一種內(nèi)鏡用黏膜下注入材料的配方及制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬高分子材料與醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及一種內(nèi)鏡用黏膜下注入的透明質(zhì) 酸鈉溶液的配方及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal diss_ection，ESD)是一項(xiàng)廣 為接受的切除早期消化道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)微創(chuàng)治療技術(shù)。使用有效的黏膜下注入材料，可充分 隆起病變，形成黏膜下液墊，使得黏膜下層與肌層有效分離，便于手術(shù)操作的同時(shí)還可減少 出血及穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生。故黏膜下注入材料作為確保ESD安全性的決定性因素已成為 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)的重點(diǎn)。
[0003] 基于目前的文獻(xiàn)報(bào)道，常用的內(nèi)鏡用黏膜下注入材料有:〇.9%生理鹽水、3.75% 生理鹽水、10 %葡萄糖溶液、20 %葡萄糖溶液、50 %葡萄糖溶液、10 %甘油、5 %果糖、透明質(zhì) 酸鈉、1/1000腎上腺素、美藍(lán)、靛胭脂等，在目前的文獻(xiàn)報(bào)道中，只是在討論或綜述部分，提 到過(guò)ESD中有用透明質(zhì)酸鈉的，但未見(jiàn)內(nèi)鏡用黏膜下注入透明質(zhì)酸鈉的應(yīng)用方面的單獨(dú)報(bào) 道，也未見(jiàn)黏膜下注入透明質(zhì)酸鈉溶液的配方及其制備方面的報(bào)道。
[0004] 透明質(zhì)酸鈉是由（1-P-4)D葡糖醛酸（1-P-3)N-乙酰基-D氨基葡糖的雙糖重復(fù)單位 組成的粘多糖，其重均分子量從40萬(wàn)到200萬(wàn)不等，不同的重均分子量的透明質(zhì)酸鈉用于不 同的領(lǐng)域，如重均分子量Mw應(yīng)不小于400 000的用于滴眼劑;重均分子量介于Mw600 000~ 1500 000的用于骨科注射;重均分子量介于MwlOOO 000~2000 000的用于眼科注射。但未 見(jiàn)用內(nèi)鏡用黏膜下注入透明質(zhì)酸鈉的應(yīng)為多少重均分子量的報(bào)道。
[0005] 由于存在不同重均分子量的透明質(zhì)酸鈉，所以，不能將透明質(zhì)酸鈉直接用于黏膜 下注入，因此，也影響了透明質(zhì)酸鈉在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足與缺陷，提供一種透明質(zhì)酸鈉溶液的配方 及其制備方法，按此配方制備的透明質(zhì)酸鈉溶液，可直接作為ESD中內(nèi)鏡用黏膜下注入的材 料。
[0007] 具體的，本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，主要成分為透明質(zhì)酸鈉，其在配方中的重量百 分比含量介于〇. lwt%~1 .Owt%，優(yōu)選0.4wt%。輔料成分:等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖 和氯化鉀等，優(yōu)選氯化鈉，其在配方中的重量百分比含量介于0.4wt %~0.9wt %，優(yōu)選 0.42wt %~0.48wt % ;緩沖劑和pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉，其中，磷酸氫 二鈉在配方中的重量百分比含量介于0.08wt %~0.10wt，磷酸二氫鈉在配方中的重量百分 比含量介于〇.〇16wt%~0.020wt;著色指示劑選亞甲藍(lán)和靛胭脂，優(yōu)選亞甲藍(lán)，其在配方中 的重量百分比含量介于〇. 〇〇lwt %~0.0005wt % ;注射用水，應(yīng)符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
[0008] 本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液所用的透明質(zhì)酸鈉，其重均分子量介于Mw500 000~ 1200 000〇
[0009 ]本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，在室溫下為無(wú)色透明略帶粘稠的液體。
[0010] 本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，為經(jīng)121°C蒸汽滅菌15分鐘的無(wú)菌液體。
[0011] 本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，其pH值應(yīng)介于6.0~9.0，優(yōu)選7.0~8.0。
[0012] 本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，滲透壓摩爾濃度應(yīng)介于280~320m0smol/kg，為等滲溶 液
[0013] 更具體的，本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，其配方及制備方法如下：
[0014] 配方：
[0016] 制備工藝
[0017] (1)按配方設(shè)計(jì)規(guī)定的配比稱取透明質(zhì)酸鈉原料、輔料，備用；
[0018] (2)在配料罐內(nèi)加入規(guī)定量的注射用水，加入配方量的氯化鈉，攪拌，使其溶解;加 入透明質(zhì)酸鈉，將配料罐內(nèi)溫度升至40°C，繼續(xù)攪拌30分鐘;再依次加入配方量80%的磷酸 氫二鈉(無(wú)水)和磷酸二氫鈉(無(wú)水），繼續(xù)攪拌10分鐘；
[0019] (3)取配料罐內(nèi)液體，測(cè)pH值;如果液體的pH值未達(dá)到7.0~8.0，用剩余的磷酸氫 二鈉(無(wú)水)和磷酸二氫鈉(無(wú)水)調(diào)液體的pH值達(dá)到7.0~8.0;
[0020] (4)加配方量的亞甲藍(lán)，攪拌5分鐘，補(bǔ)加注射用水至全量，定容；
[0021 ] (5)將液體經(jīng)0 ? 45WI1微孔濾膜過(guò)濾；
[0022] (6)測(cè)液體pH值和澄明度，合格后灌封于安瓿或玻璃瓶?jī)?nèi)，121°C蒸汽滅菌15分鐘， 即得。
[0023] 依上述工藝制備的透明質(zhì)酸鈉溶液，經(jīng)按中國(guó)藥典2015年版四部通則0102注射液 項(xiàng)下內(nèi)容檢驗(yàn)，澄清度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、重金屬、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等，均符合規(guī)定。 證明了所述制備方法工藝設(shè)計(jì)合理，可有效的控制產(chǎn)品質(zhì)量，使透明質(zhì)酸鈉溶液大批量工 業(yè)化生產(chǎn)成為可能。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液的有益效果如下：
[0025] 本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，選擇了特定重均分子量的透明質(zhì)酸鈉原料，制備的溶 液具有良好的流動(dòng)性和可注射性。
[0026]本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，采用終產(chǎn)品濕熱滅菌達(dá)到無(wú)菌，可放心使用:單劑量包 裝，一次性使用，避免了二次污染。
[0027] 不同于單獨(dú)使用透明質(zhì)酸鈉，本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液，為與血漿滲透壓相等的 等滲溶液，在被注入到消化道黏膜下后，黏膜中的細(xì)胞既不腫脹，也不皺縮，維持其原來(lái)形 狀不變，不會(huì)影響注入后隆起的黏膜的性狀。
[0028] 不同于單獨(dú)使用透明質(zhì)酸鈉，本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液的pH值為7.0~8.0，與人 體血液中的pH值基本一致，在被注入到消化道黏膜下后，不會(huì)影響人體的正常代謝活動(dòng)。
[0029] 不同于單獨(dú)使用透明質(zhì)酸鈉，本發(fā)明的透明質(zhì)酸鈉溶液中添加了著色指示劑，使 溶液注入到消化道黏膜下后，手術(shù)操作人員可直接觀察著色后的隆起的黏膜，一方面可掌 握和調(diào)整注入的溶液量，另一方面，可準(zhǔn)確的辨別病灶，給予切除。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但不限于這些實(shí)施例。
[0031 ] 實(shí)施例1
[0032]配方：
[0034] 制備過(guò)程：
[0035] 取注射用水適量，注入帶攪拌器的反應(yīng)容器中，開(kāi)啟攪拌，緩緩加入氯化鈉，升溫 至30°C左右，攪拌至全部溶解;加入透明質(zhì)酸鈉，升溫至40°C左右，攪拌20分鐘；加入磷酸氫 二鈉(無(wú)水)和磷酸二氫鈉(無(wú)水），攪拌1 〇分鐘；取料液，測(cè)pH值;加入適量磷酸氫二鈉(無(wú) 水）和磷酸二氫鈉（無(wú)水），調(diào)pH值達(dá)到7.5左右，加亞甲藍(lán)，攪拌5分鐘，補(bǔ)加注射用水至全 量，定容。保溫20分鐘。將液體經(jīng)0.45mi微孔濾膜過(guò)濾至灌裝液儲(chǔ)備罐。取液體測(cè)pH值、檢查 澄明度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒等。檢驗(yàn)合格后，灌封于安瓿或玻璃瓶?jī)?nèi)，121°C蒸汽滅菌15 分鐘，即得。該批試驗(yàn)樣品批號(hào)為20151001。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 配方：
[0039] 制備過(guò)程：
[0040]取注射用水適量，注入帶攪拌器的反應(yīng)容器中，開(kāi)啟攪拌，緩緩加入氯化鈉，升溫 至30°C左右，攪拌至全部溶解;加入透明質(zhì)酸鈉，升溫至40°C左右，攪拌20分鐘；加入磷酸氫 二鈉(無(wú)水)和磷酸二氫鈉(無(wú)水），攪拌1 〇分鐘；取料液，測(cè)pH值;加入適量磷酸氫二鈉(無(wú) 水）和磷酸二氫鈉（無(wú)水），調(diào)pH值達(dá)到7.5左右，加亞甲藍(lán)，攪拌5分鐘，補(bǔ)加注射用水至全 量，定容。保溫20分鐘。將液體經(jīng)0.45mi微孔濾膜過(guò)濾至灌裝液儲(chǔ)備罐。取液體測(cè)pH值、檢查 澄明度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒等。檢驗(yàn)合格后，灌封于安瓿或玻璃瓶?jī)?nèi)，121°C蒸汽滅菌15 分鐘，即得。該批試驗(yàn)樣品批號(hào)為20151002。
[0041 ] 實(shí)施例3
[0042]配方：
[0044] 注射用水
加至1000ml
[0045] 制備過(guò)程：
[00