普魯蘭多糖及衍生物在制備緩控釋放藥物顆粒中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多糖的應(yīng)用，具體涉及一種普魯蘭多糖及其衍生物的應(yīng)用，進(jìn)一 步涉及一種普魯蘭多糖及其衍生物在制備具有緩控釋放特征的吸入式藥物顆粒中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 吸入藥物是治療局部疾病如哮喘和慢性阻塞性肺炎的首選方法。近些年來(lái)又發(fā)展 成為治療周身性疾病如糠尿病和心血管疾病的新的用藥途徑。傳統(tǒng)的吸入藥物在肺部的吸 收一般都是非常迅速的，這就會(huì)帶來(lái)一些弊端，包括藥物峰值濃度高，可能會(huì)產(chǎn)生較大的毒 副作用；另外需要反復(fù)吸入藥物才能產(chǎn)生連續(xù)治療作用，這對(duì)于肺功能受損的病人來(lái)說(shuō)并 非易事。而緩控釋制劑可以實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢釋放，可實(shí)現(xiàn)有效血藥濃度在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi) 保持相對(duì)穩(wěn)定，既避免傳統(tǒng)速釋藥物血藥濃度峰值所帶來(lái)的毒副作用，又能延長(zhǎng)治療時(shí)間， 從而增加療效并減少用藥次數(shù)。長(zhǎng)期以來(lái)，緩控釋制劑以其治療作用持久、毒副作用低、用 藥次數(shù)減少等突出特點(diǎn)一直是藥物領(lǐng)域發(fā)展的重點(diǎn)方向，更是吸入藥物劑型的新的發(fā)展方 向。
[0003] 要實(shí)現(xiàn)藥物的經(jīng)肺遞并非易事。一般來(lái)說(shuō)藥物顆粒的氣動(dòng)力學(xué)直徑小于5μπι才能 進(jìn)行下呼吸道，小于2μπι才能被吸入肺泡。但亞微米的藥物顆粒往往表面能高，顆粒間粘附 力強(qiáng)，造成團(tuán)聚。所以要實(shí)現(xiàn)藥物顆粒的有效吸入肺部，必須獲得亞微米尺度的且具有良好 分散性的藥物顆粒。
[0004]傳統(tǒng)上用于藥物緩控釋的輔料如纖維素衍生物包括羧甲基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙甲基纖維素(HPMC)、和羧甲基纖維素鈉等。這些輔料制備成傳統(tǒng)制劑如片劑和膠囊 時(shí)，可以明顯延長(zhǎng)藥物活性成份的釋放時(shí)間，但是制備成亞微米尺度的顆粒時(shí)，其對(duì)藥物的 緩慢釋放效果并不明顯。
[0005]而普魯蘭多糖(又名茁霉多糖，英文名Pullulan，簡(jiǎn)寫(xiě)為Pul，音譯為普魯蘭多糖）， 是一種微生物多糖，是以糖類(lèi)為原料經(jīng)出芽短梗霉發(fā)酵所產(chǎn)生的胞外水溶性天然粘性多 糖。其化學(xué)組成是由α-1，4糖苷鍵連接的麥芽三糖重復(fù)單位經(jīng)α-l，6糖苷鍵聚合而成的直鏈 狀多糖，分子量可調(diào)控(400-1，000,000)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示。普魯蘭多糖是無(wú)色、無(wú)味 的白色粉末，具有良好的水溶性，可與水溶性高分子如羧甲基纖維素和海藻酸鈉等互溶，但 不溶于醇類(lèi)、丙酮、醚和氯仿等有機(jī)溶劑。普魯蘭多糖目前在市場(chǎng)上有大量銷(xiāo)售。普魯蘭多 糖是無(wú)色、無(wú)味、無(wú)臭的高分子化合物;在急性、亞急性、慢性、以及變異源性試驗(yàn)都表明其 不會(huì)引起任何生物學(xué)毒性，用于食藥工業(yè)安全可靠。普魯蘭糖具有良好的水溶性，溶液中性 非離子化非凝膠且無(wú)結(jié)晶；其線性結(jié)構(gòu)使其粘度遠(yuǎn)低于其它多糖，且不易受酸堿度或各種 鹽類(lèi)的影響，具有良好的潤(rùn)滑性、粘合性和成膜性;普魯蘭糖是一種胞外水溶性天然粘性多 糖，與羧甲基纖維素、海藻酸鈉和淀粉在水中互溶，不溶于乙醇、氯仿等有機(jī)溶劑，但其酯 化、醚化物會(huì)隨置換度的不同在水及有機(jī)溶劑中的溶解性會(huì)有所改變;并且不具有任何生 物學(xué)毒性。目前普魯蘭多糖主要作為一種食品添加劑，可以在糖果、巧克力包衣、膜片、復(fù)合 調(diào)味料和果蔬汁飲料中用作被膜劑和增稠劑。
[0006]經(jīng)改性的普魯蘭多糖可增強(qiáng)油溶性，改性后的普魯蘭多糖有很多種類(lèi)包括醚化衍 生物、羧基化衍生物和酯化衍生物等，常見(jiàn)的衍生物有羧甲基普魯蘭多糖(CP)、普魯蘭多糖 丁基醚(PBE)和膽固醇改性普魯蘭多糖(CP)。羧甲基普魯蘭多糖是普魯蘭多糖經(jīng)與與氯乙 酸在水-異丙醇中反應(yīng)制得，普魯蘭多糖丁基醚以二甲亞砜-水為溶劑，普魯蘭多糖與溴代 丁烷在氫氧化鈉催化作用下反應(yīng)制得(如式II所示）。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，而提供一種普魯蘭多 糖及衍生物在制備緩控釋放藥物顆粒中的應(yīng)用，普魯蘭多糖及衍生物在制備吸入藥物組合 物中具有緩控釋放的作用，可以作為緩控釋放劑用于制備吸入藥物組合物中。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0010] -種普魯蘭多糖及其衍生物在制備緩控釋放藥物顆粒中的應(yīng)用，所述的普魯蘭多 糖及其衍生物作為緩控釋放劑用于制備具有緩控釋放特征的藥物顆粒中，所述的藥物顆粒 為肺遞送吸入藥物顆粒。
[0011] 上述技術(shù)方案中，所述的普魯蘭多糖及其衍生物作為緩控釋放劑用于制備具有緩 控釋放特征的藥物顆粒時(shí)，所述的普魯蘭多糖及其衍生物與肺遞送吸入藥物的藥理活性成 分，以復(fù)合或者包衣的形式制成粒徑小于?ομπι的能被吸入肺泡的肺遞送吸入藥物顆粒。
[0012] 上述技術(shù)方案中，所述的復(fù)合形式為:普魯蘭多糖和/或其衍生物與肺遞送吸入藥 物的藥理活性成分溶解于溶劑Α中，經(jīng)過(guò)經(jīng)噴霧干燥或納米噴霧干燥后制備成平均粒徑小 于ΙΟμπι的能被吸入肺泡的肺遞送吸入藥物顆粒，或者經(jīng)冷凍干燥后由機(jī)械法粉碎制備成平 均粒徑小于10Μ1的能被吸入肺泡的肺遞送吸入藥物顆粒，或者經(jīng)超臨界造粒技術(shù)制備成平 均粒徑小于10Μ1的能被吸入肺泡的肺遞送吸入藥物顆粒。
[0013] 優(yōu)選的，所述的普魯蘭多糖和/或其衍生物與肺遞送藥物的藥理活性成分的質(zhì)量 比為3~99.9:0.1~97。
[0014] 優(yōu)選的，所述的溶劑A為去離子水或者有機(jī)溶劑，或者去離子水與有機(jī)溶劑以任意 比例混合而成的混合溶劑;所述的有機(jī)溶劑包含但不局限于為丙酮、乙醇、乙酸乙酯、環(huán)已 烷等揮發(fā)性溶劑中的任意一種，兩種或者以上以任意比例混合而成的混合物。溶劑A的作用 僅是溶解普魯蘭多糖和/或其衍生物，其用量以能溶解溶質(zhì)為宜。
[0015] 優(yōu)選的，復(fù)合形式時(shí)，噴霧干燥、納米噴霧干燥、冷凍干燥以及超臨界造粒技術(shù)，均 為本領(lǐng)域制備藥物顆粒的常規(guī)技術(shù)，采用市售機(jī)械設(shè)備按照傳統(tǒng)操作方法進(jìn)行即可。
[0016] 優(yōu)選的，所述的溶劑A中，還可以添加本領(lǐng)域常用的附加劑如分散增強(qiáng)劑(氨基酸、 環(huán)糊精、殼聚糖及其衍生物）、吸收增強(qiáng)劑(酶抑制劑甲磺酸萘莫司他、桿菌肽、大豆胰蛋白 酶抑制劑、抑糜酶素、馬鈴薯羧肽酶抑制劑、磷酰胺、抗痛素、亮肽素、抑氨肽酶素 b、抑氨肽 酶素、萘莫司他、氟代磷酸二異丙酯）、表面活性物(膽汁鹽?；悄懰徕c、脫氧膽酸鈉、甘膽酸 鈉、?；敲撗跄懰猁}、脂肪酸包括油酸、亞油酸、棕櫚油酸）、脂質(zhì)體（白細(xì)胞介素）、環(huán)糊精、 殼聚糖及其衍生物、聚精氨酸。）、致孔劑(碳酸銨、碳酸氫銨)等中的任意一種、兩種或以上 以任意比例混合而成的混合物。附加劑的用量符合藥典規(guī)定！
[0017] 上述技術(shù)方案中，所述的包衣形式為:先將肺遞送藥物的藥理活性成分利用噴霧 干燥、納米噴霧干燥、冷凍干燥以及超臨界造粒技術(shù)制備成粒徑小于ΙΟμπι的藥物顆粒;然后 利用氣相沉積法將普魯蘭多糖和/或其衍生物沉積于藥物顆粒的表面從而形成包衣形式的 肺遞送吸入藥物顆粒，或者將藥物顆粒分散于互不相溶的普魯蘭多糖和/或其衍生物的溶 液中，通過(guò)噴霧干燥或納米噴霧干燥技術(shù)進(jìn)行二次干燥，從而獲得表面包覆有普魯蘭多糖 和/或其衍生物的肺遞送吸入藥物顆粒。
[0018] 優(yōu)選的，所述的肺遞送藥物的藥理活性成分利用噴霧干燥、納米噴霧干燥、冷凍干 燥以及超臨界造粒技術(shù)制備成粒徑小于ΙΟμπι的藥物顆粒時(shí)，藥理活性成分可以添加本領(lǐng)域 常用的附加劑混合均勻后再制備成粒徑小于ΙΟμπι的藥物顆粒;所述的附加劑如分散增強(qiáng)劑 (氨基酸、環(huán)糊精、殼聚糖及其衍生物）；吸收增強(qiáng)劑包括但不限于醇類(lèi)、酯類(lèi)（如水楊酸辛 酯、二甲氨苯酸辛酯、甘油單癸、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇單月桂酸酯等）、脂肪酸（如棕櫚 酸、硬脂酸、異硬脂酸、軟脂酸等）、表面活性物(如膽汁鹽?；悄懰徕c、脫氧膽酸鈉、甘膽酸 鈉、牛磺脫氧膽酸鹽、脂肪酸包括油酸、亞油酸、棕櫚油酸等）、Ν-甲基吡咯烷酮、癸甲基亞 砜、環(huán)糊精、殼聚糖及其衍生物、聚精氨酸等;致孔劑(如碳酸銨和碳酸氫銨)等中的任意一 種、兩種或以上以任意比例混合而成的混合物;附加劑的用量符合藥典規(guī)定。
[0019] 優(yōu)選的，所述的普魯蘭多糖和/或其衍生物與肺遞送藥物的藥理活性成分的質(zhì)量 比為5~99.9:0.1~95。
[0020] 優(yōu)選的，所述的普魯蘭多糖和/或其衍生物的溶液中，所用溶劑為溶劑Β，其中溶劑 Β的所占的質(zhì)量比為50~99.9%，其濃度可任意調(diào)節(jié)，只要其粘度不影響噴霧干燥這一技術(shù) 過(guò)程;溶劑Β為去離子水或者有機(jī)溶劑，或者去離子水與有機(jī)溶劑以任意比例混合而成的混 合溶劑;所述的有機(jī)溶劑包含但不局限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、環(huán)已烷等揮發(fā)性溶劑中的 任意一種，兩種或者以上以任意比例混合而成的混合物；
[0021 ]優(yōu)選的，包衣形式時(shí)，所述的氣相沉積技術(shù)、噴霧干燥、納米噴霧干燥、冷凍干燥以 及超臨界造粒技術(shù)均為本領(lǐng)域制備藥物顆粒的常規(guī)技術(shù)，采用市售機(jī)械設(shè)備按照傳統(tǒng)操作 方法進(jìn)行即可！
[0022]上述技術(shù)方案中，所述的肺遞送吸入藥物顆粒與大粒徑載體混合后裝入干粉吸入 器中，以粉霧劑的形式被吸入患者肺部;或者分散于拋射劑中，然后裝入氣霧吸入器中，以 氣霧劑的形式被吸入患者肺部。
[0023] 優(yōu)選的，所述的大粒徑載體為粒徑大于10Μ?(20-200μπι)的乳糖、海藻糖、甘