一類具有鎮(zhèn)痛作用的鈉離子通道1.7抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，涉及多氧取代環(huán)己烯類化合物在制備預(yù)防或治療 疼痛的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛主要分為急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛包括炎性疼痛和傷害性疼痛等，慢 性疼痛包括神經(jīng)性疼痛、肌原性疼痛和纖維肌疼痛等。由于在大量病例中疼痛嚴(yán)重影響了 患者的生活質(zhì)量，因此，由疼痛造成的社會損失是不可估量的。
[0003] 目前，用于輕度疼痛的治療藥物主要為作用于神經(jīng)末梢的阿司匹林、對乙酰氨基 酚等非留體類抗炎藥;用于中度或重度疼痛的治療藥物主要為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的類阿 片類鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡等。但是，當(dāng)使用非留體類抗炎藥用于疼痛治療時，除了具有鎮(zhèn)痛效果 不充分的缺點以外，其對消化系統(tǒng)等的副作用也是問題。當(dāng)使用類阿片類鎮(zhèn)痛藥時，容易出 現(xiàn)惡心、嘔吐、便秘、依賴性等副作用。另外，這些含有嗎啡的鎮(zhèn)痛劑雖然對急性疼痛具有效 果，但是對神經(jīng)性疼痛往往顯示不出充分的效果。因此，開發(fā)一種具有良好鎮(zhèn)痛效果，特別 適用于神經(jīng)性疼痛，同時副作用少的新型藥物具有十分重大的意義。
[0004] 電壓門控鈉離子通道(Nav)與神經(jīng)系統(tǒng)活動密切相關(guān)。目前，已經(jīng)報道了九種Nav 亞型，這些亞型分別具有不同的表達(dá)分布和生理作用。從藥理學(xué)的角度，根據(jù)對河豚毒素敏 感性的不同，電壓門控鈉離子通道通?？煞譃楹与喽舅孛舾行?TTX-S)和河豚毒素不敏感 型（TTX-R)兩大類，其中，Navl · I、Navl · 2、Navl · 3、Navl · 4、Navl · 6和Navl · 7均屬于TTX-S型； Navl .5、Navl .8 和Navl .9屬于TTX-R型。
[0005] Navl. 7主要表達(dá)在背根神經(jīng)節(jié)、腸肌層神經(jīng)元以及交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，特別是大 部分為傷害性感受器的小直徑背根神經(jīng)元，其特征為產(chǎn)生快速失活的TTX-S鈉電流、慢復(fù)活 和慢關(guān)閉狀態(tài)失活，與神經(jīng)元興奮的閾值高低相關(guān)。近年來，許多研究表明Navl.7與炎性疼 痛和神經(jīng)性疼痛均密切相關(guān)。一方面，在大鼠后爪注射角叉菜膠后，Navi. 7mRNA在神經(jīng)元中 的表達(dá)上調(diào)，提不Navl. 7與神經(jīng)兀興奮性增尚和炎性疼痛有關(guān)。在傷害性感受器上敲除 Navl.7基因還被報道可緩解福爾馬林、辣椒素、弗氏完全佐劑或神經(jīng)生長因子等引起的炎 性痛。上述內(nèi)容有力地證實了 Navl.7在炎性疼痛過程中發(fā)揮著重要作用。另一方面，Navl.7 缺失鼠在出生后很快死亡，在傷害性感受器上敲除Navl.7基因，可減弱慢性坐骨神經(jīng)壓迫 性損傷模型的冷痛敏感。在感覺神經(jīng)元上敲除Navl .7基因，在慢性坐骨神經(jīng)壓迫性損傷模 型大鼠上發(fā)現(xiàn)失去冷痛與機械痛。在交感神經(jīng)與感覺神經(jīng)元敲除Navl .7基因，慢性坐骨神 經(jīng)壓迫性損傷模型與脊神經(jīng)切斷手術(shù)中發(fā)現(xiàn)冷痛與機械痛均失去。上述內(nèi)容表明，Navl. 7 在神經(jīng)性疼痛過程中也發(fā)揮著重要的作用。因此，尋找Navl. 7離子通道高度選擇性抑制劑 是近年來鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為了克服上述缺陷，提供了多氧取代環(huán)己烯類化合物在制備預(yù)防 或治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了多氧取代環(huán)己烯類化合物在制備預(yù)防或治療疼 痛的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述多氧取代環(huán)己烯類化合物為式(I)所示的化合物，
[0008]

[0009] 其中，1^，1?2，1?3，1?4，1^各自獨立為11 η為1-5的整 數(shù)，R為氫、鹵素、甲基、甲氧基或硝基。
[0010] 將含有本發(fā)明所述的多氧取代環(huán)己烯類化合物的藥物用于預(yù)防或治療疼痛時能 夠取得很好的預(yù)防或治療效果，并且，本發(fā)明所述的多氧取代環(huán)己烯類化合物的藥物毒性 低、生物利用度高。進(jìn)一步地，從本發(fā)明提供的實施例的結(jié)果可以看出：多氧取代環(huán)己烯類 化合物對Navl. 7通道具有明顯的抑制作用，并且對神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛和傷害性疼痛均 具有顯著的保護(hù)作用。綜上所述，將本發(fā)明所述的多氧取代環(huán)己烯類化合物應(yīng)用于制備預(yù) 防或治療疼痛的藥物中具有很好的開發(fā)前景。
[0011] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【附圖說明】
[0012] 附圖是用來提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與下面的具 體實施方式一起用于解釋本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在附圖中：
[0013] 圖1表示的是本發(fā)明提供的實施例中陽性藥Antillatoxin(ATX)對Navl. 7通道的 激動作用；
[0014] 圖2表示的是本發(fā)明提供的實施例中陽性藥Tetrodotoxin(TTX)對Navl. 7通道的 抑制作用；
[0015] 圖3表示的是在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中化合物4對大鼠慢性坐骨神經(jīng)壓迫 性損傷模型機械痛敏的影響；
[0016] 圖4表示的是在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中化合物4對大鼠慢性坐骨神經(jīng)壓迫 性損傷模型熱痛敏的影響；
[0017] 圖5表示的是在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中化合物4對小鼠醋酸扭體模型，扭體 潛伏期的影響；
[0018] 圖6表不的是在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中化合物4對小鼠醋酸扭體模型， 15min內(nèi)扭體次數(shù)的影響；
[0019] 圖7表示的是在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式中化合物4對小鼠熱水甩尾模型尾部 入水后至甩尾出水面潛伏期的影響。
【具體實施方式】
[0020] 以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的【具體實施方式】進(jìn)行詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描 述的【具體實施方式】僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0021] 本發(fā)明提供了多氧取代環(huán)己烯類化合物在制備預(yù)防或治療疼痛的藥物中的應(yīng)用， 其特征在于，所述多氧取代環(huán)己烯類化合物為式（I)所示的化合物，
[0022]

[0023] 其中，1^，1?2，1?3，1?4，^各自獨立為乩 I為1-5的整 數(shù)，R為氫、鹵素、甲基、甲氧基或硝基。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選情況下，所述多氧取代環(huán)己烯類化合物為式（I)所示的化合 物，Ri)
，R2為H或
，R4為t
或 ，R5為H，η為1-2的整數(shù)，R為氫或甲基。 L0025」
在本發(fā)明中，在優(yōu)選情況下，所述多氧取代環(huán)己烯類化合物包括式（II)所示的化 合物、式（III)所示的化合物、式（IV)所示的化合物、式(V)所示的化合物、式(VI)所示的化 合物和式(VII)所示的化合物中的一種或多種，更優(yōu)選的，所述多氧取代環(huán)己烯類化合物包 括式(V)所示的化合物。
[0026]
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，對所述藥物中多氧取代環(huán)己烯類化合物的含量沒有特別的限定，可 以為本領(lǐng)域的常規(guī)選擇，只要能夠獲得良好的鎮(zhèn)痛效果即可，例如，所述多氧取代環(huán)己烯類 化合物的含量可以為〇. 1-20重量％，優(yōu)選為5-10重量％。
[0028] 在本發(fā)明中，對所述多氧取代環(huán)己烯類化合物的制備方法沒有特別的限定，本領(lǐng) 域技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域內(nèi)的公知常識制備本發(fā)明所述的多氧取代環(huán)己烯類化合物，或 者通過市售獲得本發(fā)明所述的多氧取代環(huán)己烯類化合物。在優(yōu)選情況下，本發(fā)明所述的多 氧取代環(huán)己稀類化合物可以根據(jù)文獻(xiàn)（Griffen J A，White J C，Kociok_IC5hnG，et al. New aminocycIito Is with quaternary stereocentres via acylnitroso cycloaddition with an ipso,ortho arene dihydrodiol[J].Tetrahedron,2013,69
[29] : 5989-5997)中提供的方法制備得到。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，所述藥物可以包括所述多氧取代環(huán)己烯類化合物及其立體異構(gòu)體、 其在藥學(xué)上