外用藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種包括下述組分和百分比的外用藥物組合物：水楊酸酯或煙酸酯10?20％、薄荷醇5?10％、低級醇15?35％、水10?20％、丙二醇和/或戊烷?1,5?二醇15?35％、親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑2?16％和可選地，最多至5％的樟腦，所有百分比為質(zhì)量百分比。還提供了一種含有一揮發(fā)性相和一非揮發(fā)性相的外用藥物組合物，所述非揮發(fā)性相占所述組合物總質(zhì)量的32?81％，且包括下述非揮發(fā)性組分，用占所述非揮發(fā)性相質(zhì)量的百分比表示，水楊酸酯或煙酸酯14?48％、薄荷醇7?27％、丙二醇和/或戊烷?1,5?二醇25?67％和親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑3?35％。還提供了一種包括所述組合物的非揮發(fā)性組分的濃縮物。所述組合物用于治療或預(yù)防疼痛。
【專利說明】外用藥物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及外用藥物組合物，特別涉及用于提供舒緩皮下組織疼痛的組合物，尤 其是但不限于與肌肉疲勞、關(guān)節(jié)僵直或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。
[0002] 不同的外用止痛組合物可以凝膠、霜、噴霧和貼片的形式市售可得，其中其活性成 分包括水楊酸甲酯和薄荷醇。一個例子是撒隆巴斯(Salonpas)(RTM)，其活性成分為水楊酸 甲酯和薄荷醇(左薄荷腦，作為薄荷醇的(-)_立體異構(gòu)體），兩者的質(zhì)量比為15:7。其他相似 的產(chǎn)品也均市售可得。然而，這些產(chǎn)品所提供的疼痛舒緩會有一個長的不能接受的起效時 間和/或一個短的不能接受的持續(xù)時間。
[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種外用止痛組合物，其包括水楊酸甲酯、薄荷酸和/或其他 類似的活性成分。按配方制造的該組合物與已知的含有這些活性成分的組合物相比，改善 了止痛效果，止痛效果的起始時間和/或持續(xù)時間。
[0004] 在一方面，本發(fā)明提供了一種外用藥物組合物，其包括
[0005] 水楊酸酯或煙酸酯10-20%
[0006] 薄荷醇 5-10 %
[0007] 低級醇 15-35 %
[0008] 水10-20 %
[0009] 丙二醇和/或戊烷-1,5-二醇15-35%
[0010]親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑2-16%
[0011] 和，可選地，最多至5%的樟腦，
[0012] 所有百分比為質(zhì)量百分比。
[0013] 本發(fā)明的發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，已知的含有水的組合物，如Salonpas，一旦施用后水 從皮膚上蒸發(fā)時，薄荷醇的感知效果就喪失了，然而在重新弄濕該施用部位時，可重新獲得 該感知效果。這個令人驚奇的發(fā)現(xiàn)成立了這樣的假設(shè):水的暫時存在會提高薄荷醇的飽和 度，從而提高薄荷醇在施用部位和相鄰組織的感知效果。本發(fā)明所述的組合采用該假設(shè)設(shè) 計，以提高薄荷醇的飽和度和效果，同時提供了水楊酸酯或煙酸酯高的皮膚滲透力煙酸。所 述親水的非溶劑延長了所述薄荷醇的增強(qiáng)效果，從而使所述薄荷醇的感知時間從已知組合 物的20-30分鐘延長到本發(fā)明所述組合物的1-2小時或更長。結(jié)果是一旦施用本發(fā)明所述的 組合物就會產(chǎn)生快速的薄荷醇(和可選地，樟腦)感知，并且可持續(xù)更長的時間，使得該感知 保持至有效量的水楊酸酯或煙酸酯滲透于整個期間。
[0014] 當(dāng)存在樟腦時，樟腦和所述薄荷醇協(xié)同產(chǎn)生一額外的發(fā)紅效應(yīng)。在本發(fā)明的所述 組合物中，所述薄荷醇充當(dāng)所述樟腦的助溶劑。
[0015] 在一些實施例中，所述水楊酸酯或煙酸酯為12-20%、12-18%、14-16%或15%。所 述薄荷醇可為，例如，6、7、8或者9 %。在某些特定實施例中，所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二 醇(優(yōu)選地，丙二醇)為15-25%或15-20%。所述低級醇可特別為20-35%或20-30%。所述親 水的非溶劑可特別為2-10%，如5-10%。
[0016] 本發(fā)明所述的組合物可包括極少量的額外的賦形劑以提高流變特性或潤濕特性， 或來調(diào)節(jié)pH，優(yōu)選地至pH 6-7。例如，丙烯酸聚合物，諸如交聯(lián)聚丙烯酸酯，如卡波姆 (Carbopol)(如Carbopol Ultrez，如Ultrez-10)可作為膠凝劑添加(此時所述組合物以凝 膠的形式存在），和/或有機(jī)胺，如二乙胺或三羥乙基胺，或者無機(jī)堿，如NaOH或K0H可用于調(diào) 節(jié)pH。所述組合物例如還可包括脂肪酸(和/或鹽或酯(尤其是甘油酯類，如甘油酯）），以提 高抗炎癥、抗真菌或其他特性。合適的脂肪酸包括C 1Q-2Q不飽和脂肪酸，包括與甘油酯的融合 物或混合物，可選地包括類似碳鏈長度的飽和脂肪酸。特別地，可使用油酸、豆蔻酸、棕櫚 酸、棕櫚油酸、硬脂酸、亞麻油酸和亞麻酸。合適的脂肪酸融合物，可例如以鴯鹋油（從鴯鹋 油協(xié)會/鴯鹋產(chǎn)品有限公司處獲得)的形式存在，其包含的甘油酯中包括占含量優(yōu)勢的油酸 和較少量的本段提及的其他脂肪酸。這些含有脂肪酸的成分最多可占到總量的10% (基于 所述組合物的總質(zhì)量）。如2-10 %，優(yōu)選地，2-5 %。
[0017] 本發(fā)明所述的組合物優(yōu)選地在室溫施用時為單相(如15-30°C，優(yōu)選地，15-25°C)， 并以凝膠或噴霧的形式存在(在為噴霧時，所述組合物可包括額外的必要的賦形劑以實現(xiàn) 煙霧，如推進(jìn)物(如HFC推進(jìn)物））。在優(yōu)選的實施例中，所述水楊酸酯或煙酸酯，所述薄荷醇 (和可選的樟腦），所述低級醇，所述水，所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇和所述親水的藥學(xué) 上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑在室溫下以單相的形式存在。同時，本領(lǐng)域技術(shù)人 員知曉，上述的其他組分(如凝膠劑、脂肪酸/甘油酯，如鴯鹋油)可分散于該單相各處，即使 沒有嚴(yán)格地存在于相同的相中。因此所述乙醇和水的最低濃度為能夠溶解所述水楊酸酯或 煙酸酯，所述薄荷醇(和可選的樟腦），所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇和所述親水的藥學(xué) 上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑以保證這些組分全部為單相的濃度。所述非揮發(fā)殘 余相的組分的相對濃度與所述組合物的功效顯著相關(guān)。
[0018] 本發(fā)明所述組合物中合適的水楊酸酯包括Ci-6烷基酯，如甲基、乙基、丙基水楊酸 鹽，優(yōu)選地甲基水楊酸。煙酸酯包括Cn烷基酯，如甲基和乙基酯，和〇5- 14芳烷基酯（如苯甲 基)酯。優(yōu)選的煙酸酯為煙酸乙酯。
[0019] "低級醇"是指含有1-5個碳原子的脂肪醇。該醇是揮發(fā)性的，其在所述組合物施用 于皮膚處揮發(fā)。優(yōu)選的醇是乙醇。水也在所述組合物施用于皮膚處揮發(fā)，因此基于本發(fā)明的 目的，水被視為揮發(fā)性溶劑。而另一方面，丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇在本發(fā)明中是非揮發(fā) 性的。所述親水的非揮發(fā)性的非溶劑優(yōu)選低分子量的多元醇（如小于500Da，優(yōu)選地小于 200Da，更優(yōu)選地小于150Da)，優(yōu)選地為甘油。該組分也是非揮發(fā)性的，并且與丙二醇和/或 戊烷-1，5-二醇和所述活性成分(所述酯和所述薄荷醇(和可選的樟腦））組成了所述組合物 施用于皮膚時的所述殘余相。
[0020] 基于前述的本發(fā)明所述的組合物，所述總的非揮發(fā)(殘余)相的質(zhì)量為32-81% (排 除可選的樟腦或其他非揮發(fā)性組分的存在），并且所述非揮發(fā)性相的組分含量用占總剩余 相的質(zhì)量百分比表示(排除可選的樟腦或其他非揮發(fā)性組分的存在），如下所列（最接近的 整數(shù)百分比(括號內(nèi)為實際數(shù)字））：
[0021] 水楊酸酯或煙酸酯14(14.1)-48(47.6) %
[0022] 薄荷醇 7(6.6)-27(27.0)%
[0023] 丙二醇和/或戊烷-1,5-二醇25(24.6)-67(67.3) %
[0024]親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑3(3.0)-35(34.8) %。
[0025]當(dāng)存在樟腦，并且用占所述組合物的整個殘余相的質(zhì)量％表示時，本領(lǐng)域技術(shù)人 員能夠相應(yīng)地調(diào)整這些所述非揮發(fā)的、殘余相的四種主要組分的質(zhì)量百分比。同樣地，用占 所述組合物的整個殘余相的質(zhì)量％表示時，如果最終的所述組合物中包括其他的非揮發(fā)性 組分，或者在與所述揮發(fā)性組分混合前混入所述非揮發(fā)性相，領(lǐng)域技術(shù)人員能夠相應(yīng)地調(diào) 整這些所述非揮發(fā)的、殘余相的四種主要組分的質(zhì)量百分比。
[0026]因此，在另一相關(guān)方面，本發(fā)明提供了一種外用藥物組合物，其包括一揮發(fā)性相和 一非揮發(fā)性(殘余)相，所述非揮發(fā)性相占所述組合物總質(zhì)量的32-81%，并且包括下述非揮 發(fā)性組分，用占所述非揮發(fā)性相的質(zhì)量％表示：
[0027] 水楊酸酯或煙酸酯14(14.1)-48(47.6) %
[0028] 薄荷醇7(6.6)-27(27.0) %
[0029] 丙二醇和/或戊烷-1,5-二醇25(24.6)-67(67.3) %
[0030] 親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑3(3.0)-35(34.8) %。
[0031 ]所述揮發(fā)性相可包括水和/或低級醇，也可包括這些組分的混合物。
[0032] 此外，在另一相關(guān)方面，本發(fā)明提供了一種可用于制備本發(fā)明所述的外用藥物組 合物的濃縮物，所述濃縮物包括上述方面所定義的非揮發(fā)性相的組分和含量。
[0033] 在本發(fā)明所述的組合物和濃縮物中，所述水楊酸酯或煙酸酯和所述薄荷醇的質(zhì)量 比，例如，可為2.5:1至1:1，優(yōu)選地為2.5:1至2.0:1，如15:7或16:10。明顯地，在16:10的比 例時，薄荷醇有一個較高的比例。所述薄荷醇甚至可為一更高的比例1:1，盡管在該比例下 所述薄荷醇已經(jīng)在所述水楊酸甲酯中達(dá)到飽和水平，但是其在薄荷醇的效力上有潛在的優(yōu) 勢。當(dāng)薄荷醇的比例較高時，需要使用較高濃度的親水的非溶劑(如甘油），尤其是較高濃度 的丙二醇和/或戊燒 _1,5-二醇。
[0034] 本發(fā)明的組合物和濃縮物中，所述親水的非溶劑濃度能夠根據(jù)所述酯和薄荷醇的 比例以及丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇的濃度而調(diào)整，從而所述薄荷醇在所述非揮發(fā)體系內(nèi) 恰好或剛剛低于其飽和點。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)此處描述的實例能夠確定這些濃度水平。 [0035] 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇(優(yōu)選丙二醇），優(yōu)選的質(zhì)量含量為17.5-22.5%，例如 20%，有利于提高所述活性成分的皮膚滲透性。然而，其也溶解薄荷醇，因此會減少薄荷醇 的飽和度，以及在所述殘余相中的熱力學(xué)活性。但是，所述皮膚滲透性的提高重要于所述溶 解效應(yīng)，因此丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇的存在是有利的。所述親水的藥學(xué)上可接受的非 揮發(fā)性的非溶劑作為針對所述非溶劑揮發(fā)性相的持續(xù)的代用物，通過其在所述殘余相中的 存在，在所述水揮發(fā)后仍保持所述薄荷醇(和可選的樟腦）的感知效應(yīng)，從而延長所述止痛 和/或發(fā)紅效應(yīng)的持續(xù)時間。
[0036]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鑒于水楊酸甲酯、薄荷醇(和，其中存在的樟腦)和丙二醇和/或戊烷-1， 5-二醇在所有比例上均易混合，一定濃度以上的甘油會沉淀所述活性成分。因此，在一特定 的酯:薄荷醇比例以及丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇的濃度下，所述甘油可以最佳量添加以 使所述活性成分近飽和，從而提高所述揮發(fā)性成分施用于皮膚揮發(fā)后的感知效應(yīng)。
[0037] 上述可選的額外的組分在整個所述組合物的所述揮發(fā)性相和非揮發(fā)性相中分散。 當(dāng)在制備中添加至所述非揮發(fā)性組分，所述額外的組分分散于所述非揮發(fā)性相中。當(dāng)添加 所述揮發(fā)性組分時，所述額外的組分分散至所述整個組合物中。
[0038] 在一進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明上述所定義的組合物在治療中的用途。
[0039] 在一相關(guān)的方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明上述所定義的組合物在治療或預(yù)防疼痛中 的應(yīng)用。
[0040] 類似地，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防主體疼痛所需的方法，所述方法包括將本 發(fā)明上述所定義的組合物外用至所述主體的皮膚。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的殘余相和外用組合物的實施例(和根據(jù)本發(fā)明的濃縮物實施例的延 伸），將僅通過實例來描述，并借助附相圖和表作為參考。
[0042] 在所述附相圖中：
[0043]圖1表示針對水楊酸甲酯:薄荷醇比例為10:10 (1:1)的三元殘余相的濃度；
[0044]圖2表示針對水楊酸甲酯:薄荷醇比例為16:10 (1.6:1)的濃度；
[0045]圖3表示針對水楊酸甲酯:薄荷醇比例為15:7 (2.14:1)的濃度；
[0046]圖4顯示了相較于已知組合物，本發(fā)明一些組合物中水楊酸甲酯的皮膚滲透結(jié)果 (4a顯示了24小時的結(jié)果;4b顯示了相同但是在6小時范圍的結(jié)果）；
[0047]圖5顯示了相較于已知組合物，在施用本發(fā)明所述組合物后的不同時間點，水楊酸 甲酯滲透過人皮膚的累積率；
[0048]圖6顯示了滲透過人皮膚的所施用的水楊酸甲酯的劑量百分比；和
[0049]圖7顯示了施用本發(fā)明所述的一些組合物與Salonpas相比，累積的滲透過人皮膚 的水楊酸甲酯。
[0050] 在這些相圖中，所述節(jié)點代表當(dāng)所述水楊酸甲酯:薄荷醇混合物為固定量(2.2g) 時，在添加不同量(從約10%至高達(dá)約40%)的丙二醇以產(chǎn)生澄清溶液的每個例子中，各活 性成分的比例。然后逐滴添加甘油直至觀察到因相分離產(chǎn)生的輕微渾濁。因此每個單獨的 節(jié)點顯示了由渾濁變?yōu)槌吻鍟r所述組合物的三元百分比，進(jìn)而提供了所述相分離的、飽和 的體系的跡象。至所述點連線的右側(cè)，所述組合物(殘余相)是完全混溶的；至所述點連線的 左側(cè)，發(fā)生了相分離。
[0051] 因此，圖1顯示，當(dāng)水楊酸甲酯：薄荷醇的比例為1:1時，增加丙二醇的量需要增加 甘油的量來限制混溶。圖2顯示，當(dāng)水楊酸甲酯:薄荷醇的比例為1.6:1時，丙二醇含量的上 升需要甘油含量的輕微上升。然而圖3顯示除了在丙二醇的濃度大于約55%時，甘油的濃度 持續(xù)地在10%附近。
[0052] 下表1包括了圖1至3的數(shù)據(jù)。最后一列說明了揮發(fā)性相的量(如水和低級醇），增加 所述揮發(fā)性相使所述組合物至100%。
[0053] 表1使用水楊酸甲酯(MS):薄荷醇(M)體系在丙二醇(PG)中增加甘油(G)的相界線 研究
[0055] 使用包括樟腦的體系進(jìn)行類似試驗。所述相界線結(jié)果報告于下表2。
[0056] 表2使用水楊酸甲酯(MS):薄荷醇(M):樟腦(C)體系在丙二醇(PG)中增加甘油(G) 的相界線研究
[0058]可見在含有樟腦(C)的一些MS:M組合物中，在本發(fā)明所述組合物所定義的范圍內(nèi)， 能夠在簡便地使薄荷醇達(dá)到在甘油中的飽和。
[0059] 基于表1報道的非揮發(fā)性相，添加揮發(fā)性相組分和其他可選成分，制備本發(fā)明示例 的MS: Μ組合物，具體見于表3。
[0060] 表3根據(jù)本發(fā)明MS:M外用藥物組合物的示例配方
[0063] 類似地，基于表2報道的非揮發(fā)性相，添加揮發(fā)性相組分和其他可選成分，制備本 發(fā)明示例的MS: M: C組合物，具體見于表4。
[0064] 表4根據(jù)本發(fā)明MS:M:C外用藥物組合物的示例配方
[0066]進(jìn)一步，制備包括含脂肪酸成分(鴯鹋油)的示例配方，具體見于表5。
[0067]表5根據(jù)本發(fā)明的含有鴯鹋油的MS: M: C外用藥物組合物的示例配方
[0070]在每個示例配方中，所述組合物能夠作為一個單相體系制備（即包括上述特定的 揮發(fā)性和非揮發(fā)性相），其中所述薄荷醇在所述非揮發(fā)性相中處于或接近飽和。在使用所述 組合物失去所述揮發(fā)性組分之后，所述薄荷醇的濃度接近飽和或過飽和，所述組合物顯示 出改善的薄荷醇效應(yīng)及改善的水楊酸甲酯的皮膚滲透效果。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明，所述組合物中所述非揮發(fā)性相的定性和定量設(shè)計是至關(guān)重要的。制 備所述非揮發(fā)性相，這樣所述薄荷醇能夠在喪失所述揮發(fā)性組分時飽和，且所述揮發(fā)性組 分的含量和比例很大程度上可基于使用（即使用中的表觀、感官、鋪展性等)標(biāo)準(zhǔn)選擇。
[0072] 根據(jù)本發(fā)明制備的一些組合物（和對照組合物），評價它們經(jīng)皮傳遞水楊酸甲酯 (MS)的能力。使用如下組合物通過標(biāo)準(zhǔn)試驗方法(MedPharm，Ltd，Gu i 1 df ord，UK)測量經(jīng)人 表皮膜(來自三個皮膚捐贈者）的MS通量：
[0073]
[0074] AD凝膠la和2是無甘油的對照組合物。另外，本試驗中包括如下所示的四種市售組 合物：
[0075] · Salonpas(15%水楊酸甲酯，7%薄荷醇）
[0076] · Bengay(15%水楊酸甲酯，10%薄荷醇）
[0077] · Deepheat(12.8%水楊酸甲酯，5.91%薄荷醇）
[0078] · IcyHot(30%水楊酸甲酯，10%薄荷醇）
[0079] MS通量試驗的結(jié)果見如圖4a和4b所示。該結(jié)果顯示所述MS:M 15:7(包括所述市售 組合物Salonpas)和1:1的組合物提供相似的，快速且廣泛的經(jīng)皮膚的MS傳遞。如上所列的 第二至第四的市售組合物作為對比均顯示了較差的PS傳遞能力。盡管本發(fā)明所述組合物的 MS傳遞能力顯示出與Salonpas處于相似的水平，本發(fā)明所述組合物額外的優(yōu)勢還在于甘油 的存在，其已發(fā)現(xiàn)對使用者可提供一更長久持續(xù)的薄荷醇效應(yīng)。
[0080] 圖5顯示，對本發(fā)明所述的組合物和Sa 1 onpa s，所述MS通量的大部分產(chǎn)生在施用后 剛開始的幾個小時中。因此本發(fā)明所述的組合物能夠快速傳遞疼痛舒緩，這既歸因于MS的 快速傳遞，還歸因于所述薄荷醇所產(chǎn)生的快速且持續(xù)的舒緩。
[0081] 圖6顯示了以施用量百分比表示的所述MS的吸收。結(jié)果說明所述組合物AD噴霧11 (MS :M 1:1)在本實驗中具有微弱的優(yōu)勢。
[0082]進(jìn)一步的MS皮膚滲透實驗按照本發(fā)明如下所列的組合物（包括AD凝膠la作為對 比）和如上所列的市售組合物Salonpas進(jìn)行。
[0083]
[0085] MS通量結(jié)果(MS滲透過人表皮膜的積累量)見于表7。再次地，本發(fā)明所述的組合物 顯示了快速且廣泛的MS的傳遞。與市售的Salonpas類似，但在每個例子中，本發(fā)明所述的組 合物提供更快速的、更廣泛的MS的傳遞。AD噴霧12在該試驗中顯示出最廣泛的MS傳遞。同 樣，本發(fā)明所述組合物中的所述甘油因薄荷醇效應(yīng)的延長提高了所述組合物的效應(yīng)。
【主權(quán)項】
1. 一種外用藥物組合物， 水楊酸酯或煙酸酯10-20 % 薄荷醇5-10 % 低級醇15-35 % 水10-20 % 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇15-35 % 親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑2-16% 和，可選地，最多至5 %的樟腦， 所有百分比為質(zhì)量百分比。2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述水楊酸酯或煙酸酯為14-16%。3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中所述丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇為15-25%。4. 如前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述親水的非溶劑為2-10%，如5-10 %。5. 如前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述親水的非溶劑包括甘油。6. 如前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，進(jìn)一步包括一種或多種額外的賦形劑以提高 流變特性或潤濕特性，或調(diào)節(jié)pH。7. 如權(quán)利要求6所述的組合物，包括丙烯酸聚合物。8. 如權(quán)利要求6或7所述的組合物，包括脂肪酸或其鹽或其甘油酯。9. 如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述脂肪酸以鴯鹋油的形式存在。10. 如前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中所述水楊酸酯為水楊酸甲酯，和/或煙 酸酯為煙酸乙酯。11. 一種含有一揮發(fā)性相和一非揮發(fā)性相的外用藥物組合物，所述非揮發(fā)性相占所述 組合物總質(zhì)量的32-81%，且包括下述非揮發(fā)性組分，用占所述非揮發(fā)性相質(zhì)量的百分比表 示， 水楊酸酯或煙酸酯14-48 % 薄荷醇7-27 % 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇25-67 % 親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑3-35 %。12. 如權(quán)利要求11所述的組合物，所述揮發(fā)性相由水和/或低級醇組成。13. -種可用于制備如前述任一項權(quán)利要求所述的外用藥物組合物的濃縮物，所述濃 縮物包括下述非揮發(fā)性組分，用占所述濃縮物的質(zhì)量百分比表示： 水楊酸酯或煙酸酯14-48 % 薄荷醇7-27 % 丙二醇和/或戊烷-1，5-二醇25-67 % 親水的藥學(xué)上可接受的非揮發(fā)性的薄荷醇的非溶劑3-35 %。14. 如前述任一項權(quán)利要求所述的組合物或濃縮物，其中所述水楊酸酯或煙酸酯與所 述薄荷醇的質(zhì)量比為2.5:1-1:1。15. 如權(quán)利要求1-12或14中任一項所述的組合物在治療中的應(yīng)用。16. 如權(quán)利要求1-12或14中任一項所述的組合物在治療或預(yù)防疼痛中的應(yīng)用。17. -種治療或預(yù)防主體疼痛所需的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1-12或14中任 一項所述的組合物外用于所述主體的皮膚。18.如權(quán)利要求13所述的濃縮物制備如權(quán)利要求1-12或14中任一項所述的組合物的應(yīng) 用。
【文檔編號】A61K9/00GK105848637SQ201480064547
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年11月27日
【發(fā)明人】阿德里安·戴維斯
【申請人】富圖拉醫(yī)藥發(fā)展有限公司