含有吡啶基氨基乙酸化合物的藥物制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明的課題在于從數(shù)量巨大的吡啶基氨基乙酸化合物中探尋何種化合物具有特別優(yōu)異的降眼壓作用、有可能成為青光眼或高眼壓癥的治療劑或預(yù)防劑、或者降眼壓劑，以及，對(duì)探尋到的化合物以何種用法及/或用量施予至患者(主要是人)時(shí)能夠獲得有效的治療效果或預(yù)防效果加以探究。本發(fā)明提供一種用于治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥、或用于降低眼壓的藥物制劑，所述藥物制劑中，(6?{[4?(吡唑?1?基)芐基](吡啶?3?基磺?；?氨基甲基}吡啶?2?基氨基)乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.0003～0.01％(w/v)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
含有郵暗基氨基乙酸化合物的藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及含有(6-{[4-(化挫-1-基）芐基](化晚-3-基橫酷基）氨基甲基}郵晚- 2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽的藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] (6-{[4-(郵挫-1-基)芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}郵晚-2-基氨基）乙酸異 丙醋為下式（1)所示的化合物，其在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中作為數(shù)量巨大的化晚基氨基乙酸化合物之 一被記載。此外，運(yùn)些數(shù)量巨大的化晚基氨基乙酸化合物由于具有EP2激動(dòng)劑作用（專(zhuān)利文 獻(xiàn)2)，因此而被期待具有降眼壓作用，它們有可能成為青光眼治療劑的可能性已被暗示(專(zhuān) 利文獻(xiàn)1)。需要說(shuō)明的是，專(zhuān)利文獻(xiàn)1及2的全部記載內(nèi)容作為本說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容援引于本文 中。
[0003]
[0004] 但是，關(guān)于運(yùn)些數(shù)量巨大的化晚基氨基乙酸化合物中的何種化合物具有特別優(yōu)異 的降眼壓作用、可能成為青光眼治療劑或預(yù)防劑并沒(méi)有具體的記載，并且，關(guān)于運(yùn)些化合物 的含量對(duì)降眼壓作用具有何種影響也完全沒(méi)有記載。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0006] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0007] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1:美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2012/0190852號(hào)說(shuō)明書(shū) [000引專(zhuān)利文獻(xiàn)2:美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2011/0054172號(hào)說(shuō)明書(shū)
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本發(fā)明的課題在于，從數(shù)量巨大的化晚基氨基乙酸化合物中探尋何種化合物具有 特別優(yōu)異的降眼壓作用、可能成為青光眼或高眼壓癥的治療劑或預(yù)防劑、或者降眼壓劑，W 及，對(duì)探尋出的化合物W何種用法及/或用量施予至患者（主要是人)時(shí)能夠獲得有效的治 療效果或預(yù)防效果進(jìn)行探究。
[0010] 本申請(qǐng)的諸位發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，（6-{[4-(化 挫-1-基)芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}郵晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽m下，也 稱(chēng)為"本化合物"）具有特別優(yōu)異的降眼壓作用，能夠成為青光眼或高眼壓癥治療劑或預(yù)防 劑、或者降眼壓劑。進(jìn)而還發(fā)現(xiàn):較之本化合物的含量高的情況而言，所述含量低至某種程 度時(shí)反而顯示出更優(yōu)異的降眼壓作用，w及，令人驚訝地，對(duì)人類(lèi)而言，將本化合物含量為 0.001~0.01 % (w/v)、特別是為0.001~0.003% (w/v)的藥劑W每日1次或2次、每次1滴或2 滴的方式滴眼施予時(shí)，顯示出特別優(yōu)異的降眼壓作用，W運(yùn)樣的用法及/或用量使用時(shí)能夠 獲得有效的治療或預(yù)防效果，從而完成了本發(fā)明。此處，"％ (w/Vr表示lOOmL滴眼液中含有 的有效成分(此處為本化合物）、添加劑(表面活性劑等)的質(zhì)量(g)。例如，所謂〇.〇l%(w/v) 的本化合物，表示lOOmL滴眼液中含有的本化合物的含量為0.0 lg。
[0011] 旨P，本發(fā)明可設(shè)及W下內(nèi)容。
[0012] (1) -種用于治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的藥物制劑，其特征在于，含有0.001 ~0.01%(*八）的（6-{[4-(化挫-1-基）芐基](化晚-3-基橫酷基）氨基甲基}化晚-2-基氨 基）乙酸異丙醋或其鹽。
[OOU] (2)如（1)所述的藥物制劑，含有0.001~〇.〇〇3%(巧八）的（6-{[4-川比挫-1-基）節(jié) 基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽。
[0014] (3)如（1)所述的藥物制劑，含有0.0011~0.0030%("八）的（6-{[4-川比挫-1-基） 芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽。
[001引 （4)如（1)所述的藥物制劑，含有0.0011~0.0029% (w/v)的（6-{ [4-川比挫-1-基） 芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽。
[0016] (5)如（1)所述的藥物制劑，含有0.0013~0.0027%("八）的（6-{[4-川比挫-1-基） 芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽。
[0017] (6)如（1)所述的藥物制劑，含有0.0015~0.0025%(*八）的（6-{[4-川比挫-1-基） 芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽。
[001 引（7)如（1)所述的藥物制劑，含有 0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、 0.0013%(w/v)、0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、 0.0018 %(w/v)、0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、 0.0023 % (w/v)、0.0024 % (w/v)、0.0025 % (w/v)、0.0026 %(w/v)、0.0027 %(w/v)、 0.0028%("八）、0.0029%("八)或0.0030%("八)的(6-{[4-川比挫-1-基)芐基]川比晚-3-基 橫酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽。
[0019] (8)如（1)所述的藥物制劑，含有 0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、 0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、 0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、0.0023 %(w/v)、 0.0024 % (w/v)、0.0025 % (w/v)、0.0026 % (w/v)、0.0027 %(w/v)、0.0028 %(w/v)、 0.0029% (w/v)或0.0030% (w/v)的（6-{ [4-(化挫-1-基)芐基]川比晚-3-基橫酷基)氨基甲 基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽。
[0020] (9)如（1)所述的藥物制劑，含有 0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、 0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、 0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、0.0023 %(w/v)、 0.0024% (w/v)、0.0025 %(w/v)、0.0026 %(w/v)、0.0027% (w/v)、0.0028% (w/v)或 0.0029% (w/v)的（6-{ [4-(化挫-1-基）芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨 基）乙酸異丙醋或其鹽。
[0021 ] (10)如（1)~(9)中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其劑型為滴眼劑。
[0022] (11)如（1)~（10)中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其為人用的藥物制劑。
[0023] (12)如（1)~（11)中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑W每日1 次或2次滴眼施予的方式使用。
[0024] (13)如（1)~（12)中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑W每次1 滴或2滴的滴眼施予的方式使用。
[0025] (14)如（1)~（13)中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑W每日1 次滴眼施予的方式使用。
[0026] (15)如（1)~（14)中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑W每次1 滴的滴眼施予的方式使用。
[0027] (16)治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法，所述方法包括將（1)~（11)中任一項(xiàng) 所述的藥物制劑施予至需要治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的患者。
[0028] (17)如（16)所述的方法，其中，所述施予為滴眼施予。
[0029] (18)如（16)或（17)所述的治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法，其特征在于，W 每日1次或2次進(jìn)行滴眼施予。
[0030] (19)如（16)或（17)所述的治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法，其特征在于，W 每次1滴或2滴進(jìn)行滴眼施予。
[0031] (20)如（16)或（17)所述的治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法，其特征在于，W 每日1次、每次1滴進(jìn)行滴眼施予。
[0032] 本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥、或者用于降低眼壓的藥物制劑， 其W上述（1)~（15)中記載的用量含有本化合物及/或按照上述（1)~（15)中記載的用法進(jìn) 行施予，由此對(duì)患者(尤其是人)具有優(yōu)異的降眼壓作用。
[0033] 本發(fā)明還提供使用該藥物制劑W治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法、W及降低 眼壓的方法。
[0034] 本發(fā)明還提供使用本化合物W制備用于治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥、或者用于 降低眼壓的藥物制劑的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0035] W下，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
[0036] 本發(fā)明的青光眼或高眼壓癥的治療劑或預(yù)防劑、或者降眼壓劑下，統(tǒng)稱(chēng)為"藥 劑(medicament)")中含有的（6-{[4-(化挫-1-基）芐基]川比晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化 晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽可按照美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第2012/0190852號(hào)說(shuō)明書(shū)(專(zhuān)利 公報(bào)1)中記載的方法、本技術(shù)領(lǐng)域中通常的方法等進(jìn)行制造。
[0037] 本發(fā)明的藥劑中含有的(6-{[4-(化挫-1-基)芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基} 化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋的鹽為藥理上允許的鹽即可，沒(méi)有特別的限制。具體而言，可舉 出鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或憐酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽;或乙酸鹽、Ξ氣乙酸 鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、班巧酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、巧樣酸鹽、甲橫 酸鹽、乙橫酸鹽、Ξ氣甲橫酸鹽、苯橫酸鹽、對(duì)甲苯橫酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽等有機(jī)酸 鹽等，優(yōu)選可舉出鹽酸鹽或Ξ氣乙酸鹽。
[0038] 在本發(fā)明的藥劑中含有的（6-{[4-(化挫-1-基)芐基]川比晚-3-基橫酷基)氨基甲 基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋或其鹽的含量在0.001~0.01 % (w/v)的范圍內(nèi)即可，沒(méi)有 特別的限制。具體而言，下限優(yōu)選為〇.〇〇1%(*八），更優(yōu)選為0.0011(*八），進(jìn)一步優(yōu)選為 0.0013 % (w/v)，特別優(yōu)選為0.0015 % (w/v)。上限優(yōu)選為0.01 % (w/v)，更優(yōu)選為0.005% (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.003 % (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0029% (w/v)，特別優(yōu)選為0.0027 % (w/v)，最優(yōu)選為0.0025 % (w/v)。更詳細(xì)而言，含量?jī)?yōu)選為0.001~0.005 % (w/v)，更優(yōu)選為 0.001 ~0.003% (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0011 ~0.0030% (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.0011 ~ 0.0029% (w/v)，特別優(yōu)選為0.0013~0.0027% (w/v)，最優(yōu)選為0.0015~0.0025% (w/v)。 更具體而言，優(yōu)選為 0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/v)、0.0013%(w/v)、 0.0014%(w/v)、0.0015%(w/v)、0.0016%(w/v)、0.0017%(w/v)、0.0018%(w/v)、 0.0019 %(w/v)、0.0020 %(w/v)、0.0021 %(w/v)、0.0022 %(w/v)、0.0023 %(w/v)、 0.0024 % (w/v)、0.0025 % (w/v)、0.0026 % (w/v)、0.0027 %(w/v)、0.0028 %(w/v)、 0.0029% (w/v)、0.0030% (w/v)、0.005% (w/v)、0.01 % (w/v)。
[0039] 需要說(shuō)明的是，含有(6-{[4-(化挫-1-基)芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}化 晚-2-基氨基）乙酸異丙醋的鹽的情況下，意味著：W鹽游離的狀態(tài)計(jì)、（6-{[4-(化挫-1-基） 芐基](化晚-3-基橫酷基)氨基甲基}郵晚-2-基氨基）乙酸異丙醋的含量為上述范圍。
[0040] 本發(fā)明的藥劑中，根據(jù)需要可使用添加劑。作為添加劑，例如，可添加表面活性劑、 緩沖劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
[0041] 本發(fā)明的藥劑中，可適當(dāng)配合能用作藥品添加物的表面活性劑。
[0042] 作為表面活性劑的例子，可舉出聚氧乙締藍(lán)麻油、聚氧乙締氨化藍(lán)麻油、聚氧乙締 山梨糖醇酢脂肪酸醋、維生素 E TPGS、聚氧乙締脂肪酸醋、聚氧乙締聚氧丙締二醇、薦糖脂 肪酸醋等。
[0043] 更具體而言，作為聚氧乙締藍(lán)麻油，可使用氧化乙締 (ethylene oxide)聚合數(shù)不 同的各種聚氧乙締藍(lán)麻油，氧化乙締聚合數(shù)優(yōu)選為5~100,更優(yōu)選為20~50,特別優(yōu)選為30 ~40,最優(yōu)選為35。作為聚氧乙締藍(lán)麻油的具體例，可舉出聚氧乙締(5)藍(lán)麻油、聚氧乙締 (9)藍(lán)麻油、聚氧乙締（15)藍(lán)麻油、聚氧乙締(35)藍(lán)麻油、聚氧乙締(40)藍(lán)麻油等，最優(yōu)選為 聚氧乙締(35)藍(lán)麻油。
[0044] 作為聚氧乙締氨化藍(lán)麻油，可使用氧化乙締的聚合數(shù)不同的各種聚氧乙締氨化藍(lán) 麻油，氧化乙締的聚合數(shù)優(yōu)選為10~100,更優(yōu)選為20~80,特別優(yōu)選為40~70,最優(yōu)選為 60。作為聚氧乙締氨化藍(lán)麻油的具體例，可舉出聚氧乙締氨化藍(lán)麻油10、聚氧乙締氨化藍(lán)麻 油40、聚氧乙締氨化藍(lán)麻油50、聚氧乙締氨化藍(lán)麻油60等，最優(yōu)選為聚氧乙締氨化藍(lán)麻油 60 〇
[0045] 作為聚氧乙締山梨糖醇酢脂肪酸醋，可舉出聚山梨醇醋80、聚山梨醇醋60、聚山梨 醇醋40、聚氧乙締山梨糖醇酢單月桂酸醋、聚氧乙締山梨糖醇酢Ξ油酸醋、聚山梨醇醋65 等，最優(yōu)選為聚山梨醇醋80。
[0046] 維生素 E TPGS也稱(chēng)為生育酪聚乙二醇1000班巧酸醋。
[0047] 作為聚氧乙締脂肪酸醋，可舉出硬脂酸聚控氧（40)醋（polyoxyl stearate 40) 等。
[0048] 作為聚氧乙締聚氧丙締二醇，可舉出聚氧乙締（160)聚氧丙締(30)二醇、聚氧乙締 (42)聚氧丙締(67)二醇、聚氧乙締巧4)聚氧丙締(39)二醇、聚氧乙締（196)聚氧丙締(67)二 醇、聚氧乙締(20)聚氧丙締(20)二醇等。
[0049] 作為薦糖脂肪酸醋，可舉出薦糖硬脂酸醋等。
[0050] 在本發(fā)明的藥劑中配合表面活性劑時(shí)，表面活性劑的含量可根據(jù)表面活性劑的種 類(lèi)等而適當(dāng)調(diào)整。具體而言，下限優(yōu)選為0.001%(*八），更優(yōu)選為0.01%(*八），進(jìn)一步優(yōu)選 為0.1%(w/v)，特別優(yōu)選為0.5%(w/v)，最優(yōu)選為0.8%(w/v)。上限優(yōu)選為10%(w/v)，更優(yōu) 選為5% (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為4% (w/v)，特別優(yōu)選為3% (w/v)，最優(yōu)選為2% (w/v)。更詳細(xì) 而言，含量?jī)?yōu)選為0.001~10% (w/v)，更優(yōu)選為0.01~5% (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1~4% (巧八），特別優(yōu)選為0.5~3%(巧八），最優(yōu)選為0.8~2%(巧八）。
[0051] 本發(fā)明的藥劑中，可適當(dāng)配合能用作藥品添加物的緩沖劑。
[0052] 作為緩沖劑的例子，可舉出憐酸或其鹽、棚酸或其鹽、巧樣酸或其鹽、乙酸或其鹽、 碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-氨基己酸、氨基下Ξ醇等。更具體而言，作為憐酸鹽，可舉出 憐酸鋼、憐酸二氨鋼、憐酸氨二鋼、憐酸鐘、憐酸二氨鐘、憐酸氨二鐘等，作為棚酸鹽，可舉出 棚砂、棚酸鋼、棚酸鐘等，作為巧樣酸鹽，可舉出巧樣酸鋼、巧樣酸二鋼、巧樣酸Ξ鋼等，作為 乙酸鹽，可舉出乙酸鋼、乙酸鐘等，作為碳酸鹽，可舉出碳酸鋼、碳酸氨鋼等，作為酒石酸鹽， 可舉出酒石酸鋼、酒石酸鐘等。其中，棚酸或其鹽或者巧樣酸或其鹽是優(yōu)選的。
[0053] 在本發(fā)明的藥劑中配合緩沖劑時(shí)，緩沖劑的含量可根據(jù)緩沖劑的種類(lèi)等而適當(dāng)調(diào) 整，其優(yōu)選為0.001~10% (w/v)，更優(yōu)選為0.01~5% (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.1~3% (w/v)， 最優(yōu)選為0.2~2% (w/v)。
[0054] 本發(fā)明的藥劑中，可適當(dāng)配合能用作藥品添加物的等滲劑。
[0055] 作為等滲劑的例子，可舉出離子型等滲劑、非離子型等滲劑等。
[0056] 作為離子型等滲劑，可舉出氯化鋼、氯化鐘、氯化巧、氯化儀等，作為非離子型等滲 劑，可舉出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。在本發(fā)明的藥劑中配合等滲劑時(shí)，等滲劑 的含量可根據(jù)等滲劑的種類(lèi)等而適當(dāng)調(diào)整，優(yōu)選為0.01~10% (w/v)，更優(yōu)選為0.02~7% (巧八），進(jìn)一步優(yōu)選為0.1~5%(巧八），特別優(yōu)選為0.5~4%(巧八），最優(yōu)選為0.8~3%(巧/ V)。
[0057] 本發(fā)明的藥劑中，可適當(dāng)配合能用作藥品添加物的穩(wěn)定劑。
[005引作為穩(wěn)定劑的例子，可舉出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一鋼、乙二胺四乙酸二 鋼、乙二胺四乙酸四鋼、巧樣酸鋼等，特別優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鋼。乙二胺四乙酸鋼可W 是水合物。在本發(fā)明的藥劑中配合穩(wěn)定劑時(shí)，穩(wěn)定劑的含量可根據(jù)穩(wěn)定劑的種類(lèi)等而適當(dāng) 調(diào)整，優(yōu)選為0.001~1 % (w/v)，更優(yōu)選為0.005~0.5% (w/v)，最優(yōu)選為0.01~0.1 % (w/ V)。
[0059] 本發(fā)明的藥劑中，可適當(dāng)配合能用作藥品添加物的防腐劑。
[0060] 作為防腐劑的例子，可舉出苯扎氯胺、苯扎漠錠、節(jié)索氯錠、山梨酸、山梨酸鐘、對(duì) 徑基苯甲酸甲醋、對(duì)徑基苯甲酸丙醋、氯下醇等。在本發(fā)明的藥劑中配合防腐劑時(shí)，防腐劑 的含量可根據(jù)防腐劑的種類(lèi)等而適當(dāng)調(diào)整，優(yōu)選為0.0001~l%(w/v)，更優(yōu)選為0.0005~ 0.1 % (w/v)，進(jìn)一步優(yōu)選為0.001 ~0.05% (w/v)，最優(yōu)選為0.005~0.010% (w/v)。
[0061] 本發(fā)明的藥劑中，可適當(dāng)配合能用作藥品添加物的抗氧化劑。
[0062] 作為抗氧化劑的例子，可舉出抗壞血酸、生育酪、二下基徑基甲苯、下基徑基苯甲 酸、異抗壞血酸鋼、沒(méi)食子酸丙醋、亞硫酸鋼等。在本發(fā)明的藥劑中配合抗氧化劑時(shí)，抗氧化 劑的含量可根據(jù)抗氧化劑的種類(lèi)等而適當(dāng)調(diào)整，優(yōu)選為0.0001~1 % (w/v)，更優(yōu)選為 0.0005~0.1 % (w/v)，最優(yōu)選為0.001 ~0.05% (w/v)。
[0063] 本發(fā)明的藥劑中，可適當(dāng)配合能用作藥品添加物的高分子量聚合物。
[0064] 作為高分子量聚合物的例子，可舉出甲基纖維素、乙基纖維素、徑甲基纖維素、徑 乙基纖維素、徑丙基纖維素、徑乙基甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素、簇甲基纖維素、簇甲基 纖維素鋼、徑丙基甲基纖維素乙酸醋班巧酸醋、徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋、簇甲基乙 基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙締化咯燒酬、聚乙締醇、簇基乙締基聚合物、聚乙二 醇等。
[0065] 在本發(fā)明的藥劑中配合高分子量聚合物時(shí)，高分子量聚合物的含量可根據(jù)高分子 量聚合物的種類(lèi)等而適當(dāng)調(diào)整，優(yōu)選為0.001~5% (w/v)，更優(yōu)選為0.01~l%(w/v)，最優(yōu) 選為0.1 ~0.5 % (w/v)。
[0066] 本發(fā)明的藥劑的抑優(yōu)選為4.0~8.0，更優(yōu)選為4.5~7.5，特別優(yōu)選為5.0~7.0，最 優(yōu)選為5.5~6.5。對(duì)于本發(fā)明的藥劑而言，作為用于調(diào)節(jié)該抑的pH調(diào)節(jié)劑，例如，可W添加 鹽酸、憐酸、巧樣酸、乙酸、氨氧化鋼、氨氧化鐘等。
[0067] 本發(fā)明的藥劑可裝入W各種材料制造的容器中保存。例如，可使用聚乙締制、聚丙 締制等的容器，從滴眼的容易性(容器的硬度）、本化合物的穩(wěn)定性等的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選裝入 到聚乙締制的容器中保存。
[0068] 本發(fā)明的藥劑的劑型只要是可作為藥品使用的劑型即可，沒(méi)有特別限制。具體而 言，可舉出滴眼劑、眼科用注射劑、眼軟膏等，特別優(yōu)選為滴眼劑。運(yùn)些藥劑的劑型可按照本
技術(shù)領(lǐng)域中通常的方法來(lái)制造。另外，本發(fā)明的藥劑為液體制劑時(shí)，溶劑或分散介質(zhì)優(yōu)選為 水。
[0069] 作為本發(fā)明的藥劑的一種方案，不含有其他青光眼治療劑，并且，不與其他青光眼 治療劑聯(lián)合使用。
[0070] 本發(fā)明的藥劑可W含有一種或多種(優(yōu)選為1~3種、更優(yōu)選為一種或兩種)其他的 青光眼或高眼壓癥治療劑或降眼壓劑，作為其他的青光眼治療劑，沒(méi)有特別限制。具體而 言，優(yōu)選為市售的或正在開(kāi)發(fā)的青光眼治療藥劑，更優(yōu)選為市售的青光眼治療劑等，特別優(yōu) 選為作用機(jī)理與本化合物不同的市售的青光眼治療劑等。更具體而言，可舉出非選擇性交 感神經(jīng)激動(dòng)劑、α演體激動(dòng)劑、α沒(méi)體阻滯劑、β受體阻滯劑、畐蚊感神經(jīng)激動(dòng)劑、碳酸酢酶抑 制劑、前列腺素類(lèi)、化0激酶抑制劑等。
[0071] 作為非選擇性交感神經(jīng)激動(dòng)劑的具體例，可舉出地匹福林(dipivefrin)，作為曰2 受體激動(dòng)劑的具體例，可舉出漠莫尼定(brimonidine)、阿可樂(lè)定(apraclonidine)，作為α1 受體阻滯劑的具體例，可舉出布那挫嗦(bunazosin)，作為β受體阻滯劑的具體例，可舉出嚷 嗎洛爾（1：;[1]1〇1〇1)、苯巧洛爾化日化]1〇1〇1)、卡替洛爾山日1'1日〇1〇1)、尼普地洛(]119^(1;[101)、 倍他洛爾（betaxolol)、左布諾洛爾（levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)，作為副交感 神經(jīng)激動(dòng)劑的具體例，可舉出毛果蕓香堿(pilocarpine)，作為碳酸酢酶抑制劑的具體例， 可舉出多佐胺（dorzolamide)、布林挫胺(brinzolamide)、乙酷挫胺（acetazolamide)，作為 前列腺素類(lèi)的具體例，可舉出拉坦前列素（latanoprost)、異丙基烏諾前列酬（isopropyl unoprostone)、比馬前列素(bimatoprost)、曲伏前列素（travoprost)，作為化0激酶抑制劑 的具體例，可舉出ripasudil。
[0072] 本發(fā)明的藥劑的用法為足W發(fā)揮所期望的藥效的用法即可，沒(méi)有特別限制，可W 根據(jù)疾病的癥狀、患者的年齡、體重、藥劑的劑型等適當(dāng)選擇。
[0073] 具體而言，可每日~每周，W每日1~4次(優(yōu)選每日1~3次、更優(yōu)選每日1~2 次、特別優(yōu)選每日1次）、每次用量1~5滴(優(yōu)選1~3滴、更優(yōu)選1~2滴、特別優(yōu)選1滴)進(jìn)行滴 眼施予。優(yōu)選地，W每日1次、每次1滴進(jìn)行滴眼施予。此處，1滴通常為約0.01~約0.1 mL，優(yōu) 選為約0.015~約0.07mL，更優(yōu)選為約0.02~約0.05mL，特別優(yōu)選為約0.03mL。
[0074] 本發(fā)明的藥劑表示治療劑或預(yù)防劑，更具體而言，表示青光眼治療劑或預(yù)防劑、高 眼壓癥治療劑或預(yù)防劑、或者降眼壓劑。
[0075] 作為本發(fā)明中的青光眼，可舉出原發(fā)性開(kāi)角型青光眼、繼發(fā)性開(kāi)角型青光眼、正常 眼壓性青光眼、房水分泌過(guò)多性青光眼、原發(fā)性閉角型青光眼、繼發(fā)性閉角型青光眼、虹膜 高權(quán)型青光眼、混合型青光眼、發(fā)育性青光眼、類(lèi)固醇性青光眼、剝脫性青光眼、淀粉樣變性 青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼、晶狀體囊膜性青光眼、高權(quán)虹膜綜合征(plateau iris syn化ome)等，優(yōu)選為原發(fā)性開(kāi)角型青光眼、正常眼壓性青光眼、原發(fā)性閉角型青光 目艮，本發(fā)明的藥物制劑對(duì)于原發(fā)性開(kāi)角型青光眼特別有效。
[007引實(shí)施例
[0077]下文中雖然示出了一些制劑例及臨床試驗(yàn)結(jié)果，但其僅是為了更好地理解本發(fā)明 的目的而示出的，并非對(duì)本發(fā)明的范圍加 W限定。
[007引 制劑例
[0079] W下示出本發(fā)明藥劑的代表性制劑例。需要說(shuō)明的是，下述制劑例中，各成分的配 合量為lOOmL制劑中的含量。另外，本化合物A表示(6-{[4-(郵挫-1-基)芐基]川比晚-3-基橫 酷基)氨基甲基}化晚-2-基氨基）乙酸異丙醋。
[0080] [制劑例。
[0081 ]滴眼劑（lOOmL 中） 本化合物A 0.002g 刪酸 0.2g 甘油 2.0g 聚山梨醇醋80 〇.5g
[0082] 乙二胺四乙酸二鋼 〇.〇5g 苯丸氯鎮(zhèn) 0.005g 稀鹽酸 適量 氨氣化鋼 適量 經(jīng)純化的水 適量
[008；3][制劑例 2]
[0084]滴眼劑（lOOmL 中） 本化合物A 0.002g 麟酸二氨銅 〇.2g 甘油 2.0g 維生素 ETPGS 〇.8g
[0085] 乙二胺四公酸二鑰 〇.〇5g 苯扎氯鎮(zhèn) 0.005g 稀鹽酸 適量 氨氣化銅 適量 經(jīng)純化的水 適量
[0086] [制劑例引
[0087] 滴眼劑（lOOmL 中） 本化合轉(zhuǎn)A 0.002呂 粹橡酸王納 〇.2g 甘油 2.0呂
[008引聚氧乙嬌氨化蕉麻油60 0.3g 乙二胺四乙酸二鋼 0.05呂 苯扎氯鎮(zhèn) 0.005g 稀鹽酸 適量 氨氧化納 適量
[0089] 經(jīng)純化的水 適量
[0090] 需要說(shuō)明的是，可對(duì)前述制劑例1~3中本化合物A及/或添加劑的種類(lèi)及/或配合 量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整來(lái)得到期望獲得的藥劑。
[0091] 1.臨床試驗(yàn)(1)
[0092] 1-1.滴眼劑的制備
[0093] 制備表1所示的滴眼劑1~2及安慰劑滴眼劑。
[0094] [表1]
[0095]
[0096] 1-2.試驗(yàn)方法
[0097] W原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者（人類(lèi)患者，26人)或高眼壓癥患者（人類(lèi)患者，18人） 作為對(duì)象，W每日1次、每次1滴(約0.03ml)，持續(xù)4周每天向雙眼滴入滴眼劑1、滴眼劑2或安 慰劑滴眼劑。
[0098] 1-3.試驗(yàn)結(jié)果及討論
[0099] 針對(duì)滴眼劑1及滴眼劑2,算出自最后一次滴眼起經(jīng)16小時(shí)后時(shí)較之滴眼開(kāi)始前 (基線）的平均眼壓變化(mmHgKW與安慰劑滴眼劑的該平均眼壓變化之差的形式算出）。結(jié) 果如表2所示。
[0100] [表 2]
[0101]
[0102] 由表2可見(jiàn)，雖然滴眼劑1(0.003%)及滴眼劑2(0.01%)均顯示出了降眼壓作用， 但本化合物A的含量為0.003% (w/v)時(shí)顯示出更優(yōu)異的降眼壓作用。與本領(lǐng)域技術(shù)人員的 預(yù)想相反，本化合物A的含量明顯更少的滴眼劑呈現(xiàn)了更高的降眼壓作用。
[0103] 2.臨床試驗(yàn)(2)
[0104] 2-1.滴眼劑的制備
[0105] 制備表3所示的滴眼劑3~6及安慰劑滴眼劑。但是，滴眼劑3中的本化合物A為 0.0003% (w/v)，因此，為本發(fā)明的參考例。
[0106] [表 3]
[0107]
[0108] 2-2.試驗(yàn)方法
[0109] W原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者（人類(lèi)患者，37人)或高眼壓癥患者（人類(lèi)患者，39人） 作為對(duì)象，W每日1次、每次1滴(約0.03ml)持續(xù)4周每天向雙眼滴入滴眼劑3~6或安慰劑滴 眼劑。
[0110] 2-3.試驗(yàn)結(jié)果及討論
[0111] 針對(duì)滴眼劑3~6,算出自最后一次滴眼起經(jīng)16小時(shí)后時(shí)較之滴眼開(kāi)始前(基線）的 平均眼壓變化(mmHg)(W與安慰劑滴眼劑的該平均眼壓變化之差的形式算出）。結(jié)果如表4 所示。
[0112] [表 4]
[0113]
[0114] 由表4可見(jiàn)，滴眼劑4~6均顯示出較之滴眼劑3更高的降眼壓作用。由此可見(jiàn)，如滴 眼劑4~6運(yùn)樣本化合物A的含量為0.001~0.003% (w/v)時(shí)，顯示出特別優(yōu)異的降眼壓作 用。此外，在副作用方面，也能夠充分滿(mǎn)足作為藥品的條件。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的藥物制劑，其特征在于，含有0.001~ 0.01%(?八）的（6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基） 乙酸異丙酯或其鹽。2. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0.001~0.003%(?八)的(6-{[4-(吡唑-1-基)芐 基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽。3. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0.0011~0.0030%(?八)的（6-{[4-(吡唑-1-基） 芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽。4. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0.0011~0.0029%(?八)的（6-{[4-(吡唑-1-基） 芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽。 5 ·如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0 · 0013~0 · 0027% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-1-基） 芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽。6. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0.0015~0.0025% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-1-基） 芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽。7. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0.0010%(w/v)、0.0011%(w/v)、0.0012%(w/ v)n0.0013%(w/v)n0.0014%(w/v)n0.0015%(w/v)n0.0016%(w/v)n0.0017%(w/v)n 0.0018% (w/v) ^0.0019% (w/v) ^0.0020% (w/v) ^0.0021% (w/v) ^0.0022% (w/v) ^ 0.0023% (w/v) ^0.0024% (w/v) ^0.0025% (w/v) ^0.0026% (w/v) ^0.0027% (w/v) ^ 0.0028%(￥八）、0.0029%(￥八)或0.0030%(￥八）的（6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基 磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽。8. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0.0011 % (w/v)、0.0012 % (w/v)、0.0013 % (w/ v)n0.0014%(w/v)n0.0015%(w/v)n0.0016%(w/v)n0.0017%(w/v)n0.0018%(w/v)n 0.0019% (w/v) ^0.0020% (w/v) ^0.0021% (w/v) ^0.0022% (w/v) ^0.0023% (w/v) ^ 0.0024% (w/v) ^0.0025% (w/v) ^0.0026% (w/v) ^0.0027% (w/v) ^0.0028% (w/v) ^ 0.0029% (w/v)或0.0030% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-I-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲 基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽。9. 如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，含有0.0011 % (w/v)、0.0012 % (w/v)、0.0013 % (w/ v)n0.0014%(w/v)n0.0015%(w/v)n0.0016%(w/v)n0.0017%(w/v)n0.0018%(w/v)n 0.0019% (w/v) ^0.0020% (w/v) ^0.0021% (w/v) ^0.0022% (w/v) ^0.0023% (w/v) ^ 0.0024% (w/v)、0.0025% (w/v)、0.0026% (w/v)、0.0027% (w/v)、0.0028% (w/v)或 0.0029% (w/v)的（6-{ [4-(吡唑-I-基）芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨 基）乙酸異丙酯或其鹽。10. 如權(quán)利要求1~9中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其劑型為滴眼劑。11. 如權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑以每日1次 或2次滴眼施予的方式使用。12. 如權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑以每次1滴 或2滴的滴眼施予的方式使用。13. 如權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑以每日1 次、每次1滴的滴眼施予的方式使用。14. 一種治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1~10中任一 項(xiàng)所述的藥物制劑以每日1次或2次進(jìn)行滴眼施予。15. -種治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1~10中任一 項(xiàng)所述的藥物制劑以每次1滴或2滴進(jìn)行滴眼施予。16. -種治療或預(yù)防青光眼或高眼壓癥的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1~10中任一 項(xiàng)所述的藥物制劑以每日1次、每次1滴進(jìn)行滴眼施予。
【文檔編號(hào)】A61P27/06GK105899209SQ201580003994
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2015年1月8日
【發(fā)明人】N·沙姆斯, H-A·克朗, 川田久, 川端敬子
【申請(qǐng)人】參天制藥株式會(huì)社