恩諾沙星可溶性粉及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種恩諾沙星可溶性粉，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原料：恩諾沙星5%～10%、有機酸助溶劑5%～20%、磷酸二氫鈉1.5%～5％，余量為載體。本發(fā)明還提供一種上述恩諾沙星可溶性粉的制備方法，它包括對上述質(zhì)量百分數(shù)的原料進行混合、分裝、密封的步驟。本發(fā)明提供的恩諾沙星可溶性粉組分簡單、易于儲存、穩(wěn)定性好、用藥方便、適口性好，而且制備步驟簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
恩諾沙星可溶性粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種獸用抗菌類藥物，具體的說，涉及了一種恩諾沙星可溶性粉及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 作為動物專用的第三代喹諾酮類抗菌藥物，恩諾沙星首先由德國Bayer公司在 1987年開發(fā)成功，并于1996年獲得美國FDA批準。恩諾沙星又名乙基環(huán)丙沙星、恩氟沙星，為 淡黃色結(jié)晶性粉末、無臭、味苦、不溶于水，具有廣譜抗菌活性和很強的滲透性，對革蘭氏陰 性菌有很強的殺滅作用，對革蘭氏陽性菌也有良好的抗菌作用，口服吸收好，能廣泛分布于 組織中。本品代謝產(chǎn)物為環(huán)丙沙星，代謝產(chǎn)物仍有強大抗菌作用。研究表明，恩諾沙星抗菌 機制是它可以作用于細菌細胞的DNA，從而干擾細菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)重組，細菌因不能 正常繁殖而死亡。近年來，國內(nèi)外許多學(xué)者對恩諾沙星在不同家畜體內(nèi)的代謝作了大量研 究，結(jié)果表明其在牛、綿羊、馬、豬、犬、兔、鴨和魚等體內(nèi)均顯示出優(yōu)良的藥動學(xué)特征。因此， 恩諾沙星被廣泛用于畜禽細菌性疾病和支原體感染，如豬支原體肺炎、巴氏桿菌病、大腸桿 菌病、沙門氏菌病、鏈球菌病、放線菌性胸膜肺炎、乳腺炎等;犬、貓敏感菌所致皮膚、呼吸 道、泌尿道感染等;并具有起效迅速、增強畜禽對感染的抵抗力、治療量與中毒量相差數(shù)十 倍等優(yōu)點。
[0003] 雖然恩諾沙星具有諸多優(yōu)點，但由于恩諾沙星在水中不溶，導(dǎo)致較差的生物利用 度，大大限制了其在臨床上的應(yīng)用。目前市場中，恩諾沙星主要有注射劑、溶液劑、混懸劑、 可溶性粉劑等。但由于注射劑給藥麻煩，溶液劑、混懸劑又不夠穩(wěn)定，而現(xiàn)有的可溶性粉劑 因需要添加的大量的輔料造成成本高且工藝復(fù)雜，不適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)；另一方面，可 溶性粉劑在飲用水中溶解度低、臨床應(yīng)用順應(yīng)性不好、穩(wěn)定性差、在貯存期間容易受到外界 溫度、濕度的影響，造成粉劑的變色，有效成分失效等缺點。
[0004] 例如CN102038643A公開了一種恩諾沙星可溶性粉及其制備方法和應(yīng)用，其采用固 體無機堿類或有機堿類作為有機酸助溶劑，雖具有良好的增溶效果，但該方法制備的產(chǎn)品 在輔料篩選方面直接以無機堿類或有機堿類作為輔料，篩選安全性能低且堿性過強、適口 性很差，口服給藥禽畜不喜攝入，影響了治療效果。再例如CN105412111A提供了一種恩諾沙 星葡甲胺制劑及其制備方法，通過以葡甲胺、乙酰胺作為恩諾沙星的有機酸助溶劑，增加恩 諾沙星在水中的溶解性。但有資料顯示，乙酰胺有一定的致癌性，吸入、吞食、皮膚及眼部接 觸均有毒，可經(jīng)皮膚吸收，強烈刺激眼、皮膚和黏膜，其毒性比二甲基甲酰胺強。現(xiàn)場操作必 須穿戴好防護用品，即使是極其小量的乙酰胺滲入地下也會對飲用水造成危險，且該發(fā)明 組成成份眾多，生產(chǎn)成本高，制備工藝繁瑣復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此開發(fā)一種新的恩 諾沙星可溶性粉劑就顯得意義重大且十分有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 所以，本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，從而提供一種組分簡單、易于儲存、 穩(wěn)定性好、用藥方便、適口性好且制備工藝簡單的恩諾沙星可溶性粉及其制備方法。
[0006] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是:一種恩諾沙星可溶性粉，它包括 下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星5%~10%、有機酸助溶劑5%~20%、磷酸二氫鈉1.5%~5 %、 余量為載體。優(yōu)選地，所述恩諾沙星的質(zhì)量百分數(shù)為5%、6%、8%和10%;所述有機酸助溶劑的 質(zhì)量百分數(shù)為 5%、8%、10%、12%、14%、15% 和 20%。
[0007] 基于上述，所述有機酸助溶劑為甲磺酸、?；撬?、煙酸、丁二酸、半乳糖醛酸、枸櫞 酸、酒石酸、月桂基硫酸、蘋果酸、色氨酸、葡萄糖酸和谷氨酸中的一種或幾種的組合。
[0008] 基于上述，所述載體為葡萄糖、麥芽糊精、可溶性淀粉、乳糖、半乳糖、加益粉、蔗 糖、右旋糖酐、山梨醇、玄明粉中的一種或幾種的組合。
[0009] 本發(fā)明還提供一種所述的恩諾沙星可溶性粉的制備方法，它包括以下步驟： (1) 按照上述質(zhì)量百分數(shù)的恩諾沙星可溶性粉原料計算，將所述恩諾沙星、所述有機酸 助溶劑、所述磷酸二氫鈉和所述載體加入混合罐中進行混合，制得混合料； (2) 將所述混合料按照規(guī)格進行分裝、密封即得所述恩諾沙星可溶性粉成品。
[0010] 本發(fā)明相對現(xiàn)有技術(shù)具有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步，具體的說，本發(fā)明中 所采用的有機酸助溶劑、磷酸二氫鈉和富含糖分的載體均具有良好的穩(wěn)定性，不易因受到 外界溫度、濕度的影響從而造成原料的變色、有效成分失效；另外，原料中的有機酸助溶劑 能提高恩諾沙星在水中的溶解率;同時所述有機酸助溶劑會與原料中的磷酸二氫鈉形成緩 沖溶液，起到調(diào)節(jié)恩諾沙星水溶液的pH值的作用，同時結(jié)合富含糖分的載體，使得到的恩諾 沙星粉體能夠較好的溶于水中且具有適口性好等特點；本發(fā)明所提供的產(chǎn)品為粉體結(jié)構(gòu)， 相比液體制劑更易于儲存、穩(wěn)定性好、用藥方便等優(yōu)點。本發(fā)明所提供的恩諾沙星可溶性粉 是通過各種粉體原料的直接混合所制得的，整個制備步驟簡單、適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0011] 下面通過【具體實施方式】，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的詳細描述。
[0012] 實施例1 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星5 Kg、 甲磺酸5 Kg、磷酸二氫鈉1.5 Kg和可溶性淀粉88.5 Kg組成。
[0013] 本實施例還提供一種上述恩諾沙星可溶性粉的制備方法，其步驟包括： (1) 依次稱取恩諾沙星5 Kg、甲磺酸5 Kg、磷酸二氫鈉1.5 Kg和可溶性淀粉88.5 Kg，然 后將上述質(zhì)量的原料加入混合罐中均勻混合10分鐘，制得混合物料； (2) 將所述混合物料按照規(guī)格分別分裝成小袋并進行密封處理，即得恩諾沙星可溶性 粉。
[0014] 實施例2 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原料：恩諾沙星10 Kg、牛磺酸10 Kg、色氨酸8 Kg、磷酸二氫鈉5 Kg和乳糖67 Kg組成。本實施例所提供的恩諾 沙星可溶性粉的制備方法同實施例1中的制備方法。
[0015] 實施例3 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星8 Kg、葡 萄糖酸5 Kg、蘋果酸5 Kg、半乳糖醛酸5 Kg、磷酸二氫鈉5 Kg、蔗糖52 Kg和山梨醇20 Kg組 成。本實施例所提供的恩諾沙星可溶性粉的制備方法同實施例1中的制備方法。
[0016] 實施例4 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星5 Kg、丁 二酸3 Kg、半乳糖醛酸3 Kg、枸櫞酸14 Kg、磷酸二氫鈉3 Kg、蔗糖32 Kg和山梨醇40 Kg組 成。本實施例所提供的恩諾沙星可溶性粉的制備方法同實施例1中的制備方法。
[0017] 實施例5 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星5 Kg、磷 酸二氫鈉5 Kg、甲磺酸5 Kg、?；撬? Kg、煙酸3 Kg、丁二酸2 Kg、半乳糖醛酸5 Kg、葡萄糖 10 Kg、麥芽糊精10 Kg、可溶性淀粉15 Kg、乳糖10 Kg、半乳糖10 Kg和加益粉15 Kg。本實施 例所提供的恩諾沙星可溶性粉的制備方法同實施例1中的制備方法。
[0018] 實施例6 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星10 Kg、 磷酸二氫鈉5 Kg、半乳糖醛酸2 Kg、枸櫞酸2 Kg、酒石酸2 Kg、蘋果酸2 Kg、色氨酸2 Kg、葡 萄糖酸10 Kg、可溶性淀粉15 Kg、乳糖20 Kg、半乳糖5 Kg、加益粉5 Kg、蔗糖5 Kg、右旋糖酐 5 Kg、山梨醇5 Kg、玄明粉5 Kg。本實施例所提供的恩諾沙星可溶性粉的制備方法同實施例 1中的制備方法。
[0019] 實施例7 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星8 Kg、磷 酸二氫鈉5 Kg、煙酸5 Kg、丁二酸5 Kg、半乳糖醛酸5 Kg、葡萄糖5 Kg、麥芽糊精32 Kg、可溶 性淀粉25 Kg、乳糖10 Kg。本實施例所提供的恩諾沙星可溶性粉的制備方法同實施例1中的 制備方法。
[0020] 實施例8 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星10 Kg、 磷酸二氫鈉5 Kg、甲磺酸10 Kg、麥芽糊精25 Kg、可溶性淀粉50 Kg。本實施例所提供的恩諾 沙星可溶性粉的制備方法同實施例1中的制備方法。
[0021] 實施例9 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星9 Kg、磷 酸二氫鈉5 Kg、酒石酸11 Kg、?；撬? Kg、煙酸4 Kg、可溶性淀粉11 Kg、乳糖20 Kg、半乳糖 15 Kg、葡萄糖10 Kg、麥芽糊精10 Kg。本實施例所提供的恩諾沙星可溶性粉的制備方法同 實施例1中的制備方法。
[0022] 實施例10 本實施例提供一種恩諾沙星可溶性粉，它由下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星10 Kg、 磷酸二氫鈉5 Kg、?；撬? Kg、煙酸12 Kg、丁二酸3 Kg、半乳糖醛酸20 Kg、葡萄糖10 Kg、麥 芽糊精10 Kg、可溶性淀粉15 Kg、乳糖10 Kg。本實施例所提供的恩諾沙星可溶性粉的制備 方法同實施例1中的制備方法。
[0023] 藥物穩(wěn)定性中的加速試驗驗證:此項試驗是在超常的條件下進行。其目的是通過 加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性。試驗條件為將試驗藥物在溫度為60±2 °C、相對濕度為75 ± 5 %的條件下放置六個月。
[0024] 分別對實施例1~10制得的恩諾沙星可溶性粉進行藥物穩(wěn)定性中的加速試驗，試 驗步驟為:分別將實施例1~10制得的恩諾沙星可溶性粉〇.5g溶解于100 mL飲用水中，得到 十組試驗溶液，并將十組所述試驗溶液置于溫度為60 ± 2°C、相對濕度為75 ± 5 %的條件下 放置，分別在試驗期間的開始第一天、第五天和第十天對加速試驗中恩諾沙星可溶性粉的 性狀、鑒別、干燥失重、外觀均勻度、溶解性、含量進行檢查;其中實施例1~5制得的恩諾沙 星可溶性粉第十天的穩(wěn)定性加速試驗檢查結(jié)果如表1所示；
其中實施例6~10制得的恩諾沙星可溶性粉第十天的穩(wěn)定性加速試驗檢查結(jié)果如表2 所示：
從表中可以看出：本發(fā)明實施例1~10提供的恩諾沙星可溶性粉穩(wěn)定性好，不易因受到 外界溫度、濕度的影響從而造成粉劑的變色、有效成分失效等，且最終產(chǎn)品為粉體，相比液 體制劑更易于儲存和運輸;在普通的飲用水中就有很好的溶解性，產(chǎn)生的溶液澄清，進行任 意比例稀釋均無異常出現(xiàn)，無需純化用水，大大方便了養(yǎng)殖者用藥，適口性很好，口服給藥 易被禽畜攝入吸收。
[0025]最后應(yīng)當說明的是：以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對其限制；盡 管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解:依然 可以對本發(fā)明的【具體實施方式】進行修改或者對部分技術(shù)特征進行等同替換;而不脫離本發(fā) 明技術(shù)方案的精神，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明請求保護的技術(shù)方案范圍當中。
【主權(quán)項】
1. 一種恩諾沙星可溶性粉，其特征在于，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原料:恩諾沙星5%~ 10%、有機酸助溶劑5%~20%、磷酸二氫鈉1.5%~5%，余量為載體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩諾沙星可溶性粉，其特征在于，所述有機酸助溶劑為甲磺 酸、?；撬帷熕?、丁二酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、酒石酸、月桂基硫酸、蘋果酸、色氨酸、葡萄 糖酸和谷氨酸中的一種或幾種的組合。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的恩諾沙星可溶性粉，其特征在于，所述載體為葡萄糖、麥芽 糊精、可溶性淀粉、乳糖、半乳糖、加益粉、蔗糖、右旋糖酐、山梨醇、玄明粉中的一種或幾種 的組合。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的恩諾沙星可溶性粉，其特征在于，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原 料:恩諾沙星5%、甲磺酸5%、磷酸二氫鈉1.5%和可溶性淀粉88.5%組成。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的恩諾沙星可溶性粉，其特征在于，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原 料:恩諾沙星10%、牛磺酸10%、色氨酸8%、磷酸二氫鈉5%和乳糖67%組成。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的恩諾沙星可溶性粉，其特征在于，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原 料:恩諾沙星8%、葡萄糖酸10%、谷氨酸5%、磷酸二氫鈉3%、右旋糖24%和山梨醇50%組成。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的恩諾沙星可溶性粉，其特征在于，它包括下述質(zhì)量百分數(shù)的原 料:恩諾沙星5%、丁二酸3%、半乳糖醛酸3%、枸櫞酸14%、磷酸二氫鈉3%、蔗糖32%和山梨醇40% 組成。8. -種所述的恩諾沙星可溶性粉的制備方法，它包括以下步驟： (1)按照權(quán)利要求1~7任一項所述質(zhì)量百分數(shù)的原料計算，將所述恩諾沙星、所述有機 酸助溶劑、所述磷酸二氫鈉和所述載體加入到混合罐中進行混合，制得混合料； (2 )將所述混合料按照規(guī)格進行分裝、密封即得所述恩諾沙星可溶性粉成品。
【文檔編號】A61K31/496GK105902499SQ201610425381
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】郭玉凡, 李攀, 王福芳, 周衡, 陳慧娟, 丁佳麗, 鄧俊, 王穎
【申請人】鄭州百瑞動物藥業(yè)有限公司