別嘌醇鈉注射制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別涉及別嘌醇鈉注射制劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種注射用別嘌醇鈉及其制備方法，通過(guò)對(duì)其溶解性、溶液顏色、有關(guān)物質(zhì)及含量等項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果可知，利用本發(fā)明提供的制備方法獲得的一種注射用別嘌醇鈉，其溶解性好(40秒鐘溶解完全)，溶液澄清無(wú)色(濁度小于0.5號(hào))，有關(guān)物質(zhì)低(總雜小于1.0％)，不良反應(yīng)發(fā)生率低；而國(guó)外上市品溶解性相對(duì)較差(超過(guò)50秒鐘溶解完全)、溶液澄清度差(濁度接近于1號(hào))、有關(guān)物質(zhì)偏高(總雜大于1.0％)。由此可見，本發(fā)明提供的制備方法獲得的一種注射用別嘌醇鈉，其產(chǎn)品的質(zhì)量性能較好，能夠保證患者的用藥安全。
【專利說(shuō)明】
別標(biāo)醇納注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物領(lǐng)域，特別設(shè)及別嚷醇鋼注射制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 別嚷醇鋼(alopurinolsodi皿)結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0003]
[0004] 化學(xué)名稱為：1，5-二氨-4H-化挫[3，4-d]喀晚-4-單鋼鹽。
[0005] 別嚷醇是由英國(guó)胖611。〇1116公司（現(xiàn)61日^;〇5111；[1:111(1;[]16公司）于1961年研制成功的高 尿酸血癥治療劑，1962年首次應(yīng)用于臨床，劑型為片劑，1966年獲美國(guó)抑A批準(zhǔn)，目前在世界 107個(gè)國(guó)家均有銷售。而注射用別嚷醇鋼1996年在美國(guó)首次上市，由DSM制藥公司研制開發(fā)， 商品名AL0PRIM，成為第一個(gè)靜脈給藥治療高尿酸血癥的藥物，目前由化bi公司銷售。2004 年9月美國(guó)Be壯ord Laboratories公司仿制該藥并獲得FDA批準(zhǔn)上市。
[0006] 我國(guó)于1988年首次進(jìn)口別嚷醇片劑，臨床上將其用于原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥 (尤其是尿酸生成過(guò)多而引起的高尿酸血癥）、反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)石、尿酸性腎結(jié)石 和(或)尿酸性腎病、有腎功能不全的高尿酸血癥等。由于我國(guó)目前只有別嚷醇的口服制劑， 而注射劑尚屬空白，所W本發(fā)明可W很好的填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，滿足臨床患者需求。注射用別嚷 醇鋼是別嚷醇通過(guò)與氨氧化鋼反應(yīng)成鹽增加了水溶性從而用于靜脈注射，為臨床無(wú)法口服 藥物者提供了方便。該品經(jīng)靜脈注射后起效更快，作用更強(qiáng)，對(duì)于癌癥等重癥患者有較好的 針對(duì)性。
[0007] 注射用別嚷醇鋼是別嚷醇通過(guò)與氨氧化鋼反應(yīng)成鹽，經(jīng)藥用炭脫色、精濾除菌、灌 裝、凍干而成。目前，國(guó)內(nèi)只有別嚷醇的口服制劑，注射劑尚屬空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引有鑒于此，本發(fā)明提供一種別嚷醇鋼注射制劑及其制備方法。本發(fā)明制得的產(chǎn)品 溶解性好、溶液顏色與澄清度相對(duì)于國(guó)外同類品種較好，有關(guān)物質(zhì)及不良反應(yīng)發(fā)生率均較 低。該藥物經(jīng)靜脈注射后起效快，作用強(qiáng)，為臨床無(wú)法口服藥物者提供了方便。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供W下技術(shù)方案：
[0010] 本發(fā)明提供了一種注射制劑，由別嚷醇、氨氧化鋼和注射用水組成。
[0011] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑中別嚷醇與氨氧化鋼的質(zhì)量比為 50:(16~20)。
[0012] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑中，Wg/mL計(jì)，所述別嚷醇與注射 用水的質(zhì)量體積比為5:80。
[0013] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑為注射粉針劑。
[0014] 本發(fā)明還提供了所述的注射制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0015] 步驟1:取注射用水與氨氧化鋼混合，攬拌溶解后與別嚷醇混合，調(diào)節(jié)抑值至11~ 12；
[0016] 步驟2:取步驟1獲得的藥液與活性炭混合，脫碳過(guò)濾、除菌、灌裝、冷凍干燥后封 裝。
[0017] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑的制備方法中，在脫碳過(guò)濾和除 菌之間還包括測(cè)定pH值與主藥含量的步驟。
[0018] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述脫碳過(guò)濾的溫度為室溫，即15°C~30°C。
[0019] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑的制備方法中，所述冷凍干燥包 括降溫、第一升溫、第二升溫和第Ξ升溫的過(guò)程;所述降溫的溫度為-50°C~-60°C，所述降 溫的保溫時(shí)間為3~化。
[0020] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑的制備方法中，所述第一升溫的 真空度為20化~30化，所述第一升溫的升溫速率為10°C A~12°C/h，所述第一升溫的最終 溫度為〇°C，所述第一升溫的保溫時(shí)間為lOh。
[0021] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑的制備方法中，所述第二升溫的 升溫速率為1.5°C/h~1.7°CA，所述第二升溫的最終溫度為5°C，所述第二升溫的保溫時(shí)間 為化。
[0022] 在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述注射制劑的制備方法中，所述第Ξ升溫的 升溫速率為irCA~13°C/h，所述第Ξ升溫的最終溫度為30°C，所述第Ξ升溫的保溫時(shí)間 為lOh~15h。
[0023] 本發(fā)明提供了一種注射用別嚷醇鋼及其制備方法，通過(guò)對(duì)其溶解性、溶液顏色、有 關(guān)物質(zhì)及含量等項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果可知，利用本發(fā)明提供的制備方法獲得的一種注射用別嚷 醇鋼，其溶解性好(40秒鐘溶解完全），溶液澄清無(wú)色(濁度小于0.5號(hào)），有關(guān)物質(zhì)低(總雜小 于1.0%)，不良反應(yīng)發(fā)生率低;而國(guó)外上市品溶解性相對(duì)較差(超過(guò)50秒鐘溶解完全）、溶液 澄清度差(濁度接近于1號(hào)）、有關(guān)物質(zhì)偏高(總雜大于1.0%)。由此可見，本發(fā)明提供的制備 方法獲得的一種注射用別嚷醇鋼，其產(chǎn)品的質(zhì)量性能較好，能夠保證患者的用藥安全。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本發(fā)明公開了一種別嚷醇鋼注射制劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可W借鑒本 文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù) 人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過(guò)較佳 實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方 法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0025] 本發(fā)明提供了一種注射用別嚷醇鋼及其制備方法。該藥物由別嚷醇通過(guò)與氨氧化 鋼反應(yīng)成鹽，經(jīng)藥用炭脫色、精濾除菌、灌裝、冷凍干燥、壓塞社蓋、貼簽而成。該藥物具有溶 解性好、顏色淺、有關(guān)物質(zhì)低W及不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢(shì)，讓患者在臨床使用上更加安 全，療效更加可靠。
[0026] 為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供W下技術(shù)方案：
[0027] -種注射用別嚷醇鋼，0.5g規(guī)格，其處方如下：
[002引
[0029] -種注射用別嚷醇鋼，其具體制備步驟為:別嚷醇與氨氧化鋼反應(yīng)成鹽，經(jīng)藥用炭 脫色、精濾除菌、灌裝、冷凍干燥、壓塞社蓋、貼簽而成。
[0030] 作為優(yōu)選，凍干機(jī)溫度下降到-5(TC~-6(TC，保持3~5小時(shí)。
[0031] 作為優(yōu)選，前箱真空度達(dá)到20~30化時(shí)，調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按10~12°C A的升溫速 率升溫至〇°C并保溫10小時(shí)。
[0032] 作為優(yōu)選，調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按1.5~1.7°CA的升溫速率升溫至5°C并保溫5小時(shí)。
[0033] 作為優(yōu)選，調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按11~13°C A的升溫速率升溫至30°C，升溫的同時(shí)打 開滲氣閥滲氣，待并線(物料溫度接近導(dǎo)熱油溫度)時(shí)關(guān)閉滲氣，保溫干燥10~15小時(shí)。
[0034] 本發(fā)明提供了一種注射用別嚷醇鋼及其制備方法，通過(guò)對(duì)其溶解性、溶液顏色、有 關(guān)物質(zhì)及含量等項(xiàng)目的檢測(cè)結(jié)果可知，利用本發(fā)明提供的制備方法獲得的一種注射用別嚷 醇鋼，其溶解性好(40秒鐘溶解完全），溶液澄清無(wú)色(濁度小于0.5號(hào)），有關(guān)物質(zhì)低(總雜小 于1.0%)，不良反應(yīng)發(fā)生率低;而國(guó)外上市品溶解性相對(duì)較差(超過(guò)50秒鐘溶解完全）、溶液 澄清度差(濁度接近于1號(hào)）、有關(guān)物質(zhì)偏高(總雜大于1.0%)。由此可見，本發(fā)明提供的制備 方法獲得的一種注射用別嚷醇鋼，其產(chǎn)品的質(zhì)量性能較好，能夠保證患者的用藥安全。
[0035] 高效液相色譜法，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；W0.125%憐酸二氨鐘溶 液-甲醇(90:10)為流動(dòng)相;柱溫為30°C;檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。理論板數(shù)按別嚷醇峰計(jì)算不低 于3500,別嚷醇峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
[0036] 本發(fā)明提供的一種注射用別嚷醇鋼藥物及制備方法中所用溶劑、試劑、原料藥及 輔料等均可由市場(chǎng)購(gòu)得。
[0037] 下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：
[003引實(shí)施例1注射用別嚷醇鋼的制備
[0039] -次性加入注射用水800ml，加入氨氧化鋼16g，攬拌溶解，放冷后加入別嚷醇50g， 攬拌使溶解完全，用2mol/L肥1溶液調(diào)藥液抑值至11.6左右。待藥液PH值穩(wěn)定(藥液PH值連 續(xù)Ξ次偏差在±0.03內(nèi)）后，加入藥用炭0.05% (g/ml)至藥液中，室溫下攬拌30分鐘，脫炭 過(guò)濾，過(guò)濾完后測(cè)藥液pH值與主藥含量。用0.22WI1微孔濾膜精濾除菌，濾液灌裝、半壓塞，冷 凍干燥。
[0040] 操作凍干機(jī)使溫度下降到-50°C，保持5小時(shí)，確保瓶子中的藥液凍結(jié);前箱真空度 達(dá)到20化時(shí)，調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按10°CA的升溫速率升溫至(TC并保溫10小時(shí)；調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫 度按1.5°C/h的升溫速率升溫至5°C并保溫5小時(shí)；調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按irC/h的升溫速率升 溫至30°C，升溫的同時(shí)打開滲氣閥滲氣，待并線(物料溫度接近導(dǎo)熱油溫度)時(shí)關(guān)閉滲氣，繼 續(xù)保溫干燥10小時(shí)，打開凍干箱前箱、出料、壓塞、社蓋。
[0041] 對(duì)上述制得的注射用別嚷醇鋼進(jìn)行含量、有關(guān)物質(zhì)、溶液澄清度等方面的檢測(cè)，相 應(yīng)的檢測(cè)數(shù)據(jù)見表1、表2、表3、表4、表5及表6。
[0042] 表1注射用別嚷醇鋼含量測(cè)定結(jié)果(供試品-1)
[0043]
[0050]表5注射用別嚷醇鋼有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果
[0化1 ]
[0化4]
[0055] 由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，注射用別嚷醇鋼有關(guān)物質(zhì)中最大雜質(zhì)0.2%，總雜0.4%，含 量98.5 %，溶液澄清無(wú)色，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0056] 實(shí)施例2注射用別嚷醇鋼的制備
[0057] 一次性加入注射用水800ml，加入氨氧化鋼18g，攬拌溶解，放冷后加入別嚷醇50g， 攬拌使溶解完全，用2mol/L肥1溶液調(diào)藥液抑值至11.6左右。待藥液PH值穩(wěn)定(藥液PH值連 續(xù)Ξ次偏差在±0.03內(nèi)）后，加入藥用炭0.05% (g/ml)至藥液中，室溫下攬拌30分鐘，脫炭 過(guò)濾，過(guò)濾完后測(cè)藥液pH值與主藥含量。用0.22WI1微孔濾膜精濾除菌，濾液灌裝、半壓塞，冷 凍干燥。
[005引操作凍干機(jī)使溫度下降到-55°C，保持4小時(shí)，確保瓶子中的藥液凍結(jié);前箱真空度 達(dá)到25化時(shí)，調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按1 rCA的升溫速率升溫至(TC并保溫10小時(shí)；調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫 度按1.6°C/h的升溫速率升溫至5°C并保溫5小時(shí)；調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按12°C/h的升溫速率升 溫至30°C，升溫的同時(shí)打開滲氣閥滲氣，待并線(物料溫度接近導(dǎo)熱油溫度)時(shí)關(guān)閉滲氣，繼 續(xù)保溫干燥13小時(shí)，打開凍干箱前箱、出料、壓塞、社蓋。
[0059] 對(duì)上述制得的注射用別嚷醇鋼進(jìn)行含量、有關(guān)物質(zhì)、溶液澄清度等方面的檢測(cè)，相 應(yīng)的檢測(cè)數(shù)據(jù)見表7、表8、表9、表10、表11及表12。
[0060] 表7注射用別嚷醇鋼含量測(cè)定結(jié)果(供試品-1)
[0061]
[0071 ]表12注射用別嚷醇鋼鋼檢測(cè)結(jié)果
[0072]
[0074]由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，注射用別嚷醇鋼有關(guān)物質(zhì)中最大雜質(zhì)0.2%，總雜0.4%，含 量98.4 %，溶液澄清無(wú)色，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0075] 實(shí)施例3注射用別嚷醇鋼的制備
[0076] -次性加入注射用水800ml，加入氨氧化鋼20g，攬拌溶解，放冷后加入別嚷醇50g， 攬拌使溶解完全，用2mol/L肥1溶液調(diào)藥液抑值至11.6左右。待藥液PH值穩(wěn)定(藥液PH值連 續(xù)Ξ次偏差在±0.03內(nèi)）后，加入藥用炭0.05% (g/ml)至藥液中，室溫下攬拌30分鐘，脫炭 過(guò)濾，過(guò)濾完后測(cè)藥液pH值與主藥含量。用0.22WI1微孔濾膜精濾除菌，濾液灌裝、半壓塞，冷 凍干燥。
[0077] 操作凍干機(jī)使溫度下降到-60°C，保持3小時(shí)，確保瓶子中的藥液凍結(jié);前箱真空度 達(dá)到30化時(shí)，調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按12°CA的升溫速率升溫至(TC并保溫10小時(shí)；調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫 度按1.7°C/h的升溫速率升溫至5°C并保溫5小時(shí)；調(diào)節(jié)導(dǎo)熱油溫度按13°C/h的升溫速率升 溫至3(TC，升溫的同時(shí)打開滲氣閥滲氣，待并線(物料溫度接近導(dǎo)熱油溫度)時(shí)關(guān)閉滲氣，繼 續(xù)保溫干燥15小時(shí)，打開凍干箱前箱、出料、壓塞、社蓋。
[0078] 對(duì)上述制得的注射用別嚷醇鋼進(jìn)行含量、有關(guān)物質(zhì)、溶液澄清度等方面的檢測(cè)，檢 測(cè)結(jié)果與實(shí)施例1、實(shí)施例2基本一致。相應(yīng)的檢測(cè)數(shù)據(jù)見表13、表14、表15、表16、表17及表 18。
[0079] 表13注射用別嚷醇鋼含量測(cè)定結(jié)果(供試品-1)
[0080]
[0087]表17注射用別嚷醇鋼有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果 [008引
[0091]
[0092] 由上述試驗(yàn)結(jié)果可知，注射用別嚷醇鋼有關(guān)物質(zhì)中最大雜質(zhì)0.2%，總雜0.3%，含 量98.1 %，溶液澄清無(wú)色，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0093] 實(shí)施例4
[0094] 關(guān)于溶解時(shí)間，溶液澄清度與顏色及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目，我們與國(guó)外上市品進(jìn)行 了對(duì)比研究，試驗(yàn)方法及數(shù)據(jù)見表19。
[009引實(shí)驗(yàn)組:本發(fā)明實(shí)施例1~實(shí)施例3制備的產(chǎn)品；
[0096]對(duì)照組：國(guó)外上市產(chǎn)品；
[0097]表19試驗(yàn)方法及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) [009引
[0099]
[0100] 從上述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可看出，本發(fā)明產(chǎn)品的溶解時(shí)間最長(zhǎng)為40秒，最短33秒，國(guó)外上市 品溶解時(shí)間最長(zhǎng)為50秒，最短45秒，本發(fā)明產(chǎn)品的溶解性較好，具有顯著差異(P《0.05);溶 液澄清度與顏色本發(fā)明產(chǎn)品均為澄清、無(wú)色，而國(guó)外上市品接近1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液，顏色顯黃 色1號(hào);3批有關(guān)物質(zhì)總雜均小于1.0%，遠(yuǎn)小于國(guó)外上市品，具有顯著差異(P《0.05)。
[0101] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，運(yùn)些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng) 視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種注射制劑，其特征在于，由別嘌醇、氫氧化鈉和注射用水組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射制劑，其特征在于，所述別嘌醇與所述氫氧化鈉的質(zhì)量比 為50:(16~20)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射制劑，其特征在于，以g/mL計(jì)，所述別嘌醇與注射用水 的質(zhì)量體積比為5:80。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的注射制劑，其特征在于，其為注射粉針劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的注射制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟1:取注射用水與氫氧化鈉混合，攪拌溶解后與別嘌醇混合，調(diào)節(jié)pH值至11~12; 步驟2:取步驟1獲得的藥液與活性炭混合，脫碳過(guò)濾、除菌、灌裝、冷凍干燥后封裝。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，在脫碳過(guò)濾和除菌之間還包括測(cè)定pH 值與主藥含量的步驟。7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備方法，其特征在于，所述冷凍干燥包括降溫、第一升 溫、第二升溫和第三升溫的過(guò)程;所述降溫的溫度為-50 °C~_60°C，所述降溫的保溫時(shí)間為 3 ~5h〇8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述第一升溫的真空度為20Pa~ 30Pa，所述第一升溫的升溫速率為10°C/h~12°C/h，所述第一升溫的最終溫度為0°C，所述 第一升溫的保溫時(shí)間為l〇h。9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述第二升溫的升溫速率為1.5°C/h ~1.7°C/h，所述第二升溫的最終溫度為5°C，所述第二升溫的保溫時(shí)間為5h。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述第三升溫的升溫速率為irC/h ~13 °C /h，所述第三升溫的最終溫度為30 °C，所述第三升溫的保溫時(shí)間為IOh~15h。
【文檔編號(hào)】A61P19/06GK105919934SQ201610457488
【公開日】2016年9月7日
【申請(qǐng)日】2016年6月22日
【發(fā)明人】云沖, 朱峰, 王玉娟, 李錦云
【申請(qǐng)人】海南通用三洋藥業(yè)有限公司