抗炎劑和黑色素生成抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供更優(yōu)異的PGE2產(chǎn)生抑制劑、抗炎劑、黑色素生成抑制劑、美白劑。本發(fā)明涉及含有選自季戊四醇、下述通式(1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上的抗炎劑組合物、PGE2產(chǎn)生抑制劑組合物、黑色素生成抑制劑組合物或美白劑組合物。(式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1～4的烷基；)(式中，R3～R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1～4的烷基)。
【專利說明】
抗炎劑和黑色素生成抑制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及抗炎劑、黑色素生成抑制劑及含有其的皮膚外用劑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 如果將皮膚暴露于紫外線下，則因此皮膚受到各種影響。此時(shí)皮膚內(nèi)所生成的各 種化學(xué)介質(zhì)等引發(fā)炎癥，對(duì)皮膚組織造成相當(dāng)大的損傷，成為肌膚粗糙或色素沉淀、斑點(diǎn)、 雀斑等癥狀。又，代表性的化學(xué)介質(zhì)有作為花生四烯酸代謝物的前列腺素類或白三烯類、作 為細(xì)胞因子的一種的白介素類或腫瘤壞死因子等，其中，前列腺素 E2(PGE2)是總所周知為 代表性的炎癥性介質(zhì)。
[0003] 以由紫外線等所引發(fā)的炎癥的預(yù)防?癥狀改善為目的，已提案有例如，磷脂酰肌 醇(L-a-glycero-phospho-D-myo-inositol)(專利文獻(xiàn)1)、百合科萱草屬植物或其的發(fā)酵 物(專利文獻(xiàn)2)等的抗炎劑，配合有這些的皮膚外用劑已上市。
[0004] 另一方面，斑點(diǎn)、雀斑是黑生素的生成與排泄的平衡失調(diào)，黑色素在表皮過剩蓄積 所致。這些的原因有炎癥、荷爾蒙的平衡、遺傳性要因等各種原因，但因?yàn)樽贤饩€的影響而 被助長(zhǎng)。美白劑用于緩和已增加的色素沉淀。其中，作為應(yīng)用于防止皮膚黑化或斑點(diǎn)、雀斑， 并保持原本白色肌膚的美白化妝品的物質(zhì)，已知有曲酸或抗壞血酸衍生物等。然而，就美白 效果的程度或在制劑中的穩(wěn)定性方面而言，這些未必能夠滿足。
[0005] 季戊四醇為糖醇的一種，工業(yè)上被利用作為松香酯原料或醇酸樹脂原料、合成潤(rùn) 滑劑原料等。迄今，已提案有含有季戊四醇的液狀化妝品（專利文獻(xiàn)3)，且已知季戊四醇作 為副溶劑或保濕劑的利用。
[0006] [專利文獻(xiàn)1]日本專利特開2009-269851號(hào)公報(bào) [0007][專利文獻(xiàn)2]日本專利特開2008-50326號(hào)公報(bào) [0008][專利文獻(xiàn)3]日本專利特開平6-48914號(hào)公報(bào)
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009] 本發(fā)明提供一種抗炎劑組合物、PGE2產(chǎn)生抑制劑組合物、黑色素生成抑制劑組合 物或美白劑組合物，其含有選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生 物、和通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上。
[0010]
[0011] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0012]
[0013] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0014] 又，本發(fā)明提供一種抗炎用、防止肌膚粗糙用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮 膚外用劑組合物，其含有選自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、 和通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上。
[0015] 又，本發(fā)明提供用于炎癥的預(yù)防或治療、PGE2產(chǎn)生抑制或黑色素生成抑制的選自 季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和上述通式(2)所示的季戊四 醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上。
[0016] 又，本發(fā)明提供選自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、 和上述通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上作為抗炎用、防止肌 膚粗糙用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物的使用。
[0017] 又，本發(fā)明提供選自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、 和上述通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上在用于制造抗炎劑組 合物、PGE 2產(chǎn)生抑制劑組合物、黑色素生成抑制劑組合物或美白劑組合物中的使用。
[0018] 又，本發(fā)明提供選自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、 和上述通式（2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上在用于制造抗炎用、 防止肌膚粗糙用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物中的使用。
[0019] 又，本發(fā)明提供一種炎癥的預(yù)防或治療、PGE2的產(chǎn)生抑制或黑色素的生成抑制的 方法，其特征在于，給予選自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和 上述通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上的有效量。
[0020] 又，本發(fā)明提供一種防止肌膚粗糙、防曬、美白或膚色改善的方法，其特征在于，將 含有選自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和上述通式(2)所示 的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上的有效量應(yīng)用于皮膚。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 上述抗炎劑的現(xiàn)狀為在長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用于肌膚時(shí)的安全性、或制劑安定性方面存在問 題，且尚未出現(xiàn)在安全性、制劑安全性、和抗炎效果的所有方面均獲得滿足者。又，還期望有 更加優(yōu)異的黑色素生成抑制劑。
[0022] 因此，本發(fā)明提供一種皮膚外用劑組合物，其可抑制因紫外線等的刺激所造成的 炎癥，預(yù)防因紫外線等所造成的肌膚粗糙、色素沉淀、斑點(diǎn)、雀斑等，且具有黑色素生成抑制 作用。
[0023] 本發(fā)明人鑒于上述情況，經(jīng)銳意研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，季戊四醇和季戊四醇的烷基縮 醛衍生物是對(duì)因紫外線等刺激所造成的表皮細(xì)胞中的PGE 2產(chǎn)生增加具有優(yōu)異的抑制效果， 進(jìn)而具有優(yōu)異的黑色素生成抑制效果；又，發(fā)現(xiàn)配合有這些化合物的皮膚外用劑組合物可 抑制因紫外線所造成的炎癥，并發(fā)揮肌膚粗糙的預(yù)防或改善效果、色素沉淀?斑點(diǎn)?雀斑 等的預(yù)防效果、進(jìn)而黑色素生成抑制效果及美白效果，從而完成本發(fā)明。
[0024] 本發(fā)明的季戊四醇和季戊四醇的烷基縮醛衍生物是具有優(yōu)異的PGE2產(chǎn)生抑制能 力的優(yōu)異的抗炎劑，并且是具有優(yōu)異的黑色素生成抑制作用的優(yōu)異的美白劑。從而，配合有 季戊四醇和季戊四醇的烷基縮醛衍生物的皮膚外用劑組合物是肌膚粗糙或因紫外線所造 成的色素沉淀?斑點(diǎn)?雀斑等的預(yù)防或改善效果、美白效果、膚色改善效果優(yōu)異的物質(zhì)。
[0025] 以下，對(duì)本發(fā)明的構(gòu)成進(jìn)行詳述。
[0026] 本發(fā)明的抗炎劑、PGE2產(chǎn)生抑制劑、黑色素生成抑制劑、美白劑、及抗炎用、防止肌 膚粗糙用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物（以下也稱為本發(fā)明組合物） 含有選自季戊四醇和季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上。
[0027]季戊四醇為由C(CH2OH)4的式子所示的糖醇的1種。
[0028] 季戊四醇的烷基縮醛衍生物由下述通式（1)或(2)所示。
[0029]
[0030] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0031]
[0032] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0033] 上述通式（1)或(2)中，作為R1~R6所示的烷基，優(yōu)選為碳原子數(shù)1~3的烷基、更優(yōu) 選碳原子數(shù)1或2的烷基。具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基，更優(yōu)選為甲基、乙 基、正丙基，進(jìn)而更優(yōu)選為甲基、乙基。
[0034]作為式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物，可列舉單異亞丙基季戊四醇、單 (1-甲基亞丙基)季戊四醇、單（1-甲基亞丁基)季戊四醇、單（1-乙基亞丙基）季戊四醇、單 (1-乙基亞丁基)季戊四醇、單（1-丙基亞丁基)季戊四醇等。
[0035] 作為式（2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物，可列舉二異亞丙基季戊四醇、二 (1-甲基亞丙基)季戊四醇、二（1-甲基亞丁基)季戊四醇、二（1-乙基亞丙基）季戊四醇、二 (1-乙基亞丁基)季戊四醇、二（1-丙基亞丁基)季戊四醇等。
[0036] 本發(fā)明的通式（1)、（2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物，可通過公知方法由季 戊四醇與烷基酮化合物所合成。
[0037] 季戊四醇、通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和通式(2)所示的季戊四 醇的烷基縮醛衍生物（以下也稱為季戊四醇類），如后述實(shí)施例所示，抑制表皮細(xì)胞的由花 生四烯酸所造成的PGE 2產(chǎn)生，還抑制因紫外線照射所造成的PGE2產(chǎn)生。又，季戊四醇類通過 應(yīng)用至皮膚，從而顯著抑制紫外線照射所產(chǎn)生的紅斑。再者，季戊四醇類具有優(yōu)異的黑色素 生成抑制作用和美白作用。
[0038]從而，季戊四醇、通式（1)或（2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物是作為PGE2產(chǎn) 生抑制劑組合物、抗炎劑組合物、黑色素生成抑制劑組合物、美白劑組合物，進(jìn)而抗炎用、防 止肌膚粗糙用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物而有用。
[0039] 本發(fā)明的皮膚外用劑組合物的抗炎、防止肌膚粗糙及防曬效果，主要基于抗炎效 果，進(jìn)而基于抑制起因于紫外線的炎癥。
[0040] 因此，本發(fā)明的皮膚外用劑組合物對(duì)于因紫外線照射所產(chǎn)生的炎癥、因日曬所造 成的紅斑及起因于紫外線照射的色素沉淀、斑點(diǎn)、雀斑、肌膚粗糙的預(yù)防、改善效果優(yōu)異。
[0041] 又，本發(fā)明的皮膚外用劑組合物的美白效果及膚色改善效果，主要基于黑色素生 成抑制作用及美白作用。
[0042] 膚色改善，包括斑點(diǎn)、膚色不均及肌膚明亮度的改善。
[0043] 又，上述皮膚外用劑組合物包括醫(yī)藥用外用劑組合物、準(zhǔn)醫(yī)藥品用外用劑組合物、 及化妝品組合物。特別優(yōu)選作為化妝品組合物而使用。
[0044] 本發(fā)明的季戊四醇類的含量，以上述組合物的總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0.001質(zhì)量％以 上、更優(yōu)選為〇.〇1質(zhì)量％以上、進(jìn)而優(yōu)選為0.1質(zhì)量％以上、進(jìn)而更優(yōu)選為0.5質(zhì)量％以上； 且，優(yōu)選為20質(zhì)量％以下、更優(yōu)選為10質(zhì)量％以下、進(jìn)而優(yōu)選為8質(zhì)量％以下、進(jìn)而更優(yōu)選為 5質(zhì)量％以下。季戊四醇類的含量的具體范圍，優(yōu)選為0.001~20質(zhì)量％、更優(yōu)選為0.01~15 質(zhì)量％、進(jìn)而優(yōu)選為0.1~10質(zhì)量％、進(jìn)而更優(yōu)選為0.1~8質(zhì)量％、特別優(yōu)選為0.5~8質(zhì) 量％、特別更優(yōu)選為0.5~5質(zhì)量％。如果在此范圍內(nèi)，則可充分發(fā)揮PGE 2產(chǎn)生抑制能力，得 到優(yōu)異的抗炎效果、黑色素生成抑制作用、美白作用。
[0045] 本發(fā)明的含有季戊四醇類的組合物可按照通常方法制造，例如可應(yīng)用于乳液、乳 霜、化妝水、精華液、面膜、潔面劑等的基礎(chǔ)化妝品；口紅、粉底、粉底液、彩妝粉餅等的彩妝 化妝品；洗發(fā)精(hair shampoo)、潤(rùn)發(fā)乳(hair rinse)、護(hù)發(fā)乳（hair treatment)、調(diào)理劑 (conditioner)、染發(fā)劑、整發(fā)劑等的頭發(fā)化妝品；潔面劑、沐浴乳、肥皂等的清潔用化妝品； 進(jìn)而，入浴劑等任一種形態(tài)，當(dāng)然也不限定于此。特別優(yōu)選作為化妝水、乳液、乳霜、美溶液 等皮膚外用劑而應(yīng)用于化妝品。
[0046] 本發(fā)明的組合物除了上述必須成分之外，視需要可在不損害本發(fā)明的效果的范圍 內(nèi)使用一般所使用的任意成分。
[0047] 在將季戊四醇類根據(jù)其黑色素生成抑制作用而配合于美白化妝品等的美白用外 用劑的情況下，從其黑色素生成抑制作用的強(qiáng)化或輔助的觀點(diǎn)而言，可將已經(jīng)公知的氫醌、 熊果苷、縣花酸、曲酸、維生素 C及其衍生物(例如抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗 壞血酸硫酸酯二鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸異棕櫚酸酯、抗壞血酸乙酯等）、及聯(lián)苯衍 生物(例如去氫二甲酸(dehydrodicreosol)、2，2 '-二羥基-5，5 '-二丙基聯(lián)苯等的黑色素生 成抑制劑）、火棘提取物、菊葉薯截(dioscorea composita)提取物、接骨木提取物、巖白菜 提取物、洋甘菊提取物、腺苷5'-1_磷酸及其鹽、亞油酸衍生物、維生素 B3及其衍生物、氨甲 環(huán)酸及氨甲環(huán)酸鹽、氨甲環(huán)酸衍生物、4-甲氧基水楊酸及其鹽等美白劑適當(dāng)組合而使用。
[0048] 在本發(fā)明的組合物中，除上述成分以外，還可以在不損害本發(fā)明目的的范圍內(nèi)適 當(dāng)配合如下成分:透明質(zhì)酸、多元醇、糖醇等保濕劑;焦油系色素、氧化鐵等著色顏料;對(duì)羥 基苯甲酸酯等防腐劑;脂肪酸皂、鯨蠟基硫酸鈉等陰離子表面活性劑;聚氧乙烯烷基醚、聚 氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、多元醇脂肪酸酯、聚甘 油脂肪酸酯等非離子表面活性劑；四烷基銨鹽等陽(yáng)離子表面活性劑;甜菜堿型、磺基甜菜堿 型、磺基氨基酸型、N-硬脂酰基-L-谷氨酸鈉等兩性表面活性劑;卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿等 天然表面活性劑；明膠、酪蛋白、淀粉、阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、黃蓍膠、榲 槨籽膠、果膠、鹿角菜膠、海藻酸鈉等天然高分子；甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素等半合成高分子;聚乙烯醇、聚乙烯甲醚及其共聚物、聚乙 烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、羧乙烯聚合物、聚環(huán)氧乙烷聚合物等合成高分子;黃原膠等增粘 劑;氧化鈦等顏料;二丁基羥基甲苯等抗氧化劑等。
[0049] 關(guān)于上述實(shí)施形態(tài)，本發(fā)明進(jìn)一步公開以下實(shí)施方式。
[0050] 〈1> 一種抗炎劑組合物、PGE2產(chǎn)生抑制劑組合物、黑色素生成抑制劑組合物或美白 劑組合物，其中，含有選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下 述通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上。
[0051]
[0052](式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0053]
[0054] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0055] 〈2>-種抗炎用、防止肌膚粗糙用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組 合物，其中，含有選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通 式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上。
[0056]
[0057] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0058]
[0059] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0060] 〈3>用于炎癥的預(yù)防或治療、PGE2產(chǎn)生抑制、黑色素生成抑制的選自季戊四醇、下 述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通式(2)所示的季戊四醇的烷基縮醛 衍生物中的1種或2種以上。
[0061]
[0062 ](式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0063]
[0064] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0065] 〈4>選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通式 (2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上作為抗炎用、防止肌膚粗糙用、防 曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物的使用。
[0066]
[0067] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0068]
[0069] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0070] 〈5>選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通式 (2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上在用于制造抗炎劑組合物、PGE 2 產(chǎn)生抑制劑鉬合物、M餌素牛成抑制劑鉬合物成華內(nèi)劑組合物中的使用。
[0071]
[0072] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0073；
[0074](式中，R3~RB可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0075] 〈6>選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通式 (2)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上在用于制造抗炎用、防止肌膚粗 糙用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物中的使用。
[0076]
[0077] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0078]
[0079] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0080] 〈7>-種炎癥的預(yù)防或治療、PGE2產(chǎn)生抑制或黑色素生成抑制的方法，其特征在 于，給予選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物中的1種或2種以上的有效量。
[0081]
[0082] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0083]
[0084] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0085] 〈8>-種防止肌膚粗糙、防曬、美白或膚色改善的方法，其特征在于，將選自季戊四 醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醛衍生物、和下述通式(2)所示的季戊四醇的烷 基縮醛衍牛物中的1種或2種以上的有效量應(yīng)用于皮膚。
[0086]
[0087] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0088]
[0089] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。）
[0090] 〈9>如上述〈1>~〈8>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，通式（1)中的R1和R2所 示的烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選為1~3、更優(yōu)選碳原子數(shù)為1或2。
[0091] 〈10>如上述〈1>~〈8>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，上述通式（1)所示的 季戊四醇的烷基縮醛衍生物為單異亞丙基季戊四醇、單（1-甲基亞丙基)季戊四醇、或單（1-乙基亞丙基)季戊四醇。
[0092] 〈11>如上述〈1>~〈8>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，通式(2)中的R3~R 6所 示的烷基的碳原子優(yōu)選為1~3、更優(yōu)選碳原子數(shù)為1或2。
[0093] 〈12>如上述〈1>~〈8>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，通式(2)所示的季戊 四醇的烷基縮醛衍生物為二異亞丙基季戊四醇、二（1-甲基亞丙基)季戊四醇、或二（1-乙基 亞丙基)季戊四醇。
[0094] 〈13>如上述〈1>~〈12>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，季戊四醇或季戊四 醇的烷基縮醛衍生物的含量，以組合物的總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0.001質(zhì)量％以上、更優(yōu)選為 0.01質(zhì)量％以上、進(jìn)而優(yōu)選為0.1質(zhì)量％以上、進(jìn)而更優(yōu)選為0.5質(zhì)量％以上;且，優(yōu)選為20 質(zhì)量％以下、更優(yōu)選為15質(zhì)量％以下、進(jìn)而優(yōu)選為10質(zhì)量％以下、進(jìn)而更優(yōu)選為8質(zhì)量％以 下、特別優(yōu)選為5質(zhì)量％以下。
[0095] 〈14>如上述〈1>~〈13>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，季戊四醇或季戊四 醇的烷基縮醛衍生物的含量，以組合物的總量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0.001~20質(zhì)量％、更優(yōu)選為 0.01~15質(zhì)量％、進(jìn)而優(yōu)選為0.1~10質(zhì)量％、進(jìn)而更優(yōu)選為0.1~8質(zhì)量％、特別優(yōu)選0.5~ 8質(zhì)量％、特別更優(yōu)選為0.5~5質(zhì)量％。
[0096] 〈15>如上述〈1>~〈14>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，有效成分為季戊四 醇。
[0097] 〈16>如上述〈1>~〈14>中任一項(xiàng)的組合物、使用或方法，其中，皮膚外用劑組合物 為化妝品組合物。
[0098][實(shí)施例1]
[0099]以下根據(jù)實(shí)施例和比較例詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明的技術(shù)范圍并不限定于此。 [0100]實(shí)施例1(二異亞丙基季戊四醇的合成）
[0101] 將季戊四醇（關(guān)東化學(xué)公司制）5.Og懸浮于丙酮70mL中，加入硫酸0.1 mL并加溫至 50°C。反應(yīng)一晝夜后，加入碳酸鉀Ig予以中和，在減壓下去除過剩的丙酮約50%后，加入醋 酸乙酯以去除丙酮。加入水通過醋酸乙酯進(jìn)行提取，得到白色結(jié)晶的二異亞丙基季戊四醇 4.5g〇
[0102] 表示二異亞丙基季戊四醇的1H NMR的結(jié)果。
[0103] 1H NMR(400MHz，CDC13)[S:1.85(s，12H)，3.72(s，8H)]
[0104] 實(shí)施例2(單異亞丙基季戊四醇的合成）
[0105] 將季戊四醇(關(guān)東化學(xué)公司制）5.0g懸浮于丙酮50mL中，加入硫酸0.05mL并加溫至 50°C。反應(yīng)2小時(shí)后，加入碳酸鉀Ig予以中和，在減壓下去除過剩的丙酮約50%后，加入醋酸 乙酯以去除丙酮。加入水通過醋酸乙酯進(jìn)行提取，得到白色結(jié)晶的單異亞丙基季戊四醇 3.0g〇
[0106] 表示單異亞丙基季戊四醇的1H NMR的結(jié)果。
[0107] 1H NMR(400MHz，CDCl3)[S:1.42(s，6H)，2.61(br，2H)，3.73(s，4H)，3.75(s，4H)]
[0108] 實(shí)施例3(PGE2產(chǎn)生抑制試驗(yàn)-1)
[0109]將正常人體表皮細(xì)胞以每孔2 X IO5個(gè)播種于24孔板，于MCDB153培養(yǎng)基培養(yǎng)2日。 交換為作為PGE2基質(zhì)的含有花生四烯酸(和光純藥公司制）、及季戊四醇(純正化學(xué)公司制） 或季戊四醇的烷基縮醛衍生物2種(實(shí)施例1、2的化合物）的MCDB153培養(yǎng)基，再培養(yǎng)1日。作 為控制組，添加精制水取代季戊四醇或季戊四醇的烷基縮醛衍生物。培養(yǎng)結(jié)束后，使用PGE 2 測(cè)定試劑盒(Cayman Chemical公司制)將培養(yǎng)上清中釋出的PGE2量進(jìn)行定量。又，設(shè)置與控 制組同樣地添加精制水、未添加花生四烯酸的對(duì)照群。
[0110] 將結(jié)果示于表1。本發(fā)明的季戊四醇和季戊四醇的烷基縮醛衍生物在所有濃度區(qū) 域中使由于花生四烯酸添加而增加的PGE2量減少，可知其PGE 2產(chǎn)生抑制效果顯著優(yōu)異。
[0111] [表 1]
[0113] 實(shí)施例4(PGE2產(chǎn)生抑制試驗(yàn)-2)
[0114] 將正常人體表皮細(xì)胞以每孔2 X IO5個(gè)播種于24孔板，于MCDB153培養(yǎng)基培養(yǎng)2日。 將培養(yǎng)基置換為HEPES Buffer，使用UVB燈（TOREX FL20S.E-30/DMR 20W東芝醫(yī)療用品公 司制），照射UVB 30mJ/cm2。紫外線強(qiáng)度是利用數(shù)字式紫外線強(qiáng)度計(jì)(Ultraviolet公司制） 測(cè)定。UVB照射后，交換為含有季戊四醇(純正化學(xué)公司制）的MCDBl53培養(yǎng)基，再培養(yǎng)1日。作 為控制組，添加精制水取代季戊四醇。培養(yǎng)結(jié)束后，使用PGE2測(cè)定試劑盒(Cayman Chemi ca 1 公司制）將培養(yǎng)上清中釋出的PGE2量進(jìn)行定量。又，設(shè)置與控制組同樣地添加精制水、未照 射UVB的對(duì)照群。
[0115] 將結(jié)果示于表2。本發(fā)明的季戊四醇使由于UVB照射而增加的PGE2量減少，可知其 PGE2產(chǎn)生抑制效果顯著優(yōu)異。
[0116] [表 2]
[0118] 實(shí)施例5(紅斑抑制試驗(yàn)）
[0119] 按照表3的組成，通過常法調(diào)制配合有本發(fā)明的季戊四醇的凝膠，并實(shí)施如下所示 的紅斑抑制試驗(yàn)。
[0120] 試驗(yàn)方法
[0121] 對(duì)被試驗(yàn)者3名的背部2處，使用太陽(yáng)光仿真器(solar simulator) (Solar Light 公司制）照射I. 56MED相當(dāng)?shù)淖贤饩€。在該紫外線照射完后，立即對(duì)被試驗(yàn)者背部的一側(cè)以 成為25yL/cm2的方式涂布季戊四醇配合而成的凝膠。進(jìn)而在紫外線照射3小時(shí)后，再次與上 述同樣地涂布25yL/cm 2的凝膠。然后在紫外線照射24小時(shí)后，進(jìn)行目視的紅斑判定與將通 過Mexameter MX16(Courage Khhazaka公司制）所得的紅斑指數(shù)（erythema index)判定為 發(fā)紅。目視是比較季戊四醇配合制劑與未涂布部位。將結(jié)果示于表4及表5。
[0122] [表 3]
[0123] 季戊四醇配合凝膠
[0128] [表 5]
[0136] ?試驗(yàn)方法
[0137] 將由正常人體表皮黑色素細(xì)胞與表皮角質(zhì)細(xì)胞所構(gòu)成的3維培養(yǎng)皮膚模型(MEL-300_A，MatTek公司制），使用添加有誘導(dǎo)黑色素生成的因子的附屬的培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。將季 戊四醇溶液(1或5mm 〇l/L)25yL添加至皮膚模型角質(zhì)層上。每2~3日交換培養(yǎng)基及被試驗(yàn)物 質(zhì)溶液，培養(yǎng)11日后，洗凈皮膚模型，使用Alamar Blue(invitrogen公司制)測(cè)定細(xì)胞生存 率。又，通過在SOLVABLE(Perkin Elmar公司制）中加熱以溶解皮膚模型，將同樣地以 SOLVABLE所溶解的melanin(SIGMA公司制)作為標(biāo)準(zhǔn)組，測(cè)定吸光度(405nm)算出黑色素量。 求得將控制組(H 2O添加)設(shè)為100(%)時(shí)的黑色素量。
[0138] 將結(jié)果示于表6。
[0139] [表 6]
[0141] 由表6的結(jié)果顯示，季戊四醇是添加濃度依存性地抑制黑色素生成，具有良好的美 白作用。又，在上述試驗(yàn)添加濃度中，均未檢測(cè)出細(xì)胞毒性。
[0142] 實(shí)施例7(使用3維培養(yǎng)皮膚模型的黑色素生成抑制試驗(yàn)）
[0143] 由在實(shí)施例6中顯示季戊四醇的黑色素生成抑制效果，因此進(jìn)行作為類似物質(zhì)的3 種糖醇(赤蘚醇、甘露醇、甘露糖)的黑色素生成抑制試驗(yàn)。試驗(yàn)方法與實(shí)施例6相同。
[0144] 將結(jié)果示于表7。
[0145] [表 7]
[0147] 由表7的結(jié)果，赤蘚醇、甘露醇、甘露糖并未觀察到黑色素生成抑制效果。又，上述 試驗(yàn)添加濃度中，均未檢測(cè)到細(xì)胞毒性。
[0148] 實(shí)施例8(半臉比較連續(xù)使用試驗(yàn)）
[0149] 使用配合有作為本發(fā)明的黑色素生成抑制成分的季戊四醇的美容液，實(shí)施下述所 示的半臉比較連續(xù)使用試驗(yàn)，針對(duì)使用后的肌膚狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0150](連續(xù)使用方法）
[0151]以33~48歲（平均年齡38.1歲）的健康正常人女性22名作為被試驗(yàn)者，通過雙盲試 驗(yàn)法，以1日2次，在半臉涂布季戊四醇配合美容液(實(shí)施例8)，在另一半臉涂布安慰劑美容 液(未配合季戊四醇;比較例1)，連續(xù)使用8周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。美容液配方示于表8。
[0152] [表 8]
[0153] (試驗(yàn)美容液的配方）
[0155] (評(píng)價(jià):調(diào)查）
[0156] 對(duì)被試驗(yàn)者，針對(duì)連續(xù)使用8周后左右的肌膚狀態(tài)(斑點(diǎn)、膚色不均、肌膚明亮度）， 與試驗(yàn)開始前相比較，回答出現(xiàn)何種變化。針對(duì)各項(xiàng)目進(jìn)行5階段評(píng)價(jià)(5:變好;4:稍微變 好;3:無變化;2:稍微變差；1:變差），將由全體被試驗(yàn)者中回答了5、4的任一者的被試驗(yàn)者， 視為"實(shí)際感受到涂布樣本有效的群"，算出其比例。
[0157] 「表 91
[0159] 由表9的結(jié)果明顯可知，與比較例1相比較，實(shí)際感受到在涂布有配合本發(fā)明的季 戊四醇的實(shí)施例8的部位的斑點(diǎn)、膚色不均、肌膚明亮度變好的被試驗(yàn)者的比例多，可知其 更有效。又，此試驗(yàn)期間中，并未出現(xiàn)發(fā)生肌膚等的困擾、未能繼續(xù)試驗(yàn)的被試驗(yàn)者。
[0160] 通過常法制造下述組成的本發(fā)明的皮膚外用劑組合物(實(shí)施例9~13)。任一者在 配合特性等方面均沒有問題。又，配合量均為質(zhì)量％。
[0161] 實(shí)施例9 (乳液）
[0162] [表 10]
[0164] 實(shí)施例10(化妝水）
[0165] [表 11]
[0170] 實(shí)施例12(乳霜）
[0171] [表 13]
[0173] 實(shí)施例13(防曬劑）
[0174] [表 14]
[0176] 實(shí)施例14(乳液）
[0177] [表 15]
[0179] 實(shí)施例15(化妝水）
[0180] [表 16]
[0188] (產(chǎn)業(yè)上的可利用性）
[0189] 本發(fā)明的含有季戊四醇和季戊四醇的烷基縮醛衍生物的抗炎劑、黑色素生成抑制 劑、美白劑，具有優(yōu)異的前列腺素&產(chǎn)生抑制效果、紅斑抑制效果、黑色素生成抑制效果、美 白效果，且安全性或穩(wěn)定性優(yōu)異，可穩(wěn)定地配合于以抗炎、防止肌膚粗糙、防曬、美白、膚色 改善等為目的的皮膚外用劑組合物中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗炎劑組合物，其中， 含有選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或巧中W上，) 式中，R哺R2彼It 劇 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。2. -種前列腺素 E2產(chǎn)生抑制劑組合物，其中， 含有選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或巧中W上，式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。4. 一種美白劑組合物，其中， (1) 式中，R哺r2彼此 基； 口) 式中，R3~R6彼此 基。3. -種黑色素生. 含有選自季戊四 基縮醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的燒 (1) 式中，R哺r2彼此 基； (2) ) 含有選自季戊四醇、下述通式（I)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基縮酪衍牛物中的1種或巧巾W上，式中，R哺R1彼山 樹 式中，R234~R5彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。5. -種抗炎用、防止肌膚粗糖用、防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物， 其中， 含有選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或巧中W上，(1) 式中，Ri和r2彼出 ； 2 式中，R2~R5彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。6. 如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中， 通式(1)中的Ri和R1所示的烷基的碳原子數(shù)為1或2。 37. 如權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中， 通式(2)中的Ri和R1所示的烷基的碳原子數(shù)為1或2。 48. 如權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的使用，其中， 選自季戊四醇、通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和通式(2)所示的季戊四 醇的烷基縮醒衍生物中的1種或巧巾W上的含量，W組合物的總量作為基準(zhǔn)，為0.001~15質(zhì) 量％。 59. 選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或2種W上在作為抗炎用、防止肌膚粗糖用、防曬 用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物中的使用， 明式中，R哺r2彼 ；； (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。10. 如權(quán)利要求9所述的使用，其中， 皮膚外用劑組合物為化妝品組合物。11. 選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或巧中W上在用于制造抗炎劑組合物中的使用，其 中， ：1) 式中，R哺r2彼 ； (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。12. 選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或巧中W上在用于制造 PGE2產(chǎn)生抑制劑組合物中 的使用，其中， D 式中，R哺R2彼山 (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。13. 選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或2種W上在用于制造黑色素生成抑制劑組合物 中的使用，其中，(!) 式中，R哺r2彼It ￡; (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。14. 選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或巧巾W上在用于制造美白劑組合物中的使用，其 中， 明 式中，R哺r2傾 基； (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子數(shù)為1~4的烷基。15. 選自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基縮醒衍生物中的1種或2種W上在用于制造抗炎用、防止肌膚粗糖用、 防曬用、美白用或膚色改善用的皮膚外用劑組合物中的使用， 0) 式中，Ri和尺2屯 基； (2)
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK105992585SQ201480064287
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2014年11月20日
【發(fā)明人】遠(yuǎn)藤洋子, 杉田淳, 針生泰史
【申請(qǐng)人】花王株式會(huì)社