一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑及其制備方法，按重量份數(shù)計，包含奧美拉唑鈉15～30份、聚乳酸?羥基乙酸(PLGA)60～100份、聚乙烯醇(PVA)50～80份和表面活性劑1～2份。本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑緩釋時間持久、減少藥物副作用和給藥次數(shù)，藥物穩(wěn)定性好，所用載體材料生物可降解，安全性高且凍干過程中采用快速凍干，產(chǎn)品質(zhì)地細(xì)膩、復(fù)溶性好。
【專利說明】
一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑及其制備方法，屬于醫(yī) 藥的技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧美拉唑鈉化學(xué)名為：5-甲氧基_2-{ [ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]-亞磺?；鶀 -1H-苯并咪唑鈉一水合物。其結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 奧美拉唑是一對活性旋光對映體的消旋混合物，籍由高目標(biāo)性的作用機制來降低 胃酸的分泌，是胃壁細(xì)胞中酸栗的特殊抑制劑。本品作用迅速，每天一次的劑量能夠可逆性 的抑制胃酸的分泌。奧美拉唑是一種弱堿性物質(zhì)，在胃壁細(xì)胞內(nèi)小管這一高酸性環(huán)境中被 濃縮轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)，抑制H+，K+-ATP酶(質(zhì)子栗）。這種對胃酸形成最后步驟的抑制作用呈 劑量相關(guān)性，并高度抑制基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但與刺激物無關(guān)。臨床上作為當(dāng) 口服療法不適用時下列病癥的替代療法：十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及 Zollinger-Ellison 綜合征。
[0005] 目前國內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)注射用奧美拉唑鈉并已上市，多為直接凍干，需每天給 藥;且藥物在病灶部位有效濃度持續(xù)時間不長，藥物作用時間短，藥物使用率低，總劑量較 大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及 其制備方法，能夠提高病人順應(yīng)性，降低給藥頻率，同時降低普通制劑很難避免的峰谷現(xiàn) 象，且長效注射微球為生物可降解，其具有緩釋持久、生物可溶解、藥物用量減少、提高藥物 利用率、穩(wěn)定性尚等優(yōu)點。
[0007] 為達到上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0008] -種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，按份數(shù)計包括以下組分： 奧美拉唑鈉 15~30份 聚乳酸-羥基乙酸 60~100份
[0009] 聚乙烯醇 50~80份 表面活性劑 1~2份 凍干保護劑 50~100份。
[0010] 所述的表面活性劑為泊洛沙姆、吐溫80、脂肪酸山梨坦或司盤80。
[0011] 所述的表面活性劑為司盤80。
[0012] 所述凍干保護劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖或甘氨酸。
[0013] 所述凍干保護劑為甘氨酸。
[0014] -種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0015] (1)水相的制備:配制一定濃度的聚乙烯醇水溶液，并加入適量表面活性劑；
[0016] (2)油相的制備:稱取一定量聚乳酸-羥基乙酸溶于適量的有機溶劑中，另稱取處 方量奧美拉唑鈉于有機溶劑中，兩者混合成一均相，作為油相；
[0017] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入水相當(dāng)中，不斷攪拌，同時冰浴保持乳化溫度在5 °C以下;保持溫度在5 °C以下，得到0/W型乳劑；
[0018] (4)微球凍干制劑的制備：加熱攪拌步驟(3)中制備的乳劑一定時間，并將系統(tǒng)溫 度逐漸升高，攪拌除去有機溶劑至微球固化，得到微球沉淀物，離心后用蒸餾水洗滌，加入 凍干保護劑，攪拌20~30分鐘，冷凍干燥，得到凍干劑。
[0019]所述步驟(2)中的有機溶劑為二氯甲烷、正丙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、正庚烷 或丙酮的一種或多種。
[0020] 所述的步驟(4)中的冷凍方法為:對步驟(4)中取得的產(chǎn)品進行除菌過濾并灌裝， 將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動凍干機，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度 升至-30 °C保溫1 Omiη，然后分別升溫至-25 °C、-20 °C、-15 °C、-10 °C、-5 °C和0 °C時均保溫 lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為-5°C時，將凍干箱溫度升溫至5°C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至 10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C和40°C均保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達到40 °C時，保溫1小 時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫度下當(dāng)壓強檢測AP<lPa/3min時結(jié)束。
[0021] 所述步驟(1)中的聚乙烯醇與注射用水的重量比為0.1 %~0.5%，優(yōu)選為0.3%。 [0022]所述步驟(2)中奧美拉唑鈉與有機溶劑的重量比為10:1或20:1，優(yōu)選為10:1。
[0023] 本發(fā)明注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑及其制備方法的有益效果如下：
[0024] 1、緩釋效果持久:通過本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑體外釋 放度試驗測定，微球釋藥完全需要5~7天。
[0025] 2、載藥量高:本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑載藥量高，并使 藥物更多的分布于微球內(nèi)部，從而達到降低突釋、提高緩釋的目的。
[0026] 3、穩(wěn)定性好:采用的微球結(jié)構(gòu)可對藥物進行包覆，提高藥物穩(wěn)定性;經(jīng)穩(wěn)定性試驗 證實本發(fā)明提供的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑能夠保持長期穩(wěn)定而不降解。
[0027] 4、復(fù)溶性好:本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑采用快速預(yù)凍的 方法，取本品注入適量的注射用水，或〇. 9 %氯化鈉注射液，或5 %葡萄糖注射液中能夠迅速 溶解成均勻的微球水溶液。
【附圖說明】
[0028] 圖1為注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑家兔血管刺激性試驗的家兔給藥側(cè)示意圖； [0029]圖2為圖1的對照側(cè)不意圖；
[0030]其中，圖1中注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球給藥側(cè)(3號兔，1.5cm)耳緣靜脈管腔 大，壁薄，腔內(nèi)可見大量紅細(xì)胞和少量白細(xì)胞，靜脈周圍為疏松結(jié)締組織，未見出血、水腫或 炎癥細(xì)胞浸潤。周圍有小血管，內(nèi)有大量紅細(xì)胞，軟骨組織形態(tài)正常。HE染色，X40;
[0031]圖2中0.9%氯化鈉注射液對照側(cè)(4號兔，距進針點1.0cm)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞層完整， 管壁未見水腫，靜脈腔內(nèi)有少量紅細(xì)胞，靜脈周圍組織未見出血或炎癥細(xì)胞浸潤。軟骨組織 形態(tài)正常。HE染色，X40
【具體實施方式】
[0032]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不限于 此。
[0033] 本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑，包括如下原輔料:奧美拉唑 鈉(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司）；甘氨酸(石家莊東華金龍化工有限公司）；聚乳酸-羥基乙 酸(濟南岱罡生物工程有限公司）；乙酸乙酯（西安悅來醫(yī)藥有限公司）；聚乙烯醇（西安悅來 醫(yī)藥有限公司）；司盤80(西安悅來醫(yī)藥有限公司）；注射用水，各組分原輔料的配比如下： 奧美拉唑鈉 15~30份 聚乳酸-羥基乙酸（PLGA) 60~100份 乙酸乙酯 1.5~3份
[0034] 丙二醇 0. 2 份 聚乙烯醇（PVA) 50~80份 表面活性劑 1~2份 凍干保護劑 50~100份
[0035] 其中的微球骨架材料PLGA具有良好的生物相容性和生物可降解性，通過體內(nèi)一系 列生化反應(yīng)后，被降解成乳酸和羥基乙酸，羥基乙酸經(jīng)尿液排泄，乳酸最終被完全降解為二 氧化碳和水，安全性高。
[0036] 實施例1
[0037]本實施例1的原輔料配比如下： 奧美拉唑鈉 15g
[0038] 聚乳酸-羥基乙酸（PLGA) β〇ι 乙酸乙酯 1.5L 聚乙烯醇（PVA) 50L 丙二醇 0.2L
[0039] 司盤80 lg 甘氨酸 5Qg
[0040] 本實施例1的制備方法如下：
[0041 ] (1)水相的制備:配制0.3 %PVA水溶液，并加入適量表面活性劑司盤80。
[0042] (2)油相的制備:稱取60g PLGA溶于1.5L的乙酸乙酯中，另稱取奧美拉唑鈉15g于 0.2L丙二醇中，兩者混合成一均相，作為油相。
[0043] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入50L水相當(dāng)中，不斷攪拌(速率為1000r · mirT1) 2min，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以下，即得。
[0044] (4)微球凍干制劑的制備:低速攪拌上述制備乳劑4h，并將系統(tǒng)溫度逐漸增至30 °C 左右，攪拌除去有機溶劑至微球固化，離心后用蒸餾水洗滌三次，加入凍干保護劑甘氨酸， 按以下凍干程序冷凍干燥，得到凍干劑：
[0045] 對步驟(4)中取得產(chǎn)品進行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動 凍干機，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降 至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫lOmin，然后分別升溫 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C時均保溫lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為0°C時，將凍干箱溫 度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫 度下保持真空度變化不大時結(jié)束(當(dāng)壓強檢測A P<lPa/3min時）。
[0046] 實施例2
[0047]本實施例2的原輔料配比如下： 奧美拉唑鈉 20g 聚乳酸-羥基乙酸（PLGA) 70g
[0048] 乙酸乙酯 2L 聚乙烯醇（PVA) 60L 丙二醇 0.2L
[0049] 司盤 80 lg 甘氨酸 6〇g
[0050] 本實施例2的制備方法如下：
[0051 ] (1)水相的制備:配制0.3 %PVA水溶液，并加入適量表面活性劑司盤80。
[0052] (2)油相的制備：稱取70g PLGA溶于2L的乙酸乙酯中，另稱取奧美拉唑鈉20g于 0.2L丙二醇中，兩者混合成一均相，作為油相。
[0053] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入60L水相當(dāng)中，不斷攪拌(速率為lOOOr · mirT1) 2min，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以下，即得。
[0054] (4)微球凍干制劑的制備:低速攪拌上述制備乳劑4h，并將系統(tǒng)溫度逐漸增至30 °C 左右，攪拌除去有機溶劑至微球固化，離心后用蒸餾水洗滌三次，加入凍干保護劑甘氨酸， 按以下凍干程序冷凍干燥，得到凍干劑：
[0055] 對步驟(4)中取得產(chǎn)品進行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動 凍干機，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降 至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫10min，然后分別升溫 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C時均保溫lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為0°C時，將凍干箱溫 度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫 度下保持真空度變化不大時結(jié)束(當(dāng)壓強檢測A P<lPa/3min時）。
[0056] 實施例3
[0057] 本實施例3的原輔料配比如下： 奧美拉唑鈉 30g 聚乳酸-羥基乙酸（PUM) lOOg
[0058] 乙酸乙酯 3L 聚乙烯醇（PVA) 80L 丙二醇 （).2L 司盤80 2g
[0059] 甘氨酸 lOOg
[0060] 本實施例3的制備方法如下：
[0061 ] (1)水相的制備:配制0.3 %PVA水溶液，并加入適量表面活性劑司盤80。
[0062] (2)油相的制備：稱取100g PLGA溶于3L的乙酸乙酯中，另稱取奧美拉唑鈉30g于 0.2L丙二醇中，兩者混合成一均相，作為油相。
[0063] (3)乳劑的制備:將油相緩緩加入100L水相當(dāng)中，不斷攪拌(速率為1000r · mirT1) 5min，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以下，即得。
[0064] (4)微球凍干制劑的制備:低速攪拌上述制備乳劑6h，并將系統(tǒng)溫度逐漸增至30 °C 左右，攪拌除去有機溶劑至微球固化，離心后用蒸餾水洗滌三次，加入凍干保護劑甘氨酸， 按以下凍干程序冷凍干燥，得到凍干劑：
[0065] 對步驟(4)中取得產(chǎn)品進行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品放入凍干箱后，啟動 凍干機，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小時，將冷凝器溫度降 至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫10min，然后分別升溫 至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C、0°C時均保溫lOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度為-5°C時，將凍干箱溫 度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、35 °C、40 °C均 保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品溫度升至35°C并在此溫 度下保持真空度變化不大時結(jié)束(當(dāng)壓強檢測A P<lPa/3min時）。
[0066] 通過本實施例1、2和3得到的產(chǎn)品成型好，產(chǎn)品外形飽滿，產(chǎn)品載藥量高，包封率 高，緩釋效果好，且經(jīng)高效液相色譜儀檢測：有關(guān)物質(zhì)單個最大雜質(zhì)為0.06 %，雜質(zhì)總量 0.13%，雜質(zhì)水平遠(yuǎn)低于目前市場水平。
[0067]同時對上述三個實施例中的產(chǎn)品進行加速考察，采用上市包裝，置溫度40°C ±2 °C，相對濕度75% ±5%的恒溫恒濕培養(yǎng)箱里倒置放置6個月，于放置1、2、3、6個月末各取一 次樣，對上述產(chǎn)品的各項指標(biāo)進行考察，產(chǎn)品的加速試驗結(jié)果見表1。由表1可知，上述實施 例1-3所提供的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，雜質(zhì)少，能有效提高產(chǎn)品的臨床用藥安全。
[0068]表1注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑穩(wěn)定性試驗結(jié)果
[0069]
[0070] 臨床實施例
[0071 ]臨床實施例1:注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑豚鼠全身過敏性試驗 [0072]根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年）的 要求，對本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑進行豚鼠全身過敏性試驗。試 驗結(jié)果表明，取1瓶，加氯化鈉注射液l〇〇ml溶解(0.4mg/ml )，間日腹腔注射致敏豚鼠三次， 1.0ml/只，單次致敏劑量相當(dāng)于臨床人單日常規(guī)使用劑量的2倍，于末次致敏后的第10天以 單次致敏劑量的2倍劑量進行激發(fā)，30分鐘內(nèi)未見豚鼠出現(xiàn)豎毛、呼吸困難、噴嚏、抓鼻、咳 嗽等明顯過敏反應(yīng)癥狀。
[0073]在本試驗條件下，未見豚鼠對注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑的過敏反 應(yīng)。
[0074]臨床實施例2:注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑家兔血管刺激性試驗 [0075]根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年版） 的要求，對本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑進行家兔血管刺激性試驗。 試驗結(jié)果表明，經(jīng)家兔耳緣靜脈注射注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑，濃度為 0.4mg/ml，給藥體積為5ml/kg，劑量為2mg/kg(為人臨床單次最大給藥劑量的3倍），每天1 次，連續(xù)3天進行血管刺激性試驗，給藥前、給藥后、末次給藥后48小時及16天各取2只家兔 注射部位的近端和遠(yuǎn)端的耳緣靜脈及周圍組織進行病理組織學(xué)檢查，家兔給藥側(cè)（圖1)與 對照側(cè)（圖2)均未見血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落、變性、壞死和血管腔內(nèi)血栓，亦未見血管周圍炎性 細(xì)胞浸潤，見圖1、圖2。
[0076]在本試驗條件下，未見本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑對家兔 耳緣靜脈產(chǎn)生刺激。
[0077]臨床實施例3:注射用奧美拉唑鈉微球凍干劑溶血性試驗 [0078]根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年版） 的要求，對本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑進行溶血性試驗。試驗結(jié)果 表明，注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑(〇. 8mg/ml)未引起家兔體外紅細(xì)胞的溶血 與凝聚反應(yīng)。
[0079] 在本試驗條件下，注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑體外不會引起家兔紅 細(xì)胞發(fā)生溶血與凝聚反應(yīng)。
[0080] 綜上所述，本發(fā)明的注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑緩釋時間持久、減 少藥物副作用和給藥次數(shù)，藥物穩(wěn)定性好，所用載體材料生物可降解，安全性高且凍干過程 中采用快速凍干，產(chǎn)品質(zhì)地細(xì)膩、復(fù)溶性好。
[0081] 上述實施例僅用于解釋說明本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思，而非對本發(fā)明權(quán)利保護的限定， 凡利用此構(gòu)思對本發(fā)明進行非實質(zhì)性的改動，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于按份數(shù)計包括以下組分： 奧美拉唑鈉 15~30份 聚乳酸-羥基乙酸 60~100份 聚乙烯醇 50~80份 表面活性劑 1~2份 凍干保護劑 50~100份。2. 如權(quán)利要求1所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述的表面活性 劑為泊洛沙姆、吐溫80、脂肪酸山梨坦或司盤80。3. 如權(quán)利要求2所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述的表面活性 劑為司盤80。4. 如權(quán)利要求1所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述凍干保護劑 為甘露醇、葡萄糖、乳糖或甘氨酸。5. 如權(quán)利要求4所述的注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑，其特征在于:所述凍干保護劑 為甘氨酸。6. -種注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 水相的制備:配制一定濃度的聚乙烯醇水溶液，并加入適量表面活性劑； (2) 油相的制備:稱取一定量聚乳酸-羥基乙酸溶于適量的有機溶劑中，另稱取處方量 奧美拉唑鈉于有機溶劑中，兩者混合成一均相，作為油相； (3) 乳劑的制備:將油相緩緩加入水相當(dāng)中，不斷攪拌，同時冰浴保持乳化溫度在5°C以 下； (4) 微球凍干制劑的制備：加熱攪拌步驟(3)中制備的乳劑一定時間，并將系統(tǒng)溫度逐 漸升高，攪拌除去有機溶劑至微球固化，得到微球沉淀物，離心后用蒸餾水洗滌，加入凍干 保護劑，攪拌20~30分鐘，冷凍干燥，得到凍干劑。7. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述步 驟(2)中的有機溶劑為二氯甲烷、正丙醇、甲醇、乙酸乙酯、丙二醇、正庚烷或丙酮的一種或 多種。8. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于所述的 步驟(4)中的冷凍方法為:對步驟(4)中取得的產(chǎn)品進行除菌過濾并灌裝，將灌裝好的產(chǎn)品 放入凍干箱后，啟動凍干機，以1.33°C/min的速率將凍干箱溫度快速降至-45°C后保溫1小 時，將冷凝器溫度降至空箱預(yù)凍至_50°C后開啟真空栗，中間待冷凝器溫度升至_30°C保溫 lOmin，然后分別升溫至-25°C、_20°C、_15°C、_10°C、_5°C和(TC時均保溫IOmin;當(dāng)產(chǎn)品溫度 為-5 °C時，將凍干箱溫度升溫至5 °C保溫15min，再將凍干箱溫度升溫至10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30°C、35°C和40°C均保持15min，當(dāng)導(dǎo)熱油溫度達到40°C時，保溫1小時，繼續(xù)升溫使產(chǎn)品 溫度升至35°C并在此溫度下當(dāng)壓強檢測Δ P<lPa/3min時結(jié)束。9. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述步 驟(1)中的聚乙烯醇與注射用水的重量比為〇. 1 %~〇. 5%。10. 如權(quán)利要求6所述注射用奧美拉唑鈉微球凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述 步驟(2)中奧美拉唑鈉與有機溶劑的重量比為10:1或20:1。
【文檔編號】A61K47/34GK105997900SQ201610556113
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年7月12日
【發(fā)明人】呂旭幸, 王麗云, 徐穎, 馮超敏, 周亞健, 戴興祥
【申請人】浙江亞太藥業(yè)股份有限公司