一種含阿莫西林的水溶性增效組合物及其應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含阿莫西林的水溶性增效組合物及其應用，其按質量份數(shù)計包括阿莫西林10～30份、舒巴坦鈉1～30份、丙磺舒鈉1～11份、EDTA?2Na 1～15份、PVP?K30 1～10份、PEG?6000 1～10份、SDS 1～30份、乳糖1～40份；上述組合物通過超微粉碎技術粉碎成粒徑為1000～2000目(13～6.5μm)的超微粉，再根據(jù)需要加工制成粉劑、顆粒劑或其他臨床上可接受的劑型，用于豬、雞等動物呼吸道、消化道疾病的預防與治療。本組合物水溶性好，可通過飲水方式給藥。本組合物通過提高水溶液穩(wěn)定性、延長血藥濃度維持時間、增強對β?內酰胺酶抵抗力三種途徑提高阿莫西林臨床使用效果。
【專利說明】
一種含阿莫西林的水溶性増效組合物及其應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥制劑領域，具體涉及一種含阿莫西林的水溶性增效組合物及其應 用。
【背景技術】
[0002] 自從1941年青霉素類藥物問世以來，青霉素類藥物便以其高效低毒、選擇性強、抗 菌譜廣、體內分布好等其它藥物無以替代的優(yōu)勢，不管是在人類臨床，還是在動物臨床，均 得到了世界范圍內的廣泛應用，創(chuàng)造了巨大的社會效益。
[0003] 阿莫西林是一種最常用的半合成青霉素類廣譜β-內酰胺類抗生素，作用機理是藥 物分子中的內酰胺環(huán)與細菌體內的轉肽酶結合使之失活，切斷菌體依靠轉肽酶合成糖聚 肽用來建造細胞壁的唯一途徑，使細菌細胞迅速成為球形體而破裂溶解，菌體最終因細胞 壁損失，水份不斷滲透而脹裂死亡。對大多數(shù)致病性G+菌和G-菌(包括球菌和桿菌)均有強 大的抑菌和殺菌作用。其中對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產青霉素酶葡萄球 菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋 病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產內酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性。阿 莫西林被動物口服后，在胃內酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達90%，且穿透細胞壁的能力 比同類抗生素更強，因此是目前應用較為廣泛的口服半合成青霉素之一，動物臨床主要用 于預防和治療敏感菌引起的消化道、呼吸道感染。
[0004] 但是，阿莫西林在臨床應用中存在一些自身缺陷，限制了其應用范圍，主要表現(xiàn)在 以下幾個方面：
[0005] -、阿莫西林在水溶液中不穩(wěn)定，容易發(fā)生分解反應，從而失去抗菌活性。在集約 化養(yǎng)殖過程中，飲水給藥方式因為操作方便、勞動成本低、對環(huán)境污染小、適合群體給藥等 優(yōu)勢而備受青睞。阿莫西林因為在水溶液中易分解，采用飲水給藥時必須在短時間內用完， 不然藥效會大打折扣，這給臨床用藥帶來不便，也增大了用藥成本。
[0006] 二、阿莫西林口服后吸收快，蛋白結合率低，半衰期短，很快就會從體內代謝，要想 維持藥物濃度，延長作用時間，必須縮短給藥周期，增加給藥頻率。這個缺點也給養(yǎng)殖中疾 病防控帶來不便，增大了疾病防控成本。
[0007] 三、隨著阿莫西林的臨床應用，耐藥菌株也隨之產生。耐藥菌株產生的β-內酰胺酶 能分解阿莫西林，使其失去抗菌活性。特別是在臨床使用時間最長的青霉素，其耐藥更為嚴 重，且這些耐藥菌株對同為內酰胺類的阿莫西林存在交叉耐藥性。
[0008] 針對上述問題，授權公告號為CN102846605B(專利號ZL201210274070.7)的中國專 利，公開了一種藥物組合物及其制備工藝和應用，藥物組合物包括以下重量份的組分:阿莫 西林5~15重量份，克拉維酸鉀1~5重量份，鹽酸氨溴索1~5重量份;還公開了所述藥物組 合物在制備治療動物呼吸道傳染性疾病，尤其是豬傳染性胸膜肺炎、副豬嗜血桿菌病的藥 物中的應用。該發(fā)明還公開了一種復方阿莫西林可溶性粉的制備方法，所述復方阿莫西林 可溶性粉的配方組成為:阿莫西林5~15重量份，克拉維酸鉀1~5重量份，鹽酸氨溴索1~5 重量份，無水葡萄糖75~93重量份；以等量遞增原則將上述各原料混合均勻，即得。上述專 利所提供的技術方案雖然可以有效解決阿莫西林耐藥性問題，但是沒有解決阿莫西林水溶 性差、水溶液不穩(wěn)定、代謝快的問題。同時，克拉維酸鉀引濕性強，給生產環(huán)境提出了更高的 要求，增加了生產成本。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足之處，提供了一種含阿莫西林的水溶性增 效組合物及其應用，該組合物能夠增強阿莫西林的臨床使用效果。
[0010] 本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案之一是：
[0011] -種含阿莫西林的水溶性增效組合物，其按質量份數(shù)計包括:阿莫西林10~30份、 舒巴坦鈉 1~30份、丙磺舒鈉 1~11份、EDTA-2Na 1~15份、PVP-K30 1~10份、PEG-6000 1~ 10份、SDS 1~30份、乳糖1~40份。
[0012] 一實施例中：其按質量份數(shù)計包括:阿莫西林9~11份、舒巴坦鈉4~6份、丙磺舒鈉 3~4份、EDTA-2Na 9~11 份、PVP-K30 2~3份、PEG-6000 4~6份、SDS 24~26份、乳糖38~ 40份。
[0013] 一實施例中：其按質量份數(shù)計包括:阿莫西林14~16份、舒巴坦鈉 7~8份、丙磺舒 鈉 4~6份、EDTA-2Na 9~11 份、PVP-K30 3~4份、PEG-6000 7~9份、SDS 19~21 份、乳糖30 ~32份。
[0014] 一實施例中：其按質量份數(shù)計包括:阿莫西林19~21份、舒巴坦鈉9~11份、丙磺舒 鈉 7~9份、EDTA-2Na 9~11 份、PVP-K30 4~6份、PEG-6000 9~11 份、SDS 14~16份、乳糖21 ~23份。
[0015] -實施例中：其為粒徑6~14μπι的超微粉形式，可以將各組分用超微粉碎機粉碎成 粒徑1000~2000目（即粒徑6.5~13μπι)后混合得到。
[0016] 本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案之二是：
[0017] -種包括上述含阿莫西林的水溶性增效組合物的制劑，例如粉劑、顆粒劑、液體制 劑如口服液等、片劑如崩解片等藥學上可接受的制劑;上述制劑可以由所述含阿莫西林的 水溶性增效組合物單獨或與至少一種藥學上可接受的輔料或藥物載體結合采用常規(guī)方法 制備得到;也可以由粒徑6~14μπι的超微粉形式的所述含阿莫西林的水溶性增效組合物單 獨或與至少一種藥學上可接受的輔料或藥物載體結合采用常規(guī)方法制備得到。
[0018] 所述藥學上可接受的輔料例如包括稀釋劑、溶劑、賦形劑、吸收劑、潤濕劑、黏合 劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑、乳化劑、助懸劑、表面活性劑、成膜劑、拋射劑、抗氧劑、矯味劑、 芳香劑、殺菌劑、防腐劑等;所述藥學上可接受的藥物載體指能夠擔載藥物，并且具有改變 藥物進入人體的方式和在體內的分布，控制藥物釋放速度達到控釋或緩釋，將藥物靶向輸 送至靶器官等作用的體系，例如包括脂質體、微球、微囊、固體分散體、膠束、微乳液、凝膠、 緩釋型載體、控釋型載體、祀向型載體、納米顆粒材料等。
[0019] 本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案之三是：
[0020] 上述含阿莫西林的水溶性增效組合物在制備預防和/或治療細菌性感染的獸用藥 物上的用途，不僅包括將技術方案之一的含阿莫西林的水溶性增效組合物直接應用于上述 用途，也可以將技術方案之二的包括所述含阿莫西林的水溶性增效組合物的制劑應用于上 述用途。
[0021] -實施例中：所述細菌性感染包括呼吸道感染、消化道感染、皮膚及軟組織感染、 泌尿生殖系統(tǒng)感染。
[0022] -實施例中：所述給藥對象為哺乳動物類例如豬、牛、羊、馬等，或家禽類例如雞、 鴨、鵝、鶴子等。
[0023] -實施例中:所述含阿莫西林的水溶性增效組合物通過飲水方式給藥。
[0024] 本技術方案與【背景技術】相比，它具有如下優(yōu)點：
[0025] -、本發(fā)明的組合物通過超微粉碎和適當?shù)闹軇?，增加了阿莫西林與水接觸面 積，增大了其在水中分散和溶解，因而可以采用飲水的方式給藥，能夠滿足養(yǎng)殖場群體給藥 的需求。
[0026] 二、本發(fā)明的組合物水溶液穩(wěn)定。常規(guī)阿莫西林單方制劑，在水溶液中不穩(wěn)定，容 易降解而失去抗菌活性，主要是由于飲水中的金屬陽離子所致，如鎂離子、鈣離子等。本組 合物能有效排除這些陽離子干擾，保護阿莫西林在水溶液中不被破壞而失去抗菌活性。
[0027] 三、本發(fā)明的組合物血藥濃度維持時間長。常規(guī)阿莫西林單方制劑，代謝快，有效 血藥濃度維持時間短，臨床使用時必須增大用藥頻率來維持血藥濃度，增加了用藥成本。本 組合物通過抑制阿莫西林在腎臟代謝速率達到延長有效血藥濃度維持時間，起到增效作 用。
[0028] 四、本發(fā)明的組合物能有效抵抗β-內酰胺酶的水解。當前，因為阿莫西林耐藥日益 嚴重，克拉維酸鉀作為內酰胺酶抑制劑，廣泛應用于阿莫西林的配伍。但克拉維酸鉀不易 保存，易吸潮，見光易分解，且水溶液不穩(wěn)定，這些缺點給產品的生產和使用提出了更嚴格 的要求。本組合物不僅能有效抑制內酰胺酶對阿莫西林的破壞，而且對產品生產和使用 環(huán)境沒有苛刻要求。
【具體實施方式】
[0029] 下面通過實施例具體說明本發(fā)明的內容：
[0030] 實施例1
[0031 ]本實施例的含阿莫西林的水溶性增效組合物按質量份數(shù)計包括：
[0032] 阿莫西林10份，
[0033] 舒巴坦鈉5份，
[0034] 丙磺舒鈉3.5份，
[0035] EDTA_2Na 10份，
[0036] ?￥卩-1(30 2.5份，
[0037] PEG-6000 5份，
[0038] SDS 25份，
[0039] 乳糖39份。
[0040] 將上述組分通過超微粉碎機粉碎成粒徑1000目（即粒徑13μπι)的超微粉，再用三維 混合機混合均勻，即得獸醫(yī)臨床上可直接使用的可溶性粉劑。
[0041 ] 取上述粉劑進行水溶液穩(wěn)定性試驗：
[0042]將上述粉劑與常規(guī)阿莫西林可溶性粉分別用飲用水配成含阿莫西林濃度為 100ml: IOmg的溶液，靜置，分別在不同時間檢測溶液中阿莫西林含量，結果如下（結果用標 示量100ml: IOmg的百分數(shù)表示）：
[0044] 從結果可知，普通阿莫西林水溶液不穩(wěn)定，易降解，而本實施例得到的組合物粉劑 溶液穩(wěn)定，即使在24小時后阿莫西林含量只下降3%，而常規(guī)阿莫西林可溶性粉溶液中阿莫 西林含量下降了 93%。本實施例的組合物粉劑采用飲水方式給藥時阿莫西林降解緩慢，不 會影響使用效果，而常規(guī)阿莫西林可溶性采用飲水給藥時因阿莫西林快速降解而嚴重影響 使用效果。
[0045] 實施例2
[0046] 本實施例的含阿莫西林的水溶性增效組合物按質量份數(shù)計包括：
[0047] 阿莫西林15份，
[0048] 舒巴坦鈉 7.5份，
[0049] 丙磺舒鈉 5份，
[0050] EDTA_2Na 10份，
[0051] ?￥卩-1(30 3.5份，
[0052] PEG-6000 8份，
[0053] SDS 20份，
[0054] 乳糖31份。
[0055] 將上述組分通過超微粉碎機粉碎成粒徑1000目（即粒徑13μπι)的超微粉，用槽形混 合機混合均勻，加入組分總量1/10的50%乙醇溶液，攪拌制成軟材，再用制粒機制成顆粒， 在烘箱中45°C烘干，制成獸醫(yī)臨床可使用的顆粒劑。
[0056] 取上述顆粒劑進行動物代謝試驗。
[0057] 挑選10頭健康豬（體重約30kg左右），稱重并記錄，隨機平分為兩組，一組為對照 組，一組為試驗組。對照組按每Ikg體重用IOmg阿莫西林的用藥量給豬用單方阿莫西林可溶 性粉飲水，試驗組按每Ikg體重用IOmg阿莫西林的用藥量給豬用本實施例制得的顆粒劑飲 水，飲水前控水2小時，確保藥物全部攝取，試驗期間禁食，僅自由飲水。每頭豬分別在用藥 后0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8小時靜脈采血31111，置含肝素鈉的離心管中，混勻，4000 轉/分鐘離心，分離血漿，采用高效液相色譜法檢測血漿中阿莫西林含量。不同時間各組血 藥濃度平均值如下：
[0059] 從以上數(shù)據(jù)可以看出，試驗組血藥濃度所出現(xiàn)的最高平均值比對照組高，多l(xiāng)yg/ ml的平均值維持時間比對照組長，最后一次采血所測血藥濃度平均值比對照組高。這些都 是因為試驗組藥物腎臟代謝速度慢，在血液中停留時間長所致，藥物在血液停留時間越長， 藥效維持時間越長，用藥效率越高。
[0060] 實施例3
[0061 ]本實施例的含阿莫西林的水溶性增效組合物按質量份數(shù)計包括：
[0062] 阿莫西林20份，
[0063] 舒巴坦鈉 10份，
[0064] 丙磺舒鈉 8份，
[0065] EDTA_2Na 10份，
[0066] PVP-K30 5份，
[0067] PEG-6000 10份，
[0068] SDS 15份，
[0069] 乳糖22份。
[0070]將上述組分通過超微粉碎機粉碎成粒徑2000目（即粒徑6.5μπι)的超微粉，再用三 維混合機混合均勻，即得獸醫(yī)臨床上可直接使用的可溶性粉劑。
[0071 ]取以上粉劑進行臨床試驗。
[0072]將剛分群的健康斷奶仔豬隨機分為三組，一組作空白組，一組作對照組，一組作試 驗組，三組均采用相同的飼養(yǎng)方式飼養(yǎng)。空白組不投放任何藥物，對照組在飲水中按1000 ml 飲水添加 IOOmg阿莫西林的比例添加單方阿莫西林粉劑進行自由飲水，試驗組在飲水中按 1000 ml飲水添加 IOOmg阿莫西林的比例添加本實施例制得的粉劑加進行自由飲水，每10天 集中飲水5天，試驗周期為20天。發(fā)病豬發(fā)現(xiàn)后即進行隔離治療。
[0073] 結果記錄如下：
[0075] 斷奶仔豬轉欄期間，因飼料、氣溫、環(huán)境等變化，應激性下痢或腹瀉發(fā)病率高。試驗 中，不采用藥物保健的空白組發(fā)病率為41.53%，采用單方阿莫西林粉劑保健的對照組發(fā)病 率為21.66%，采用本實施例的粉劑保健的實驗組發(fā)病率為8.47%。從以上結果可以看出， 本技術方案所配置的粉劑比單方阿莫西林粉劑臨床抗菌作用更強，具有良好的預防效果。
[0076] 以上所述，僅為本發(fā)明較佳實施例而已，故不能依此限定本發(fā)明實施的范圍，即依 本發(fā)明專利范圍及說明書內容所作的等效變化與修飾，皆應仍屬本發(fā)明涵蓋的范圍內。
【主權項】
1. 一種含阿莫西林的水溶性增效組合物，其特征在于:其按質量份數(shù)計包括:阿莫西林 10~30份、舒巴坦鈉 1~30份、丙磺舒鈉 1~11份、EDTA-2Na 1~15份、PVP-K30 1~10份、 PEG-6000 1~10份、SDS 1~30份、乳糖1~40份。2. 根據(jù)權利要求1所述的含阿莫西林的水溶性增效組合物，其特征在于:其按質量份數(shù) 計包括:阿莫西林9~11份、舒巴坦鈉 4~6份、丙磺舒鈉 3~4份、EDTA-2Na 9~11份、PVP-K30 2~3份、PEG-6000 4~6份、SDS 24~26份、乳糖38~40份。3. 根據(jù)權利要求1所述的含阿莫西林的水溶性增效組合物，其特征在于:其按質量份數(shù) 計包括：阿莫西林14~16份、舒巴坦鈉 7~8份、丙磺舒鈉 4~6份、EDTA-2Na 9~11份、PVP-K30 3~4份、PEG-6000 7~9份、SDS 19~21份、乳糖30~32份。4. 根據(jù)權利要求1所述的含阿莫西林的水溶性增效組合物，其特征在于:其按質量份數(shù) 計包括:阿莫西林19~21份、舒巴坦鈉 9~11份、丙磺舒鈉 7~9份、EDTA-2Na 9~11份、PVP-K30 4~6份、PEG-6000 9~11 份、SDS 14~16份、乳糖21 ~23份。5. 根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的含阿莫西林的水溶性增效組合物，其特征在于： 其為粒徑6~14μπι的超微粉形式。6. -種包括權利要求1至4中任一項所述的含阿莫西林的水溶性增效組合物的制劑。7. -種權利要求1至4中任一項所述的含阿莫西林的水溶性增效組合物在制備預防和/ 或治療細菌性感染的獸用藥物上的用途。8. 根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于:所述細菌性感染包括呼吸道感染、消化道 感染、皮膚及軟組織感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染。9. 根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于:所述給藥對象為哺乳動物類或家禽類。10. 根據(jù)權利要求7所述的用途，其特征在于:所述含阿莫西林的水溶性增效組合物通 過飲水方式給藥。
【文檔編號】A61K47/34GK106074543SQ201610549747
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月13日
【發(fā)明人】王慶福, 戴多亮, 周盛昌, 肖麗萍, 姜文, 施建成, 黃靜, 梁世仁, 吳有林
【申請人】福建傲農生物科技集團股份有限公司, 江西傲新生物科技有限公司