專利名稱：一種連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域，具體涉及納米鈣磷生物材料的制備方法。
背景技術(shù)：
鈣磷生物材料，主要包括羥基磷灰石(HA)、嫌酸三《丐(TCP)及元素 摻雜改性羥基磷灰石等。它們與動(dòng)物體內(nèi)天然骨組織中的主要無(wú)機(jī)成分類 似，具有良好的生物相容性和生物活性，可用作人體硬組織修復(fù)、替代材 料，以及金屬骨修復(fù)、替代物的表面涂層材料。此外，鈣磷生物材料還可 用于生物學(xué)研究，如可被用作生物活性物質(zhì)(氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)等) 的分離、被用作生物催化劑載體以及被用作無(wú)機(jī)抗菌劑等。納米尺寸的鈣 磷生物材料因其具有納米材料獨(dú)特的表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)、小尺寸效 應(yīng)、量子隧道效應(yīng)等特殊性質(zhì)，從而具備更好的生物活性、骨誘導(dǎo)性、降 解性能以及催化性能。由于具備這些優(yōu)異的理化性質(zhì)和生物學(xué)性能，鈣磷 生物材料，尤其是納米鈣磷生物材料的合成與應(yīng)用一直是國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)學(xué) 材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和重要課題之一。
然而，在納米鉤磷生物材料的制備過(guò)程中，物料中雜質(zhì)物質(zhì)的洗滌純 化非常困難。目前實(shí)驗(yàn)室制備納米鉤磷生物材料過(guò)程中常用的純化方法是 水洗抽濾法，即使用具有一定孔徑微孔的濾膜(紙)作為過(guò)濾介質(zhì)，將 待純化的物料置于濾膜(紙)的一側(cè)，在物料一側(cè)加正壓或在濾膜(紙) 的另一側(cè)加負(fù)壓，對(duì)物料進(jìn)行固液分離，分離過(guò)程中不斷往物料中添加洗 滌用水，使雜質(zhì)離子、表面活性劑等被除去，再將濾膜(紙)上的固相取 下，在水或其它溶劑中重新分散，反復(fù)以上水洗抽濾搡作，直到雜質(zhì)被完 全去除。這一方法具有如下缺點(diǎn)產(chǎn)量極低，每批次生產(chǎn)僅能得到幾克納 米鈣磷生物材料；死端過(guò)濾極易發(fā)生納米溶膠堵塞濾膜(紙)的情況，膜 污染嚴(yán)重；這是一個(gè)典型的間歇式人工操作步驟，工藝繁瑣，效率低下； 單位產(chǎn)品生產(chǎn)成本過(guò)高。
近十幾年來(lái)，膜科學(xué)與技術(shù)逐漸興起并迅速發(fā)展。膜分離技術(shù)具有能耗低、操作條件溫和、可連續(xù)操作、分離過(guò)程無(wú)相變、膜的性能可調(diào)、易 于放大等優(yōu)點(diǎn)，因此適用于納米鈣磷生物材料的制備。
中國(guó)發(fā)明專利ZL200610018593.X公開(kāi)了一種用透析法制備納米磷灰石 的方法，該方法以透析袋作為過(guò)濾介質(zhì)，用透析的方法對(duì)納米鈣磷生物材 料制備過(guò)程中的初始物料進(jìn)行純化，透析后直接干燥透析袋中的產(chǎn)物，可 以得到粒度為50~ 200納米的磷灰石粉體。該發(fā)明首次將膜分離技術(shù)引入 納米鈣磷生物材料的制備過(guò)程中，并得到了良好的效果。然而，該發(fā)明所 述的納米鈣磷生物材料的制備尚存在如下缺點(diǎn)
1、 透析袋容積有限，每批次透析操作只能處理少量物料，根據(jù)透析袋 規(guī)格和剪取長(zhǎng)度的不同，可裝填物料2 30亳升，每批次產(chǎn)量?jī)H為幾亳克 1.5克；
2、 透析袋的工作面積很小，純化效率不高，以扁平寬度為50亳米、 長(zhǎng)30毫米的透析袋為例，其可裝填物料約24亳升，工作面積僅30平方厘 米，而中空纖維膜組件的裝填密度可達(dá)到16000 ~ 30000m7m3;
3、 透析袋內(nèi)物料在透析過(guò)程中基本處于靜止?fàn)顟B(tài)，難以與膜外充分進(jìn) 行物質(zhì)交換；
4、 洗滌用水耗費(fèi)量巨大，洗滌用水用量約為被處理物料的100 - 200
倍；
5、 由于濃差極化和膜污染，在透析一段時(shí)間后，透析袋的膜通量會(huì)明
顯下降，濃差極化和膜污染同時(shí)也造成了透析膜使用壽命的降低。
6、 透析袋外部的洗滌用水需要在透析一段時(shí)間后進(jìn)行更換，是一個(gè)間 歇式操作；
綜合這幾點(diǎn)可以看出，發(fā)明專利ZL200610018593.X所述的透析法制備 納米磷灰石仍是一個(gè)間歇式人工操作，且消耗洗滌用水量非常大，而且由 于上述幾個(gè)因素的綜合作用，透析法制備納米磷灰石的純化效率局限在 94~99%，對(duì)于骨修復(fù)、蛋白質(zhì)純化等對(duì)材料的純度要求極高醫(yī)學(xué)和生物學(xué) 用途，這個(gè)純度是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種利用連續(xù)透析法進(jìn)行納米鈣磷生物材料制備 的方法，以實(shí)現(xiàn)鈣磷生物材料制備的連續(xù)化操作，提高制備工藝的自動(dòng)化程度；同時(shí)增大透析膜的工作面積，減輕濃差極化和膜污染，從而獲得更 高純度的產(chǎn)品，提高產(chǎn)品的品質(zhì)。
本發(fā)明的 一種連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料的方法，其制備步驟
依次如下
步驟l、按照欲制備的鈣磷生物材料的鈣磷比，用含鈣化合物配制含鈣 水溶液，用含磷化合物配制含磷水溶液。如需摻雜改性元素(基團(tuán))，則可 在鉤鹽水溶液中添加含改性元素(基團(tuán))的化合物，或者在磷鹽水溶液中 添加含改性元素的化合物，或者另行配制含改性元素(基團(tuán))的化合物的 水溶液，所添加的改性陽(yáng)離子的量按照欲制備的鈣磷生物材料中鈣被取代 的量計(jì)算，所添加的改性陰離子的量按照欲制備的鈣磷生物材料中羥基和/
或磷酸根被取代的量計(jì)算；
步驟2、將步驟1配制的含鉤水溶液和含磷水溶液緩慢混合到一起形成 混合液，混合過(guò)程中保持混合液處于攪拌狀態(tài)，適時(shí)向該混合液中補(bǔ)充 pH調(diào)節(jié)劑以保持混合液的pH值恒定在7. 0 ~ 14. 0，保持混合液的溫度為室 溫 10(TC恒溫。若在步驟1中另行配制含改性元素的化合物的水溶液，可 以在本步驟中將含改性元素的化合物的水溶液加入到4丐鹽水溶液或磷鹽水 溶液或混合液中；
步驟3、維持混合液處于攪拌狀態(tài)至少2小時(shí)，保持混合液的pH值恒 定在7. 0~14. 0、并保持混合液的溫度為室溫 10(TC恒溫；
步驟4、將用于純化物料的膜分離裝置用洗滌用水預(yù)清洗干凈，將洗滌 用水通入膜分離裝置中，并讓洗滌用水經(jīng)由透析膜的一側(cè)流過(guò)膜分離裝置；
步驟5、將步驟3恒溫?cái)嚢枞舾尚r(shí)后的物料取出，通入膜分離裝置中， 并讓物料從透析膜非洗滌用水流經(jīng)的一側(cè)流過(guò)膜分離裝置，根據(jù)物料濃度、 膜分離裝置工作面積等參數(shù)調(diào)節(jié)洗滌用水和物料的流量，保持洗滌用水的 流量為物料流量的1~30倍；
步驟6、將純化后的物料收集起來(lái)，進(jìn)行干燥、碾磨，得到納米鈣磷生
'步;驟2中所述的含鈣水溶液和含磷水溶液緩慢混合可以是將含鈣水溶 液升溫至室溫 100。C，調(diào)節(jié)pH值至7. 0~14. 0,將含磷水溶液往含鈣水溶 液中滴加；或者將含磷水溶液升溫至室溫~ IO(TC,調(diào)節(jié)pH值至7. 0 ~ ". 0, 將含鈣水溶液往含磷水溶液中滴加；或者將含鈣水溶液和含磷水溶液同時(shí)滴加到另一容器中，該容器中可以是一個(gè)空容器，也可以預(yù)裝有水并升溫
至室溫-100。C,調(diào)節(jié)pH值至7. 0~ 14. 0。
所述的PH調(diào)節(jié)劑可以是任意水溶液呈堿性的可溶性物質(zhì)，可以是氫氧 化鈉固體、氫氧化鉀固體、氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氨水、氨 氣、有機(jī)胺中的一種或幾種。
所述的納米鈣磷生物材料制備過(guò)程的步驟2和步驟3中，混合液應(yīng)保持 在室溫 100。C間某一溫度恒定，混合液的pH值應(yīng)保持在7.0-14.0間某 一數(shù)值恒定。
所述的含鉤化合物是可溶性鉤鹽，包括硝酸鉤、氯化鉤、醋酸鍋，或者 氧化鈣、氫氧化鈣中的一種或幾種；含磷化合物是可溶性磷酸鹽、磷酸氬 鹽、磷酸二氫鹽，包括磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、 磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀，或者磷酸中的一種或幾
所述的含改性元素的化合物，其含有的改性陽(yáng)離子可以是鎂、銅、鋅、 鍶、銀，鐵、釕、鉛、釔、鑭、鈰等中的一種或幾種，改性陽(yáng)離子占欲制 備鈣磷生物材料中鉤元素的比例為a% ( 0<a < 100 );含有的改性陰離子可以 是氟、氯、碳酸根等中的一種或幾種，改性陰離子占欲制備鈞磷生物材料 中氫氧根基團(tuán)和磷酸根基團(tuán)的比例分別為b。/。和c%( 0《b《100, (K c《100， 且b+cf0, b+c^ 200 )。
可以在所述的步驟1 ~步驟3操作中的任何時(shí)刻向反應(yīng)體系中加入表面 活性劑，也可以在整個(gè)制備過(guò)程中不加入表面活性劑。若使用表面活性劑， 該表面活性劑可以被加入到所述的含鈣水溶液、含磷水溶液以及混合溶液 中的任何溶液中。該表面活性劑可以是三聚磷酸鈉(STPP)、六偏磷酸鈉、 焦磷酸鈉(SPP)、十二烷基苯磺酸鈉(LAS)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、 聚丙烯酸鈉(PAANa)、聚丙烯酸銨(PAAWU、聚乙二醇(PEG)、肝素鈉中 的一種或幾種等。
所述的膜分離裝置可以是單個(gè)膜組件，也可以是由多個(gè)膜組件串聯(lián)或者 并聯(lián)或者串并聯(lián)混合連接組成。膜組件的構(gòu)造可以是簾式、管式、毛細(xì)管 式或中空纖維式。
在膜組件中，膜材質(zhì)可以是任意符合醫(yī)用衛(wèi)生要求的有機(jī)材料、陶瓷材 料、金屬材料或者其它材料，其中有機(jī)材料可以是再生纖維素(Cellu)、 硝酸纖維素(CN)、醋酸纖維素(CA)、三醋酸纖維素(CTA)、乙基纖維素(EC)、滌綸(PET)、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚碳酸酯(PC)、聚 甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚砜(PS)、聚醚砜(PES)、聚乙烯(PE)、聚丙 烯(PP)、聚4-甲基戊烯-1 (PMP)、聚丙烯腈(PAN)、聚乙烯醇(PVA)、聚 氯乙烯(PVC)、聚偏氯乙烯(PVDC)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚偏二氟乙烯
(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酰胺(PA)、聚酰亞胺(PI)、聚醚酰胺
(PEI)、聚醚酰亞胺(PEI)、聚醚酮(PEK)、聚醚醚酮(PEEK)、聚二甲基 硅氧烷(PDMS)、聚三甲基丙炔(PTMSP)、殼聚糖(Chitosan)或者其他有 機(jī)材料以及它們的改性材料，或者由多種有機(jī)材料制備的復(fù)合材料；陶瓷 材料可以是氧化鋁Ul203 )、氧化鋯(Zr02)、 二氧化硅(Si02)、 二氧化鈦
(Ti02)或者其他陶瓷材料；金屬材料可以是不銹鋼、紀(jì)(Pd)、鉑(Pt)、 銀(Ag)、釕(Ru)或者其它金屬材料，或者由多種金屬材料制備的合金材 料，或者由一種或多種金屬材料與一種或多種非金屬材料制備的合金材料。 膜可以含有離子基團(tuán)或不含有離子基團(tuán)，當(dāng)使用含有離子基團(tuán)的膜時(shí)，該 膜可以是陽(yáng)離子交換膜、陰離子交換膜、兩性離子交換膜、雙極性離子交 換膜或鑲嵌離子交換膜。膜的形態(tài)結(jié)構(gòu)可以是對(duì)稱膜或者非對(duì)稱膜。膜孔 徑可以根據(jù)所制備產(chǎn)物粒徑的要求在lnm ~ 10 ju m之間選擇。膜組件中的膜
如果使用支撐物，支撐物可以是符合醫(yī)用衛(wèi)生要求的不銹鋼、陶瓷、塑料 或者其它材料，該支撐物要求不能將膜完全包裹。膜組件的兩端如果使用 封口材料，該材料可以是符合醫(yī)用衛(wèi)生要求的環(huán)氧樹(shù)脂或者其它材料，該 材料要求密封性能好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不溶于水。膜組件如果有外殼，該 外殼可以是符合醫(yī)用衛(wèi)生要求的不銹鋼、硬聚氯乙烯、聚四氟乙烯、丙烯 腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、有機(jī)玻璃或者其它材料，該外殼要求密
封性能好，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不滲漏。
所述的洗滌用水可以是符合制藥用純化水標(biāo)準(zhǔn)的蒸餾(Distilled)水、 反滲透(RO)水、去離子(DI)水、電去離子(EDI)水或其它方式制得的 純水，或者同時(shí)使用多種方法制得的純水，水的電導(dǎo)率不大于2ns。
步驟4一步驟5所述的透析純化步驟中，可以釆用洗滌用水流經(jīng)膜絲(管) 內(nèi)、物料流經(jīng)膜絲(管)外的操作方式，或者釆用洗滌用水流經(jīng)膜絲(管) 外、物料流經(jīng)膜絲(管)內(nèi)的操作方式。無(wú)論釆用哪種操作方式，洗滌用 水與物料能且只能通過(guò)膜進(jìn)行物質(zhì)交換。洗滌用水和物料在膜兩側(cè)的流動(dòng) 方式可以是錯(cuò)流或者并流。保持洗滌用水的流量為物料流量的1~30倍。
本發(fā)明將基于膜分離技術(shù)的連續(xù)透析方法引入納米鈣磷生物材料的制法，并改進(jìn)了利用透析袋進(jìn)行透析純化的操作。該連續(xù)透析法與利用透析 袋進(jìn)行物料純化的操作方法相比，等量物料的純化時(shí)間縮短了 50% ~90%,
洗滌用水的使用量減少了 75% ~97%，雜質(zhì)去除率提高到99%以上，獲得 了粒度為40 500納米的高純度納米鉤磷生物材料產(chǎn)品。 使用該連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料不僅降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn) 品品質(zhì)，而且實(shí)現(xiàn)了納米鉤麟生物材料的連續(xù)化生產(chǎn)，避免了繁瑣的間歇 式操作。而且連續(xù)透析減輕了濃差極化和膜污染，有效提高了透析膜的使 用效率和使用壽命。在實(shí)際操作中，還可以靈活選擇不同規(guī)模、結(jié)構(gòu)、材 質(zhì)和性能的膜分離裝置，以滿足不同應(yīng)用的需要。因此，該連續(xù)透析法可 以方便地用于從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)等各個(gè)規(guī)模的納米鈣磷生物材料的制 備，獲得高品質(zhì)納米鉤磷生物材料。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)具體實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn) 一 步闡釋。 實(shí)施例1:少量制備納米羥基磷灰石Cai。(P04)6(OH)2 配制0. 5升0. 01摩爾/升的氫氧化鈣(Ca(OH)2)懸液和0. 3升0. 01摩 爾/升的磷酸(H3P04)溶液，膜組件使用單個(gè)中空纖維膜組件，膜材質(zhì)為聚 砜(PS),截留分子量為10000 (對(duì)應(yīng)孔徑約3. 8nra)，膜面積為1. 3m2,洗 滌用水使用二級(jí)反滲透水，電導(dǎo)率為1.5ias。
用氨水(NH3'H20)將氫氧化鈣懸液的pH值調(diào)節(jié)為10，置于油洛槽中 加熱至75'C并保持恒溫?cái)嚢?；然后通過(guò)分液漏斗將磷酸溶液緩慢滴加到氫 氧化鈣懸液中，在滴加過(guò)程中維持混合液的PH值恒定為10、溫度為75°C 恒溫并持續(xù)攪拌；磷酸溶液滴加結(jié)束后，繼續(xù)勻速攪拌6小時(shí)并保持75°C 恒溫；然后停止加熱與攪拌，將洗滌用水通入膜組件中的中空纖維膜絲外 側(cè)，流量為120mL/min，將物料通入中空纖維膜絲內(nèi)側(cè)，流量為30mL/min， 釆用錯(cuò)流方式透析；將透析純化后的產(chǎn)品物料收集起來(lái)，放入真空干燥箱 里干燥24小時(shí)，取出后碾磨成粉，即得到納米羥基磷灰石粉體。
經(jīng)透射電鏡觀測(cè)，該納米羥基磷灰石為長(zhǎng)約400納米的針狀晶體，分 散良好，產(chǎn)量為0.48克。分別檢測(cè)透析過(guò)程中洗滌用水和物料中的雜質(zhì)濃 度，結(jié)果顯示透析過(guò)程去除了物料中99. 3%的冊(cè)4+。實(shí)施例2:大量制備納米羥基磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2
配制5升0.3摩爾/升的硝酸鉤(Ca(N03)2)溶液和5升0. 18摩爾/升 的磷酸二氫銨(NH4H2P04)溶液，膜組件使用單個(gè)中空纖維膜組件，膜材質(zhì) 為聚醚砜(PES)，截留分子量為50000(對(duì)應(yīng)孔徑約6. 8nm),膜面積為4. 2m2, 洗滌用水使用二級(jí)反滲透水，電導(dǎo)率為1.6jas。
用氨水(NH3 . H20)將硝酸鈣溶液的pH值調(diào)節(jié)為12,置于油浴槽中加 熱至9(TC并保持恒溫?cái)嚢?；然后通過(guò)計(jì)量泵將磷酸二氫銨溶液緩慢加入到 硝酸鈣溶液中，在滴加過(guò)程中維持混合液的pH值恒定為12、溫度為90°C 恒溫并持續(xù)攪拌，滴加快結(jié)束時(shí)往混合液中加入少量分子量為400的聚乙 二醇(PEG)分散劑；磷酸二氫銨溶液滴加結(jié)束后，繼續(xù)勻速攪拌3小時(shí)并 保持9(TC恒溫；然后停止加熱與攪拌，將洗滌用水通入膜組件中的中空纖 維膜絲外側(cè)，流量為2. 5L/min，將物料通入中空纖維膜絲內(nèi)側(cè)，流量為 20L/min,釆用錯(cuò)流方式透析；將透析純化后的產(chǎn)品物料收集起來(lái)，放入干 燥箱里干燥48小時(shí)，取出后碾磨成粉，即得到納米羥基磷灰石粉體。
經(jīng)透射電鏡觀測(cè)，該納米羥基磷灰石為長(zhǎng)約100納米的針狀晶體，分 散良好，產(chǎn)量為148.4克。分別檢測(cè)透析過(guò)程中洗滌用水和物料中的雜質(zhì) 濃度，結(jié)果顯示透析過(guò)程去除了物料中99. 5%的朋4+和99. 4。/。的N0"在產(chǎn) 品中未檢測(cè)出分散劑殘留。
實(shí)施例3:少量制備含鍶納米羥基磷灰石Ca8Sr2(P04)6(OH)2
配制240亳升0.05摩爾/升的硝酸鈣(Ca(N03)2)溶液、300亳升0. 03 摩爾/升的磷酸二氫鈉(NaH2P04)溶液和100亳升0.03摩爾/升的硝酸鍶 (Sr(N03)2)溶液，膜組件使用三個(gè)毛細(xì)管膜組件串聯(lián)連接，膜材質(zhì)為聚甲 基丙烯酸甲酯(P薩A)，截留分子量為12000 (對(duì)應(yīng)孔徑約3. 9nm)，膜面積 共為2.8m2,洗滌用水使用三次蒸餾水，電導(dǎo)率為O.lMS。
用氫氧化鈉(NaOH)將硝酸鈣溶液的pH值調(diào)節(jié)為12，置于油浴槽中加 熱至9(TC并保持恒溫?cái)嚢?，將硝酸鍶溶液加入到硝酸鈣溶液中；然后通過(guò) 恒流泵將磷酸二氬鈉溶液緩慢滴加到混合液中，在滴加過(guò)程中維持混合液 的pH值恒定為12、溫度為9(TC恒溫并持續(xù)攪拌，滴加快結(jié)束時(shí)往混合液 中加入少量分子量為400的聚乙二醇(PEG)分散劑；磷酸二氫鈉溶液滴加 結(jié)束后，繼續(xù)勻速攪拌5小時(shí)并保持9(TC恒溫；然后停止加熱與攪拌，將洗滌用水通入膜組件中的毛細(xì)管膜外側(cè)，流量為150mL/min,將物料通入毛 細(xì)管膜內(nèi)側(cè)，流量為20mL/min，釆用錯(cuò)流方式透析；將透析純化后的產(chǎn)品 物料收集起來(lái)，放入干燥箱里干燥24小時(shí)，取出后碾磨成粉，即得到含鍶 納米羥基磷灰石粉體。
經(jīng)透射電鏡觀測(cè)，該含鍶納米羥基磷灰石為長(zhǎng)約IOO納米的針狀晶體, 分散良好，產(chǎn)量為1.48克。分別檢測(cè)透析過(guò)程中洗滌用水和物料中的雜質(zhì) 濃度，結(jié)果顯示透析過(guò)程去除了物料中99. 2%的Na+和99. 1%的NO,，在產(chǎn) 品中未檢測(cè)出分散劑殘留。
實(shí)施例4:大量制備含鋅納米氟羥基磷灰石Ca9Zn (P04) 6 (OH) F
配制2. 7升0. 5摩爾/升的醋酸鉤(Ca (Ac) 2)溶液、1. 8升0. 5摩爾/ 升的磷酸二氫鈉(NaH2P04)溶液、1升0.15摩爾/升的醋酸鋅(Zn(Ac)2) 溶液和l升O. 15摩爾/升的氟化鈉(NaF)溶液，膜組件使用單個(gè)中空纖維 膜組件，膜材質(zhì)為聚醚醚酮(PEEK),截留分子量為15000 (對(duì)應(yīng)孔徑約 4. Onm)，膜面積為1.2m2，洗滌用水使用電去離子水，電導(dǎo)率為0. 06 p s。
用稀氫氧化鈉(NaOH)溶液將醋酸鈣溶液的pH值調(diào)節(jié)為8.0,置于油 洛槽中加熱至8(TC并保持恒溫?cái)嚢?，將醋酸鋅溶液加入到醋酸鈣溶液中； 然后通過(guò)分液漏斗將磷酸二氫鈉溶液緩慢滴加到混合液中，同時(shí)通過(guò)分液 漏斗將氟化鈉溶液緩慢滴加到混合液中，在滴加過(guò)程中維持混合液的PH值 恒定為8.0、溫度為8(TC恒溫并持續(xù)攪拌，滴加快結(jié)束時(shí)往混合液中加入 少量低分子量聚丙烯酸鈉(PAANa)分散劑；磷酸二氫鈉溶液和氟化鈉溶液 滴加結(jié)束后，繼續(xù)勾速攪拌3小時(shí)并保持8(TC恒溫；然后停止加熱與攪拌， 將洗滌用水通入膜組件中的中空纖維膜絲外側(cè)，流量為160mL/min，將物料 通入中空纖維膜絲內(nèi)側(cè)，流量為18mL/min，釆用錯(cuò)流方式透析；將透析純 化后的產(chǎn)品物料收集起來(lái)，放入干燥箱里干燥24小時(shí)，取出后碾磨成粉，
即得到含鋅納米氟羥基磷灰石粉體。
經(jīng)透射電鏡觀測(cè)，該含鋅納米氟羥基磷灰石為長(zhǎng)約80納米的針狀晶體，
分散良好，產(chǎn)量為148.8克。分別檢測(cè)透析過(guò)程中洗滌用水和物料中的雜 質(zhì)濃度，結(jié)果顯示透析過(guò)程去除了物料中99. 5"/。的Na+和99. r/。的C00—，在 產(chǎn)品中未檢測(cè)出分散劑殘留。
實(shí)施例5:少量制備納米氟羥基磷灰石Ca10(PO4)6,L5F0.5配制100亳升0. 03摩爾/升的硝酸錦(Ca(N03)2)溶液、100亳升0. 018 摩爾/升的磷酸氫二銨((NH4)2HP04)溶液和50亳升0. 003摩爾/升的氟化銨 (冊(cè)4F)溶液，膜組件使用單個(gè)管式膜組件，膜材質(zhì)為聚偏氯乙烯(PVDC), 截留分子量為300000 (對(duì)應(yīng)孔徑約18nm),膜支撐物為316L不銹鋼，膜面 積為0.3m2,洗滌用水使用二級(jí)反滲透水，電導(dǎo)率為1.5jas。
將pH值為11的稀氨水溶液置于油洛槽中加熱至7(TC并保持恒溫?cái)嚢? 通過(guò)恒流泵將硝酸鈣溶液和磷酸氫二銨溶液同時(shí)緩慢滴加到稀氨水溶液 中，同時(shí)通過(guò)分液漏斗將氟化銨溶液緩慢滴加到混合液中，在滴加過(guò)程中 維持混合液的pH值恒定為11、溫度為7(TC恒溫并持續(xù)攪拌，滴加快結(jié)束 時(shí)往混合液中加入少量低分子量聚丙烯酸鈉(PAANa)分散劑；所有溶液滴 加結(jié)東后，繼續(xù)勻速攪拌2小時(shí)并保持7(TC恒溫；然后停止加熱與攪拌， 將洗滌用水通入膜組件中的膜管外側(cè)，流量為120mL/min,將物料通入膜管 內(nèi)側(cè)，流量為10mL/min，釆用并流方式透析；將透析純化后的產(chǎn)品物料收 集起來(lái)，放入干燥箱里干燥24小時(shí)，取出后碾磨成粉，即得到納米氟羥基 磷灰石粉體。
經(jīng)透射電鏡觀測(cè)，該納米氟羥基磷灰石為長(zhǎng)約50納米的針狀晶體，分 散良好，產(chǎn)量為0.29克。分別檢測(cè)透析過(guò)程中洗滌用水和物料中的雜質(zhì)濃 度，結(jié)果顯示透析過(guò)程去除了物料中99. 4%的冊(cè)4+和99. 4。/。的N0「，在產(chǎn)品 中未檢測(cè)出分散劑殘留。
實(shí)施例6:少量制備納米含鋅璘酸45: Znfl.3Ca,7(P04)2
配制180亳升0. 03摩爾/升的硝酸鉤(Ca(N03)2)溶液、200亳升0. 02 摩爾/升的磷酸氫二銨((NH4)2HP04)溶液和60亳升0. 01摩爾/升的硝酸鋅 (Zn(N03)2)溶液，膜組件使用單個(gè)中空纖維膜組件，膜材質(zhì)為聚偏氟乙烯 (PVDF)，截留分子量為20000 (對(duì)應(yīng)孔徑約4. 2nm)，膜面積為1. Ora2，洗 滌用水使用去離子水，電導(dǎo)率為O. ll)is。
用稀氨水(冊(cè)3 .H20)將硝酸鈣溶液的pH值調(diào)節(jié)為8. 5,置于油浴槽中 加熱至9(TC并保持恒溫?cái)嚢?，將硝酸鋅溶液加入到硝酸鉤溶液中；然后通 過(guò)分液漏斗將磷酸氫二銨溶液緩慢滴加到混合液中，同時(shí)通過(guò)分液漏斗將 氟化鈉溶液緩慢滴加到混合液中，在滴加過(guò)程中維持混合液的pH值恒定為 8.5、溫度為9(TC恒溫并持續(xù)攪拌，滴加快結(jié)東時(shí)往混合液中加入少量低分子量聚丙烯酸鈉(PAANa)分散劑；磷酸氫二銨溶液滴加結(jié)東后，繼續(xù)勻速 攪拌3小時(shí)并保持9(TC恒溫；然后停止加熱與攪拌，將洗滌用水通入膜組 件中的中空纖維膜絲外側(cè)，流量為90mL/min,將物料通入中空纖維膜絲內(nèi) 側(cè)，流量為15mL/min,釆用錯(cuò)流方式透析；將透析純化后的產(chǎn)品物料收集 起來(lái)，放入干燥箱里干燥24小時(shí)，取出后碾磨成粉，即得到含鋅納米氟羥 基磷灰石粉體。
經(jīng)透射電鏡觀測(cè)，該含鋅磷酸錦為長(zhǎng)約150納米，寬約30nm的棒狀晶 體，分散良好，產(chǎn)量為0.60克。分別檢測(cè)透析過(guò)程中洗滌用水和物料中的 雜質(zhì)濃度，結(jié)果顯示透析過(guò)程去除了物料中99. 2%的NH/和99. 1%的NO" 在產(chǎn)品中未檢測(cè)出分散劑殘留。
權(quán)利要求
1.一種連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料的方法，其特征在于依次包括以下制備步驟步驟1、按照欲制備的鈣磷生物材料的鈣磷比，用含鈣化合物配制含鈣水溶液，用含磷化合物配制含磷水溶液；步驟2、將步驟1配制的含鈣水溶液和含磷水溶液緩慢混合到一起形成混合液，混合過(guò)程中保持混合液處于攪拌狀態(tài)，適時(shí)向該混合液中補(bǔ)充pH調(diào)節(jié)劑以保持混合液的pH值恒定在7.0～14.0；步驟3、維持混合液處于攪拌狀態(tài)至少2小時(shí)，保持混合液的pH值恒定在7.0～14.0、并保持混合液的溫度為室溫～100℃恒溫；步驟4、將用于純化物料的膜分離裝置用洗滌用水預(yù)清洗干凈，將洗滌用水通入膜分離裝置中，并讓洗滌用水經(jīng)由透析膜的一側(cè)流過(guò)膜分離裝置；步驟5、將步驟3恒溫?cái)嚢枞舾尚r(shí)后的物料取出，通入膜分離裝置中，并讓物料從透析膜非洗滌用水流經(jīng)的一側(cè)流過(guò)膜分離裝置，根據(jù)物料濃度、膜分離裝置工作面積等參數(shù)調(diào)節(jié)洗滌用水和物料的流量，保持洗滌用水的流量為物料流量的1～30倍；步驟6、將純化后的物料收集起來(lái)，進(jìn)行干燥、碾磨，得到納米鈣磷生物材料粉體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料的方法， 其特征在于在錦鹽水溶液中或在磷鹽水溶液中添加含改性元素(基團(tuán))的化合物， 或者另行配制含改性元素的化合物的水溶液，所添加的改性陽(yáng)離子的量按 照欲制備的鈣磷生物材料中鈣被取代的量計(jì)算，所添加的改性陰離子的量 按照欲制備的鈣磷生物材料中羥基和/或磷酸根被取代的量計(jì)算，并在步驟 2中將含改性元素的化合物的水溶液加入到鈣鹽水溶液或磷鹽水溶液或混 合液中。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料的方法， 其特征在于含改性元素的化合物，其含有的改性陽(yáng)離子是鎂、銅、鋅、鍶、 銀、鐵、釕、鉛、釔、鑭、鈰中的一種或幾種，改性陽(yáng)離子占欲制備鈣磷 生物材料中鈣元素的比例為a%, 0<a<100;含有的改性陰離子是氟、氯、碳酸根中的一種或幾種，改性陰離子占欲制備鉤磷生物材料中氫氧根基團(tuán)和磷酸根基團(tuán)的比例分別為W/。和c%，其中，(Kb<100， 0<c《100,且b+c #0， b+c# 200。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料的 方法，其特征在于所述的含鈣化合物是可溶性鉤鹽，包括硝酸鈣、氯化鈣、 醋酸鈣，或者氧化鉤、氫氧化鉤中的一種或幾種；含磷化合物是可溶性磷 酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽，包括磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、磷酸鈉、 磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、嫌酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀，或者嫌酸 中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、 2或3所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料 的方法，其特征在于步驟1 步驟3操作中的任何時(shí)刻向含鉤水溶液、含磷 水溶液或混合溶液中加入表面活性劑，所述表面活性劑是三聚磷酸鈉、六 偏磷酸鈉、焦磷酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、 聚丙烯酸銨、聚乙二醇、肝素鈉中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、 2或3所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料 的方法，其特征在于所述膜分離裝置是單個(gè)膜組件，或者是由多個(gè)膜組件 串聯(lián)或者并聯(lián)或者串并聯(lián)混合連接而成。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、 2或3所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料 的方法，其特征在于所述洗滌用水是符合制藥用純化水標(biāo)準(zhǔn)的蒸餾水、反 滲透水、去離子水或電去離子水。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的連續(xù)透析法制備納米鈣嫌生物材料的方法， 其特征在于所述洗滌用水的電導(dǎo)率不大于2 ja s。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1、 2或3所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料 的方法，其特征在于洗滌用水和物料在膜兩側(cè)的流動(dòng)方式是錯(cuò)流或者并流。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l、 2或3所述的連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料 的方法，其特征在于膜組件的構(gòu)造是簾式、管式、毛細(xì)管式或中空纖維式。
全文摘要
一種連續(xù)透析法制備納米鈣磷生物材料的方法，將基于膜分離技術(shù)的連續(xù)透析方法引入納米鈣磷生物材料的制備中，在制備納米鈣磷生物材料的純化工藝中取代了傳統(tǒng)的水洗抽濾純化法，并改進(jìn)了利用透析袋進(jìn)行透析純化的操作。該連續(xù)透析法與利用透析袋進(jìn)行物料純化的操作方法相比，等量物料的純化時(shí)間縮短了50％～90％，洗滌用水的使用量減少了75％～97％，雜質(zhì)去除率提高到99％以上，獲得了粒度為40～500納米的高純度納米鈣磷生物材料產(chǎn)品。連續(xù)透析法實(shí)現(xiàn)了納米鈣磷生物材料的連續(xù)化生產(chǎn)，避免了繁瑣的間歇式操作，降低了生產(chǎn)成本。而且連續(xù)透析減輕了濃差極化和膜污染，有效提高了產(chǎn)品品質(zhì)，并提高了透析膜的使用效率和使用壽命。
文檔編號(hào)C01B25/32GK101318641SQ20081004828
公開(kāi)日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2008年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日
發(fā)明者仇志燁, 為 周, 張勝民 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)