專利名稱：一種碘克沙醇水解物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N,N'-雙(2，3-二羥基 丙基)-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺的制備方法。
(二)
背景技術(shù)：
碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2,4,6-三捵-l，3-苯二曱酰胺(NA-ATIBA-A),是非離子型單體造影劑碘海醇 的關(guān)鍵中間體，也是合成非離子型二聚體造影劑碘克沙醇的重要中間體， 是介入放射學(xué)^喿作中最常使用的藥物之一，主要用于血管、體腔的顯示。 造影劑種類多樣，目前用于介入放射學(xué)的造影劑多為含碘制劑，具有廣泛 的應(yīng)用前景。
近年來在世界很多國(guó)家中，造影劑市場(chǎng)都呈現(xiàn)出蓬勃發(fā)展的態(tài)勢(shì)。 Business Communications Company的市場(chǎng)研究才艮告顯示，美國(guó)2003年醫(yī)學(xué) 造影劑市場(chǎng)規(guī)模為28億美元，并且正在以平均6.9%的速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2008 年可以增至39億美元。2004年，在中國(guó)的造影劑市場(chǎng)中，X線造影劑約為 4億元人民幣，市場(chǎng)規(guī)模的平均增長(zhǎng)為26% 27%;核磁共振造影劑市場(chǎng)也 將近l億元，并且正在以較快速度增長(zhǎng)。X線造影劑市場(chǎng)迅速增長(zhǎng)的原因， 除了減低衛(wèi)生支出的需求以外，CT等大型檢查設(shè)備的普及應(yīng)用也是重要 的原因。
在市場(chǎng)發(fā)展的同時(shí)，造影劑產(chǎn)品也正在完成更新?lián)Q代，新的造影劑產(chǎn) 品與以往的產(chǎn)品相比，更加安全、方便和有效。20世紀(jì)50年代，Larsen和 Lan-gacker同時(shí)發(fā)現(xiàn)了三碘苯一一著名的泛影酸，由此產(chǎn)生的各類造影劑
至今仍在廣泛使用，這是現(xiàn)代造影劑史上的第一個(gè)飛躍。
20世紀(jì)60年代末，瑞典放射學(xué)家Almen提出了非離子型造影劑概念， 并于1971年報(bào)道了第一個(gè)非離子型單體造影劑一 一曱泛葡胺，非離子型單 體造影劑的出現(xiàn)是現(xiàn)代造影劑史上的第二個(gè)飛躍。目前非離子含琪造影劑 市場(chǎng)中有優(yōu)維顯、歐乃派克(碘海醇)、碘必樂和三代顯等產(chǎn)品。與傳統(tǒng)的 離子型造影劑比較，其滲透壓低，粘度低，親水性好，發(fā)生副作用的幾率 大大降低。
20世紀(jì)70年代末， 一些制藥企業(yè)開始研制非離子型二聚體造影劑，以 進(jìn)一步降低滲透壓，增加產(chǎn)品安全性。德國(guó)先靈公司1987年研制出的雙聚 體非離子型含碘對(duì)比劑伊索顯和威視派克(跌克沙醇)是其中的代表，非離 子型二聚體的出現(xiàn)被視為現(xiàn)代造影劑史上第三個(gè)飛躍，因?yàn)樗娜梭w耐受 性更好。
綜上所述，CT造影劑的市場(chǎng)需求量較大，未來幾年非離子型造影劑 將進(jìn)一步取代離子型造影劑，碘海醇是目前銷量最好的非離子型造影劑， 石典克沙醇是最新一代非離子型二聚體造影劑的代表，市場(chǎng)前景也非常看 好，未來幾年的需求量將大幅增長(zhǎng)，由此將強(qiáng)力帶動(dòng)其關(guān)鍵中間體石輿水解 物的市場(chǎng)需求。
硪克沙醇關(guān)鍵中間體碘碟克沙醇水解物(NA-ATIBA-A)主要合成路 線有以下幾條
第一條路線是以5-硝基間苯二酸為原料，首先與曱醇酯化，然后分 別與1-氨基-2, 3-丙二醇?；?，加氫還原，碘化，再與乙酐?；Ｔ诠に?路線中，由于1-氨基-2, 3-丙二醇過早地結(jié)合到分子中，由于多個(gè)羥基的 存在，導(dǎo)致后處理操作復(fù)雜，難以提高市場(chǎng)的竟?fàn)幜Γ?br> 第二條路線是以5-氨基-2,4，6-三缺間苯二酸為起始原料，先制成二氯 化物，再和1-氨基-2, 3-丙二醇胺化，經(jīng)醋酐乙酰化、水解制得。在該合 成路線中，由于二氯化反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)，使反應(yīng)收率降低。而且在與1-氨 基-2, 3-丙二醇、乙酸酐反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物析晶困難，收率不高，難以進(jìn)行頭見 ?；I(yè)生產(chǎn)；
第三條路線是由5-氨基-2, 4， 6-三碘間苯二酸，制成二氯化物，在 DMAC中與乙酰氯，3-氨基-l，2-丙二醇反應(yīng)制得。
近年來，由于對(duì)生態(tài)環(huán)境的日益重視，潔凈生產(chǎn)合成技術(shù)的研究越來 越受到相關(guān)技術(shù)人員的關(guān)注，5-(乙酰氨基)-N, N'-雙(2, 3-二羥基丙基)-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺作為碘海醇和碘克沙醇的關(guān)鍵中間體，已成為申請(qǐng) 人的重要研究?jī)?nèi)容之一。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明即是為了提供一種操作簡(jiǎn)便、適合工業(yè)化生產(chǎn)、污染少收率高 的碘克沙醇水解物的潔凈生產(chǎn)合成技術(shù)。
為達(dá)到發(fā)明目的本發(fā)明采用的技術(shù)方案是
一種碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N， N'-雙(2, 3-二羥基丙基)-2， 4， 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺的制備方法，所述方法如下以5-乙酰M-2， 4, 6-三碘-l,3-苯二曱酰胺為原料，在烷基苯、二曱基亞砜(DMSO)、 N,N-二 曱基曱酰胺(DMF)、乙腈、C1 C10的醇等分子有機(jī)溶劑或離子液體中， 在催化劑量的堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、有機(jī)胺等無機(jī)或有機(jī) 堿的作用下，與a-鹵代甘油或l-卣代-2,3-環(huán)氧丙烷于30 150。C下反應(yīng) 1 20小時(shí)后，經(jīng)分離純化得到所述的碘克沙醇水解物。
反應(yīng)式^口下 <formula>complex formula see original document page 7</formula>
所述5-乙酰M-2， 4， 6-三石典-1, 3-苯二甲酰胺與a-卣代甘油或1-卣代 -2,3-環(huán)氧丙烷的物質(zhì)的量之比為1 : 1~3。
反應(yīng)溶劑為離子液體時(shí)，用量?jī)?yōu)選為300 ~ 600mL/mol 5-乙酰M-2， 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺。
所述離子液體可為下列之一①結(jié)構(gòu)如式(I )所示的咪唑鹽；②結(jié) 構(gòu)如式(II )所示的咪啶鹽；③結(jié)構(gòu)如式(III )所示的季銨鹽；④結(jié)構(gòu)如 式(IV)所示的季磷鹽；<formula>complex formula see original document page 7</formula>
式中，r廣r"各自獨(dú)立為氫或C1 C18的烷基；
L為BF4、 PF6、 0AC、 CF3S03或N(S02CF3)2 。 所述離子液體優(yōu)選為l-烷基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽或l-烷基-3-曱基 咪唑六氟磷酸鹽。
所述a-鹵代甘油可為a-氯甘油、a-溴甘油等，實(shí)際生產(chǎn)中由于成本 的限制卣代甘油，優(yōu)選為a-氯代甘油。
所述l-囟代-2，3-環(huán)氧丙烷可為l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷、l-溴-2,3-環(huán)氧丙烷 等鹵代環(huán)氧丙烷，實(shí)際生產(chǎn)中由于成本的限制，優(yōu)選為l-氯-2，3-環(huán)氧丙烷。
所述反應(yīng)優(yōu)選在80~ 120。C下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間1 ~6小時(shí)。
所述無機(jī)或有機(jī)堿優(yōu)選為下列之一①吡啶，②三乙胺，③氨水④碳
酸鈉⑤碳酸氫鈉 氫氧化鈉⑦氫氧化鉀⑧氫氧化鋰等。
具體的，所述方法如下在反應(yīng)容器中，加入物質(zhì)的量比為1 : 1~
3的5-乙酰氨基-2, 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺與a-氯甘油或l-氯-2，3-環(huán)氧
丙烷，以及催化量的吡咬或三乙胺，并按300 ~ 600mL/mol 5-乙酰M^-2， 4,
6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺添加量，加入l-烷基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽或1-
烷基-3-曱基咪唑六氟磷酸鹽，升溫到80 12(TC,攪拌，反應(yīng)1~6小時(shí)，
反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，經(jīng)分離純化所述的碘克沙醇水解物。
本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)在于1 )選擇了 5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-l,3-苯二曱
酰胺與卣代甘油或卣代環(huán)氧丙烷一^tf合成工藝；2 )反應(yīng)體系使用了綠色
污染小的離子液體，并可循環(huán)使用。其有益效果在于簡(jiǎn)化了生產(chǎn)操作，
適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，降低了環(huán)境污染，提高了收率，達(dá)到了節(jié)能降耗的目的。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍 并不僅限于此
實(shí)施例1:
1000毫升反應(yīng)并瓦中，加入5-乙酰^J^-2， 4, 6-三捵-1, 3-苯二甲酰胺 59.9克(O.l摩爾)，a-氯代甘油16.6克(0.15摩爾，13.6毫升)，催化量 的吡啶，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽300毫升，升溫到IO(TC，攪拌， 反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物67克，收率90%。
實(shí)施例2:
1000亳升反應(yīng)并瓦中，加入5-乙酰胺基-2， 4, 6-三碘-1， 3-苯二甲酰胺 59.9克(O.l摩爾)，a-氯代甘油11克(O.l摩爾，9毫升)，催化量的三乙 胺，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽300毫升，升溫到IO(TC,攪拌，反應(yīng) 4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物62克，收率83%。
實(shí)施例3:
1000毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2， 4, 6-三祺-l， 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩爾)，a-氯代甘油16.6克(0.15摩爾，13.6毫升)，催化量 的吡啶，采用套用的l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽300毫升，升溫到100 °C,攪拌，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物67克， 收率90%。
實(shí)施例4:
1000毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4， 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺 59.9克(0.1摩爾),a-氯代甘油16.6克(0.15摩爾,13.6毫升)，催化量 的吡啶，曱苯600毫升，升溫到ll(TC，攪拌，反應(yīng)IO小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物61克，收率81%。
實(shí)施例5:
1000毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰^J^-2， 4, 6-三碘-1, 3-苯二甲酰胺 59.9克(O.l摩爾),a-氯代甘油16.6克(0.15摩爾,13.6毫升),催化量 的碳酸鐘，l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽300毫升，升溫到1Q0。C，攪拌,反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物67克，收率90%。
實(shí)施例6:
1000毫升反應(yīng)弁瓦中，加入5-乙酰氨基-2， 4， 6-三石輿-1, 3-苯二甲跣胺 59.9克(0.1摩爾)，a-氯代甘油16.6克(0.15摩爾，13.6毫升)，催化量 的氫氧化鈉，乙腈500毫升，升溫回流，攪拌，反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物67克，收率90%。
實(shí)施例7:
1000毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩爾)，l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷13.9克(0.15摩爾，12毫升),催 化量的吡啶，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽300毫升，升溫到IO(TC,攪 拌，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物60克，收率 80%。
實(shí)施例8:
1000毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4， 6-三石tl， 3-笨二曱酰胺 59.9克(0.1摩爾)，l-氯-2，3-環(huán)氧丙烷13.9克(0.15摩爾,12毫升),催 化量的氫氧化鉀，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽300毫升，升溫到IO(TC, 攪拌，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物60克，收 率80%。
實(shí)施例9:
1000毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰^J-2， 4, 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩爾)，l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷13.9克(0.15摩爾,12毫升),催
化量的吡啶，乙腈600毫升，升溫回流，攪拌，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物60克，收率80%。
實(shí)施例10:
1000毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-l， 3-苯二曱酰胺 59.9克(0.1摩爾),l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷13.9克(0.15摩爾，12毫升),催 化量的三乙胺，l-丁基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽300毫升，升溫到100°C，攪 拌，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，后處理得產(chǎn)物60克，收率 80%。
權(quán)利要求
1.一種碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，所述方法如下以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為原料，在烷基苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、C1～C10的醇或離子液體中，在催化劑量的無機(jī)或有機(jī)堿的作用下，與α-鹵代甘油或1-鹵代-2，3-環(huán)氧丙烷于30～150℃下反應(yīng)1～20小時(shí)后，經(jīng)分離純化得到所述的碘克沙醇水解物；所述無機(jī)或有機(jī)堿為下列之一堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、有機(jī)胺類化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征在于所述 5-乙酰氨基-2, 4， 6-三碘-l， 3-苯二曱酰胺與a-卣代甘油或1-卣代 -2,3-環(huán)氧丙烷的物質(zhì)的量之為1 : 1~3。
3. 如權(quán)利要求1所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征在于所述 離子液體的用量為300 ~ 600mL/mol 5-乙酰M-2， 4， 6-三碘-1, 3-笨 二曱酰胺。
4. 如權(quán)利要求1 3之一所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征 在于所述離子液體為下列之一①結(jié)構(gòu)如式(I )所示的咪唑鹽； ②結(jié)構(gòu)如式(II )所示的咪啶鹽；③結(jié)構(gòu)如式(III)所示的季銨鹽；④結(jié)構(gòu)如式(IV)所示的季'<formula>complex formula see original document page 2</formula>①<formula>complex formula see original document page 2</formula>(III)<formula>complex formula see original document page 2</formula>(IV)式中，R廣R,8各自獨(dú)立為氫或C1 C18的烷基；L為BF4、 PF6、 OAc、 CF3SO^N(S02CF3)2 。
5. 如權(quán)利要求4所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征在于所述 離子液體為l-烷基-3-曱基咪唑四氟硼酸鹽或l-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽。
6. 如權(quán)利要求1所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征在于所述 a-卣代甘油為a-氯甘油。
7. 如權(quán)利要求1所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征在于所述 l-卣代-2，3-環(huán)氧丙烷為l-氯-2,3-環(huán)氧丙烷。
8. 如權(quán)利要求4所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征在于所述 反應(yīng)在80 ~ 12(TC下進(jìn)^亍，反應(yīng)時(shí)間1 '- 6小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1~3之一所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征 在于所述堿為下列之一①吡啶，②三乙胺，③氨水，④碳酸鈉， ⑤碳酸氫鈉，⑥氫氧化鈉，⑦氫氧化鐘，⑧氫氧化鋰。
10. 如權(quán)利要求1所述的碘克沙醇水解物的制備方法，其特征在于所述 方法如下在反應(yīng)容器中，加入物質(zhì)的量比為1 : 1~3的5-乙酰 氨基-2, 4， 6-三碘-l， 3-苯二曱酰胺與a-氯甘油或l-氯-2,3-環(huán)氧丙 烷，以及催化量的吡啶或三乙胺，并按300 600mL/mo1 5-乙酰氨 基-2, 4, 6-三碘-1, 3-苯二曱酰胺添加量，加入l-烷基-3-曱基咪唑四 氟硼酸鹽或l-烷基-3-曱基咪唑六氟磷酸鹽，升溫到80~ 120°C，攪 拌，反應(yīng)1 6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，經(jīng)分離純化所述的 石輿克沙醇水解物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種碘克沙醇水解物5-(乙酰氨基)-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制備方法，所述方法如下以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為原料，在烷基苯、DMSO、DMF、乙腈、C1～C10的醇等分子有機(jī)溶劑或離子液體中，在催化劑量的堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的氫氧化物、有機(jī)胺等無機(jī)或有機(jī)堿的作用下，與α-鹵代甘油或1-鹵代-2，3-環(huán)氧丙烷于30～150℃下反應(yīng)1～20小時(shí)后，經(jīng)分離純化得到所述的碘克沙醇水解物。本發(fā)明的有益效果在于簡(jiǎn)化了生產(chǎn)操作，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，降低了環(huán)境污染，提高了收率，達(dá)到了節(jié)能降耗的目的。
文檔編號(hào)C07C237/00GK101195587SQ20061015532
公開日2008年6月11日 申請(qǐng)日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月19日
發(fā)明者于小紅, 管宜河, 文 裴, 鄭金星, 陳昌略 申請(qǐng)人:浙江尖峰海洲制藥有限公司