專利名稱：：哌嗪化合物的藥用鹽制備的制作方法哌溱化合物的藥用鹽制備發(fā)明領(lǐng)域本專利申請充分公開了制備藥用鹽的新方法。它尤其公開了合成哌嗪化合物例如哌嗪，4-[4-[(R)-[l-[(環(huán)丙基磺酰基)-4-哌啶基](3-氟苯基)曱基]-3(S)-甲基-l-哌嗪基]-l-[(4,6-二曱基-5-嘧啶基)羰基]-4-曱基哌啶(式l)的藥用鹽的新方法。還公開了制備富含期望的特定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體構(gòu)型的藥用鹽的方法。發(fā)明背景在Miller的美國專利號6,720,325中公開了4-[4-[(R)-[l-[(環(huán)丙基磺?；?-4-哌啶基](3-氟苯基)甲基]-3(S》曱基-1-哌嗪基]-1-[(4,6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]-4-甲基哌啶(式1)，該專利通過引用結(jié)合到本文中。美國專利號6,720,325公開了包括式I化合物的幾種新的CCR5受體拮抗劑，它們可用于治療AIDS和有關(guān)的HIV感染。據(jù)報道，CCR5受體還介導(dǎo)例如以下炎性疾病中的細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位性皮炎、銀屑病、嗜喘和過敏，預(yù)期此類受體抑制劑可用于治療此類疾病和治療其它炎性疾病或病癥，例如炎性腸病、多發(fā)性》更化、實(shí)體器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。通常，使用藥用化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。對CCR5受體拮抗劑例如式I化合物而言也是如此，這使得制備此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽尤為重要。式I化合物有兩個手性中心，且這些手性中心的絕對構(gòu)型由化學(xué)合成控制。但是，式I化合物以一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物形式存在。由關(guān)于圖1和流程1中標(biāo)記為"a"的酰胺鍵被阻旋轉(zhuǎn)得到兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(兩者之間為非對映異構(gòu)-關(guān)系)。對于本發(fā)明的目的而言，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1的對映體僅視為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2的對映體僅視為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2,通過以下實(shí)例這將顯而易見。這兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體可表示為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1和2,按照它們在HPLC柱中洗脫順序，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1為第一個洗脫組分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2為第二個洗脫組分。圖1流程1說明兩個實(shí)例旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體圍繞酰胺鍵的旋轉(zhuǎn)。流程1雖然鹽的通用合成方法通常得到1:1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1和2,但優(yōu)選尋找優(yōu)先得到富含某些旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的合成方法。2002年11月26日提交的待審美國專利申請序號10/305,100描述了聯(lián)哌啶化合物藥用鹽的制備，其中該方法導(dǎo)致形成富含某種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。優(yōu)選尋找合成哌溱化合物的方法，該方法優(yōu)先得到富含某些旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物。鑒于酰胺中旋轉(zhuǎn)阻力相當(dāng)小，因而旋轉(zhuǎn)期短并發(fā)生快速相互轉(zhuǎn)化的情況(參見例如"Cowpre/^ra/veOrga"/cC72ew&^y',Vol.2,ed.I.0.Sutherland,PergamonPress,NewYork,1979，笫987-988頁)，需要得到優(yōu)先富含期望旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的新方法。發(fā)明概述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了制備堿性化合物，例如取代的哌嗪化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的方法，其中所述混合物包含鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比高(即優(yōu)先富含)于該鹽的其它相應(yīng)一種或多種的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，該方法包括使所述堿性化合物與酸反應(yīng)，該酸和溶劑混合。本發(fā)明還教授了制備藥用鹽的方法。另外，還教授了高收率形成式I化合物的鹽或藥用鹽的方法。它還教授了直接制備式I化合物的鹽的特定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的方法，該異構(gòu)體的收率高，且摩爾百分比比鹽的其它相應(yīng)的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體高。如此制備過程中，可保持式I化合物的立體化學(xué)不受影響。另外，它還確保形成堿性化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該鹽的其它相應(yīng)的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)述酸與溶劑混合。術(shù)語"高收率，，是指期望富含的產(chǎn)物的收率高于約50%。因此,與先前已知得到1:1的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1和2的鹽的方法不同，本發(fā)明方法提供得到直接選擇形成不等比例的期望旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的鹽的方法。術(shù)語"較高摩爾百分比"是指與其它相應(yīng)的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(或非對映體)相比，以至少約55:45的摩爾百分比選擇性優(yōu)選形成一種或多種某種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(或非對映體)。在本發(fā)明方法中，直接形成這種不同比例的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(或非對映體)受具體酸和堿性化合物之間反應(yīng)中獨(dú)特選擇的溶劑介質(zhì)影響。術(shù)語'直接'表示'無需另外的步驟即可分離得到50:50的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，，例如在常規(guī)方法中。因此，例如如果旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2是期望的一種具有高藥物活性的異構(gòu)體，則本發(fā)明方法可直接得到該旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，無需通過先前已知方法制備等摩爾的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1和2的混合物，然后繁瑣地分離該混合物；這種分離可能或可能不得到理想收率的期望鹽，且該方法還可能耗費(fèi)昂貴。因?yàn)樗幱媒M合物的活性可因它們包含的鹽的種類不同而不同，因此本發(fā)明提供獨(dú)特的方法，該方法以富含旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高含量得到期望的具有優(yōu)良藥物活性的特定鹽。在式I化合物的情況中，通過創(chuàng)造性選擇酸(用于形成鹽)和用于鹽形成反應(yīng)的溶劑介質(zhì)，本發(fā)明方法實(shí)現(xiàn)了優(yōu)先形成這些異構(gòu)體。制備不同比例的式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的本發(fā)明方法具有幾個優(yōu)點(diǎn)經(jīng)濟(jì)、易于規(guī)?；a(chǎn)、以高收率獲得所期望優(yōu)先富含旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例的異構(gòu)體，且具有實(shí)用性。發(fā)明詳述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明公開了新的易于操作的方法，該方法高收率制備式I化合物的藥用鹽。它還教授了以高收率優(yōu)先制備式I化合物的鹽的特定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的方法。本發(fā)明方法包括為了得到鹽的不同比例的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，使式I化合物(或相似的堿)與酸進(jìn)行普通反應(yīng)，所述酸和選擇的溶劑介質(zhì)混合。術(shù)語"混合"是指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的成分間的物理4^觸，例如溶液、懸浮液、乳液通過基質(zhì)接觸，例如過柱運(yùn)行等。在以下實(shí)施例之一所示說明中，當(dāng)在丙酮中制備時，式I化合物的固體苯磺酸鹽中l(wèi):2異構(gòu)體對的比率分別是l:99。但是，當(dāng)在EtOH/MTBE中制備時，該比率變?yōu)?:93?？赏ㄟ^換成以下所示酸和溶劑，類似地制備其它鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為45:55。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為25:75。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為至少約10:90。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為5:95。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占鹽存在的總量大于約55%摩爾。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占鹽存在的總量大于約75%摩爾。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占鹽存在的總量大于約90%摩爾。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占鹽存在的總量大于約95%摩爾。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述取代的哌溱基化合物是藥用化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述酸是藥用酸。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述酸按相對于所述取代的哌溱基化合物約1:1至約3:1的比例使用。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述溶劑按相對于所迷取代的哌噪基化合物約5:1至約20:1的比例使用。在另一方面，本發(fā)明涉及其中所述取代的哌,基化合物具有式I結(jié)構(gòu)的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式I在還另一方面，本發(fā)明涉及以下方法其中所述較高摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2相比，所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1的濃度。在還另一方面，本發(fā)明涉及以下方法其中所述較高摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1相比，所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2的濃度。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽選自苯磺酸鹽、煙酸鹽、苯甲酸鹽、鹽酸鹽、戊二酸鹽、D-10-樟腦磺酸鹽和2-酮基戊二酸鹽。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是苯磺酸鹽。在又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使式I化合物與苯磺酸在溶劑中反應(yīng)，制備所述苯磺酸鹽。在再又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中在約0-80°C下形成所述苯磺酸鹽。在再又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是D-10-樟腦磺酸鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在酯溶劑中反應(yīng)，制備所述D-10-樟腦磺酸鹽。在又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在乙酸乙酯中反應(yīng)，制備所述D-10-樟腦磺酸鹽。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是戊二酸鹽。在再又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與戊二酸在腈溶劑中反應(yīng)，制備所述戊二酸鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述腈是乙腈。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是2-酮基戊二酸鹽。在又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與2-酮基戊二酸在腈溶劑中反應(yīng)，制備所述2-酮基戊二酸鹽。在再又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述腈是乙腈。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是煙酸鹽。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與煙酸在水中反應(yīng)，制備所述煙酸鹽。在又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述鹽是苯曱酸鹽。在再又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中通過使所述式I化合物與苯甲酸在水和丙酮溶劑的混合物中反應(yīng)，制備所述苯曱酸鹽。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述溶劑是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述酯溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文中方法，其中所述醇溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物，所述腈是乙腈，且所述醚是四氫呋喃('THF')，和所述烴是甲苯。在另一方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的苯磺酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的方法，其中所述混合物包含苯磺酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該苯磺酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，所述方法包括(a)在溶劑中，制備所述式I化合物的第一充分混合物；(b)將所述第一充分混合物保持在約0-10。C;(c)在與步驟(a)中所述相同或不同的溶劑中，制備苯磺酸的第二充分混合物；(d)使所述第一充分混合物與所述第二充分混合物在0-10。C下合并，制備合并的混合物，并將該合并的混合物加熱，誘導(dǎo)苯磺酸鹽結(jié)晶；和(e)將該苯磺酸鹽分離。在另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為45:55。在還另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為25:75。在又另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為10:90。在再又另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為5:95。在另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述溶劑是水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。在另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述酯溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。在還另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述酯溶劑是乙酸異丙酯。在又另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述酮溶劑是丙酮。在又還另一方面，本發(fā)明涉及這樣的方法'.其中所述醚溶劑是THF。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述腈溶劑是乙腈。在還另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述烴溶劑是甲苯。在又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述醇溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物。在再又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述醇溶劑是乙醇。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的方法其中所述溶劑包括乙酸異丙酯和乙醇。在另一方面，本發(fā)明涉及取代的哌。秦基化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高?？赏ㄟ^包括使所述取代的哌。秦基化合物與酸反應(yīng)的方法制備所述鹽，該酸與溶劑混合。這里，溶劑又可以是水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。在還另一方面，本發(fā)明涉及混合物，其中所述取代的哌溱基化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>式I所述酸是苯磺酸，所述鹽是苯磺酸鹽，且苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為45:55。溶劑可同上所述?；旌衔镏械柠}可選自乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/二鹽酸鹽、檸檬酸鹽、N,N-二(脫氫松香基)乙二胺、依地酸鹽、1，2-乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、2-酮基戊二酸鹽，對乙醇酰氨基苯基胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海克酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥萘?xí)跛猁}、碘化物、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、曱基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、頭孢孟多酯鈉(nafate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、樸姆酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鈉、硬脂酸鹽、^4式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、曱苯磺酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽/酒石酸氫鹽、8-氯茶堿鹽、三乙基碘化物(triethiodide)、己二酸鹽、藻酸鹽、氨基水楊酸鹽、脫水亞曱基檸檬酸鹽、檳榔堿、天冬氨酸鹽、硫酸氫鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴酸鹽、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氫氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(水楊酸鹽(salicyclate))、萘二磺酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、乙酰氨基乙酸鹽、N-乙酰基-L-天冬酰胺鹽、N-乙?；装彼猁}、金剛烷酸鹽(adamantoate)、己二酸鹽(adipoate)、N-烷基氨基磺酸鹽、蒽醌-1,5-二磺酸鹽、阿拉伯糖酸內(nèi)酰胺硫酸鹽(arabolactansulfate)、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、甜茱堿、肉堿、4-氯-間曱苯磺酸鹽、癸酸鹽、二乙?；蛩猁}、二千基乙二胺、二甲胺、二愈創(chuàng)木基磷酸鹽、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、樸酸鹽、果糖-l,6-二磷酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、L-谷氨酰胺鹽、羥萘?xí)跛猁}、十二烷基硫酸鹽、賴氨酸、2-萘磺酸鹽、辛酸鹽、單寧酸鹽和可可堿乙酸鹽。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的苯磺酸鹽，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式OCH3在另一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌。秦基化合物的D-10-樟腦磺酸鹽，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式在還另一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的戊二酸鹽，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在又另一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的2-酮基戊二酸鹽，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在再又另一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括取代的哌溱基化合物的煙酸鹽，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在又還另一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及取代的哌嗪基化合物的苯曱酸鹽，其中所述取代的哌。秦基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>另外，本發(fā)明包括取代的哌嗪基化合物的鹽酸鹽，其中所述取代的哌口泰基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>此外，本發(fā)明涉及使式1化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體選擇性結(jié)的方法所述方法包括使所述式1化合物與酸反應(yīng)，該酸與溶劑混合。雖然，在本文中作為式I化合物的具體期望旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的制備進(jìn)行了描述和說明，但這些方法一般可適用于由堿性藥物成分制備藥用鹽。通過適當(dāng)選擇溶劑介質(zhì)，堿性化合物與酸(鹽由其衍生)反應(yīng)，形成鹽，以富集的摩爾百分比選擇性得到期望的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體成分。因此，在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以不等比例的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體對，直接制備期望的堿性化合物的鹽的新、簡單方法。在又另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明教授了以高收率形成藥用鹽和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的選擇性。以下所列非限定性陰離子包含代表合適的酸的陰離子，此類酸可用于形成本發(fā)明的鹽。有用鹽的所列陰離子包括例如乙酸根、苯磺酸根、苯曱酸根、碳酸氫根、溴離子、依地酸鈣、樟腦磺酸根、碳酸根、氯離子/二氬氯酸根、檸檬酸根、N,N-二(脫氫松香基)乙二胺、依地酸根、1,2-乙二磺酸根、乙磺酸根、富馬酸根、葡庚酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、對乙醇酰氨基苯基胂酸根、己基間苯二酚陰離子、海克酸根、氫溴酸根、氫氯酸根、2-羥基乙磺酸根、羥萘?xí)跛岣?、碘離子、乳酸根、乳糖酸根、十二烷基磺酸根、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、曱磺酸根、甲基溴離子、甲基硝酸根、甲基硫酸根、粘酸根、頭孢孟多酯鈉、萘磺酸根、硝酸根、樸姆酸根、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水楊酸根、琥珀酸鈉、硬脂酸根、堿式乙酸根、琥珀酸根、硫酸根、甲苯磺酸根、單寧酸根、酒石酸根/酒石酸氫根、8-氯茶堿陰離子、三乙基碘離子、己二酸根、藻酸根、氨基水楊酸根、脫水亞曱基檸檬酸根、檳榔堿、天冬氨酸根、硫酸氫根、丁基溴離子、樟腦酸根、二葡糖酸根、二氫溴酸根、丁二酸氫根、甘油磷酸根、半硫酸根、氫氟酸根、氫碘酸根、亞甲基雙(水楊酸根)、萘二磺酸根、草酸根、果膠酸根、過硫酸根、苯巴比妥酸根、苦味酸根、丙酸根、硫氰酸根、十一烷酸根、乙酰氨基乙酸根、N-乙?；?L-天冬酰胺陰離子、N-乙酰基胱氨酸根、金剛烷酸根、己二酸根、N-烷基氨基磺酸根、蒽醌-l,5-二磺酸根、阿拉伯糖酸內(nèi)酰胺硫酸根、精氨酸根、天冬氨酸根、甜菜堿、肉堿、4-氯-間甲苯磺酸根、癸酸根、二乙酰基硫酸根、二芐基乙二胺、二曱胺、二愈創(chuàng)木基磷酸根、琥珀酸二辛酯磺酸根、樸酸根、果糖-1,6-二磷酸根、葡萄糖磷酸根、L-谷氨酰胺陰離子、羥萘?xí)跛岣?、十二烷基硫酸根、賴氨酸?-萘磺酸根、辛酸根、單寧酸根和可可^成乙酸根。另外，在例如以下文獻(xiàn)中論述了通常認(rèn)為適用于由石威性藥物化合物開j成藥用鹽的酸S.Berge等，Jbwmct/o/P/wrmcrcewf/c"/Sc7'e"ces(1977)66(1),1-19;P.Gould,她鹿"',/J.。/尸/2,騰M"as(1986)33201-217;Anderson等，"T/iePracfz'ceo/Me^c&a/C/2em&^y'(1996),AcademicPress,NewYork;Stahl等，"/f朋必oo/:P/wr脂cew"ca/Sa/":Se/ec"o"awd7化"(2002)，Wiley-VCH,Zurich;和T1/^Soo/c(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其網(wǎng)？占上)。這些公開文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。一般而言，通過堿性化合物與酸反應(yīng)形成鹽的已知方法得到等比例的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體對，它們需要在另一個后續(xù)步驟中分離。通過在鹽形成反應(yīng)自身期間，優(yōu)先富集某些旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，本發(fā)明方法避免了這種分離，因此效果較優(yōu)?？赏ㄟ^形成式I化合物的苯磺酸鹽舉例說明本發(fā)明方法?？蓪閴A性的式I化合物溶于或懸浮于合適的溶劑介質(zhì)中或者在其中充分混合。合適的溶劑介質(zhì)的非限定性實(shí)例是例如水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。合適的酮的非限定性實(shí)例包括例如丙酮、曱乙酮、曱基正戊基酮等及其混合物，優(yōu)選丙酮。合適的醚的非限定性實(shí)例是例如四氫呋喃、二甘醇二甲醚、曱基乙基醚及其混合物，優(yōu)選四氫呋喃。合適的酯的非限定性實(shí)例是例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。合適的醇的非限定性實(shí)例是例如曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物。合適的腈的非限定性實(shí)例是例如乙腈、丙腈及其混合物。合適的烴的非限定性實(shí)例是例如曱苯、二曱苯、氯苯、己烷、庚烷及其混合物，優(yōu)選曱苯?？梢怨腆w或溶于相同溶劑的溶液(或充分混合物或懸浮液)將苯磺酸加入該溶劑。酸通常按相對于式I化合物3:1摩爾比，優(yōu)選按1.5:1摩爾比，典型地按1:1摩爾比使用。相對于式I化合物，溶劑總量可為約20:1比率，優(yōu)選約18:1比率，典型地為約15:1比率。通常在約0-S0。C下，優(yōu)選在約04(TC下，典型地在約0-10。C下，將混合物攪拌或混合約1-15小時，然后保持在0-8(TC下，優(yōu)選在40-8(TC下，典型地在約80'C下，使鹽完全形成結(jié)晶。冷卻后，可通過過濾或此類類似的方法分離鹽。當(dāng)在實(shí)施例中用乙酸異丙酯作溶劑時，在如此形成的苯磺酸鹽中發(fā)現(xiàn)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率為l:99(指l:2異構(gòu)體對)。如果將式I化合物溶于醚溶劑例如四氫呋喃，并纟姿上述方法，用作為固體或溶解(或混合或懸浮)在四氫呋喃的苯磺酸處理，得到上述異構(gòu)體對的2:98的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率。又另一個實(shí)例是式I化合物的樟腦磺酸鹽的制備。如果在醇/酯溶劑中，由式I化合物和樟腦磺酸制備樟腦磺酸鹽，那么例如對于1:2的異構(gòu)體對，得到的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比率為98:2。但是，如果將溶劑變?yōu)轷ィ缭诘玫降柠}中同樣的比率變?yōu)?6:4。通過本發(fā)明制備的鹽具有適合藥用的理想物理和化學(xué)特性。此類特性的非限定性實(shí)例包括物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性、期望的吸濕性、溶解性、流動性等。提供以下非限定性實(shí)施例和表1,以便進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例在以下實(shí)施例和表1中，給出旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1:旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2的比例，其中旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1是從HPLC柱中洗脫出的第一個組分，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2是第二個洗脫組分。例如，在以下實(shí)施例1中，其中通過HPLC測定，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例是1:99,即存在1份旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1和99份旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2。本文中摩爾比等于w/w,因?yàn)樾D(zhuǎn)異構(gòu)體的分子量相同。除另有說明外，在以下實(shí)施例和表1中以下縮寫具有所述含義ACN=乙腈CDC13=氖代氯仿D20=氧化氖(重水)DMSO=二曱基亞砜DSC=差示掃描量熱法EtOAc=乙酉交乙酯E認(rèn)二乙醇g=克HPLO高效液相色i普IPA=異丙醇iPrOAc或IPOAc=乙酸異丙酯K2HP04=磷酸氬鉀M.p.:熔點(diǎn)MeOH-甲醇MHz=兆赫=毫升MTBE=甲基叔丁基醚NMR=核磁共振波語THF-四氬吹喃實(shí)施例1.制備式I化合物的苯磺酸鹽(l:99):將式I胺化合物的乙酸異丙酯溶液(350mL，100g活性，159mmol)用乙醇(300mL)稀釋。在O-l(TC下，向該溶液中加入苯磺酸(26.5g,1.05當(dāng)量)的乙酸異丙酯(300mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時，緩慢冷卻至室溫。保持2小時后，將漿狀物過濾，將固體用30%乙醇/乙酸異丙酯洗滌，真空干燥。分離產(chǎn)物的收率為85%。通過HPLC測定，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例為1:99。m.p.:257.7。C(分解，DSC開始)。1HNMR(400MHz,CDCI3,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)510.66(br,s,1H),8,91(s，1H)，7,53(m,2H),7.29(m,4H)，6.95(t,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J-7.5Hz,1H)，6.82(d,J=9.2Hz,1H),4,93(brd,J=13.2Hz,1H),3.84(d,J-10.5Hz,1H),3.64(m,2.5H),3.53(d,J=10.6Hz,0.5H),3.41(t,J=13,1Hz,1H)'3.32(d,J=11.2Hz'0,5H),3.22(d,J=10.2Hz,0.5H),2.62-3.15(m,8H),2.55(brm,1H),2,41(s,1.5H),2.40(s,1.5H),2,37(m，1,5H〉,2,35(s,3H>,2.20(m,1.5H)'2.21(brm,1H),1,95(brm,2H)'1.75(BrS'1H)1,49(s'3H),1,10-1.48(m,3.5H)'0,95(m,2.5H);13CNMR(MHz,CDCI3,-100C，非對映體混合物)5165.97,165.87,163.85,163.74,163.50,化2.20,162.15,161.54,157,71'144,20,136.85,130.34,130.00，128.21,128.13，125,51,124.51,115.50,115.32,"5,05,"4.88,77.23，65.34,64.74,64.71,51.42,51.35,50.03,46.25,45.71,42.20,37.35,37.31,35.54,35.46,32.45,32.31,31.46,31.26,30,00,29.80，24.95,24,89,22.16,21,97,17.89,15.01,14.89,4.27,4,16;HRMSC33H48FN603S(質(zhì)子化式I化合物)理論值627.3493,實(shí)測值627.3479。實(shí)施例2.制備式I化合物的d-10-樟腦磺酸鹽(98:2):將d-10-樟腦磺酸(12.4g，53mmol)的乙酸乙酯(68mL)溶液緩慢加入式I化合物(34.0g,1.02當(dāng)量)的乙酸乙酯(136mL)溶液。將得到的溶液升溫至65°C,并在該溫度下保持過夜。將該多相混合物緩慢冷卻至0°C，過濾。將固體用乙酸乙酯洗滌，在真空干燥箱中干燥，得到白色固體(38.2g,81%收率)。通過HPLC測定，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例為98:2。m.p,:260.6。C(分解，DSC開始)。1HNMR(400MHz,CDCI3):S8.9(s,1H),7.3(brs,1H),7.0(m，3H),5.0(brd,1H),4.0(brd,1H),3.3-3.7(m,4H),3.3(brd'1H),3.1(m，1H),2.7-3.0(m,7H),2-2,6(m,15H),1.9(m,5H)，1.8(m,2H),1.6(m,4H),1.0-1.5(m,14H),88(s,3H)，實(shí)施例3.式I化合物的戊二酸鹽(3:97):將式I化合物(2.6g,4.2mmol)和戊二酸(0.51g,1當(dāng)量)在2.5mL乙腈中混合。將混合物在75-80。C下加熱2小時。緩慢冷卻至室溫后，攪拌過夜。將得到的漿狀物過濾，用乙腈洗涂，真空干燥，得到白色固體(2.2g，70%收率)，m.p.:106.8°C(DSC開始)。通過HPLC測定，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例為3:97。1HNMR(400MHz,CDCI3):58.91(s,1H),7.29(dd，山=14.0Hz,J2=7.8Hz,1H),6.97(dt,山=8,4Hz,J2=1.9Hz,1H)，6,88(d'J-7,5Hz，1H),6.80(d,J=10,1Hz，1H),3.94(brd,J=14.1Hz,1H),3.85(brd,J=12.0Hz,1H)'3.68(brd,J=12.3Hz,1H),3.63(d,J=10.4H2'1H),3.50(m,1H),3.23(m'1H),2.79(m,1H)'2,72(m'2H),2.63(d,J-10.5Hz,2H)，2.43(s,3H),2.40(t,J=6.9hk,4H),2.36(s,3H),2.22(m,5H),2.00(m,7H),1.74(brd,J=13,2Hz,1H),1.20-1.48(m，5H),1.12(m,6H)，0.94(m,5H).實(shí)施例4.式I化合物的2-酮基戊二酸鹽(5:95):將式I化合物(40g,64mmol)和2-酮基戊二酸(8.8g,1當(dāng)量)在400mL乙腈中混合。將混合物在75-80。C下加熱2小時。緩慢冷卻至室溫后，將得到的漿狀物過濾，用乙腈洗滌，真空干燥，得到白色固體(43.5g,89%收率)，通過DSC測定的m.p.為136.3°C(DSC開始)。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例5:95。，HNMR(400MHz,D20,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)88.73(s，1H),7,26(dd,山-14.0Hz,J2=7.2Hz,1H),6.96(m,3H),4.45(brd,J-12.3Hz,1H),3.75(d,J=10,5Hz,1H),3.59(d,J=11.1Hz,1H),3.25(m,6H〉，2.91(m,2H),2.75(m,5H),2.48(t,J=6.5Hz,2H)'2.39(m，2H),2.27(m,1H)'2,25(3,3H),2.22(s,3H)，2,00(m,3H),175(d,J=12.5Hz,1H)，1,65(m，1H),1.54(m，1H),1.28(s，3H),1.13(d,J-5,8Hz,3H),1.25<m,2H),0.92(m,5H〉.實(shí)施例5.式I化合物的煙酸鹽八水合物(99:1):將式I化合物(50g,80mmol)和9.8g煙酸(l當(dāng)量)在800mL水中混合。將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，過濾，除去少量不溶物。將濾液用水稀釋至500mL,在60。C下加熱5小時。加熱期間形成漿狀物。緩慢冷卻至室溫后，過濾，用水洗滌。在室溫下真空干燥后，得到白色固體(44.3g,74%收率)。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例為99:1。DSC峰:88°C(失去水合物)，113°C(m.p.)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)59.01(d,J=2,0Hz,1H),8,88(s,1H),8.72(dd,山-6,9Hz'J2=2.0Hz,1H),8,20(dt,山=8.0Hz,J2=1.9Hz,1H)'7,48(dd,山=8.0Hz,J2=4,9Hz,1H),7.34(q,J=7.3Hz,1H)'7.01(m,3H),3.70(m,1H),3.65(brs,17H),3,62(m,2H)，3.41(m,2H),3.06(m,1H),2,60-2.90(m,5H)，2.56(d,J=10.1Hz,1H)，2.49(m,1H),2,28(s,3H〉，2.17(s,3H),2,13(m,3H),2.00(m,1H),1.90(m,2H),1,74(brd,J=13.8Hz,化)'161(brd'J=14,1Hz,1H),1.37(m,1H)，1.20(m,2H),1,08(m,1H),1.05(d,J=5.9Hz'3H)，0.90(m,5H),0'86.(s,3H).實(shí)施例6.式I化合物的苯甲酸鹽六水合物(95:5):將式I化合物(2.0g,3.2mmol)和苯曱酸(0.39g,1.0當(dāng)量)在水(15mL)和丙酮(1.5mL)中混合。將混合物在50。C下攪拌1小時，然后冷卻至25。C。將固體過濾，并在3(TC下真空干燥，得到白色固體(0.9g,38%收率)。通過HPLC測定，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例為95:5。DSC峰72°C(失去水合物)，144°C(m.p.)。，HNMR(400MHz,CDCI3,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)S8.91(s,1H),8.04(d,J=7.2H乙，2H)，7.55(d,J=7,0Hz,1H)，7,44(m,2H>,7.24(m,1H),6.87(m,3H)，4.72(brs'1H〉，3,95(brs,1H),3.84(d,J-11.1Hz,1H).3.67(d,J-11.1Hz,1H),3.60(d,J-10,6Hz,1H),3,48(brs,1H),3.21(brs,1H),1.80-3.00[m,31H包括2.43(s,3H)，2.34(s,3H)，和2.50(brs，13H)]，1.74(brs,1H),1.33(m,4H),1.09(m,6H),0.93(s,5H).實(shí)施例7.式I化合物的鹽酸鹽(50:50):向式I化合物(6.0g,9.6mmol)的乙酸異丙酯(30mL)溶液中加入濃鹽酸(0.9mL,1.1當(dāng)量)。將得到的混合物在5(TC下加熱30分鐘。緩慢冷卻至室溫后，過濾，真空干燥，得到灰白色固體(4.0g)。然后將該固體在二乙基甲酮(40mL)中漿化，并在9(TC下加熱1小時。緩慢冷卻至室溫后，過濾，用二乙基甲酮洗滌，真空干燥，得到白色固體(3.2g,50%收率)。然后將該固體(200mg)在丙酮(lmL)中漿化，將混合物在室溫下攪拌1周。將固體過濾，真空干燥。旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例為約50:50。通過DSC測定，m.p.:205.4°C(開始)。用HPLC測定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例通過將溶于冷水/乙腈的鹽樣品溶液注射到HPLC(248nm檢測器；柱PhenomenexLunaC18(2),4.6x150mm,3微米；柱溫10。C)柱中，用15:80:5(乙腈)(50mMK2HP04,pH2.0,含25mM(3-環(huán)糊精)(THF)作流動相，流速0.7mL/分鐘，測定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體比例。對于典型的苯磺酸鹽，發(fā)現(xiàn)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1和2的保留時間分別為約8.7分鐘和9.5分鐘。表1用各種溶劑或溶劑混合物結(jié)晶<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>)IPA(5:95)THF(5:95)5.鹽酸鹽ACN(50:50)二乙基甲酮(50:50)雖然在本文中以式I化合物的鹽的非對映體對的制備，描述了實(shí)施例和表1,但本發(fā)明公開的原料、方法和反應(yīng)條件可進(jìn)行許多修改、改變和替代，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。所有此類修改、改變和^,代應(yīng)在本發(fā)明宗旨和范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種直接制備取代的哌嗪基化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的方法，其中所述混合物包含所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，所述方法包括使所述取代的哌嗪基化合物與酸反應(yīng)，該酸與溶劑混合。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所迷摩爾百分比為45:55。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為25:75。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為至少約10:卯。5.權(quán)利要求4的方法，其中所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所迷鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為5:95。6.權(quán)利要求1的方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占所述鹽存在的總量大于約55%摩爾。7.權(quán)利要求1的方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占所述鹽存在的總量大于約75%摩爾。8.權(quán)利要求1的方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占所述鹽存在的總量大于約90%摩爾。9.權(quán)利要求1的方法，其中一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在的量占所述鹽存在的總量大于約95%摩爾。10.權(quán)利要求l的方法，其中所述取代的哌嗪基化合物是藥用化合物。11.權(quán)利要求l的方法，其中所迷酸是藥用酸。12.權(quán)利要求l的方法，其中所述酸按相對于所述取代的哌。秦基化合物約1:1至約3:1的比例使用。13.權(quán)利要求l的方法，其中所述溶劑按相對于所述取代的哌溱基化合物約5:1至約20:1的比例使用。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述取代的哌嗪基化合物具有式I15.權(quán)利要求l的方法，其中所述較高的摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2相比，所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1的濃度。16.權(quán)利要求l的方法，其中所述較高的摩爾百分比是指與所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體1相比，所述式I化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體2的濃度。17.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹽選自苯磺酸鹽、煙酸鹽、苯曱酸鹽、鹽酸鹽、戊二酸鹽、D-10-樟腦磺酸鹽、2-酮基戊二酸鹽。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽是苯磺酸鹽。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述苯磺酸鹽通過使式I化合物與苯磺酸在溶劑中反應(yīng)制備。20.權(quán)利要求18的方法，其中所述苯磺酸鹽在約0-8(TC下形成。21.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽是D-10-樟腦磺酸鹽。結(jié)構(gòu):22.權(quán)利要求21的方法，其中所述D-10-樟腦磺酸鹽通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在酯溶劑中反應(yīng)制備。23.權(quán)利要求22的方法，其中所迷D-10-樟腦磺酸鹽通過使式I化合物與D-10-樟腦磺酸在乙酸乙酯中反應(yīng)制備。24.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽為戊二酸鹽。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述戊二酸鹽通過使所述式I化合物與戊二酸在腈溶劑中反應(yīng)制備。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述腈是乙腈。27.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽是2-酮基戊二酸鹽。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述2-酮基戊二酸鹽通過使所述式I化合物與2-酮基戊二酸在腈溶劑中反應(yīng)制備。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述腈是乙腈。30.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽是煙酸鹽。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述煙酸鹽通過使所迷式I化合物與煙酸在水中反應(yīng)制備。32.權(quán)利要求17的方法，其中所述鹽是苯曱酸鹽。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述苯曱酸鹽通過使所述式I化合物與苯曱酸在水和丙酮溶劑的混合物中反應(yīng)制備。34.權(quán)利要求1的方法，其中所述溶劑是水、酮、醚、酯、醇、腈、烴或其混合物。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述酯選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。36.權(quán)利要求34的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇、異丙醇及其混合物，所述腈是乙腈，且所述醚是THF,和所述烴是曱苯。37.—種直接制備式I化合物的苯磺酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式I其中所述混合物包含所述苯磺酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該苯磺酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，所述方法包括(a)在溶劑中制備所述式I化合物的第一充分混合物；(b)將所述第一充分混合物保持在約O-l(TC;(c)在與步驟(a)中所述相同或不同的溶劑中，制備苯磺酸的笫二充分混合物；(d)在0-l(TC下，使所述第一充分混合物與所述第二充分混合物合并，制備合并的混合物，并將該合并的混合物加熱，誘導(dǎo)苯磺酸鹽結(jié)晶；和(e)將所述苯磺酸鹽分離。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為45:55。39.權(quán)利要求37的方法，其中所述苯磧酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為25:75。40.權(quán)利要求37的方法，其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為10:90。41.權(quán)利要求37的方法，其中所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為5:95。42.權(quán)利要求37的方法，其中所述溶劑是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述酯選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。44.權(quán)利要求43的方法，其中所述酯是乙酸異丙酯。45.權(quán)利要求42的方法，其中所述酮是丙酮。46.權(quán)利要求42的方法，其中所述醚是THF。47.權(quán)利要求42的方法，其中所述腈是乙腈。48.權(quán)利要求42的方法，其中所述烴是曱苯。49.權(quán)利要求42的方法，其中所述醇選自曱醇、乙醇、異丙醇及其混合物。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述醇是乙醇。51.權(quán)利要求42的方法，其中所述溶劑包含乙酸異丙酯和乙醇。52.—種取代的派溱基化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高。53.權(quán)利要求52的混合物，其中所述鹽通過一種方法制備，該方法包括使所述取代的哌嗪基化合物與酸反應(yīng)，該酸與溶劑混合。54.權(quán)利要求53的混合物，其中所述溶劑是水、酮、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。55.權(quán)利要求53的混合物，其中所述取代的哌。秦基化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述酸是苯磺酸，所述鹽是苯磺酸鹽，且所述苯磺酸鹽的一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體與所述苯磺酸鹽的其它相應(yīng)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的所述摩爾百分比為45:55。56.權(quán)利要求53的混合物，其中所述溶劑是水、S同、醚、酉旨、醇、腈、烴或其混合物。57.—種取代的哌溱基化合物的酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式且其中所述酸鹽選自乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、溴化物、依地酸鉤、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/二鹽酸鹽、檸檬酸鹽、N，N-二(脫氫松香基)乙二胺、依地酸鹽、1,2-乙二磧酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、2-酮基戊二酸鹽、對乙醇酰氨基苯基胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海克酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥萘?xí)跛猁}、碘化物、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、粘酸鹽、頭孢孟多酯鈉、萘磺酸鹽、硝酸鹽、樸姆酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鈉、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、曱苯磺酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽/酒石酸氫鹽、8-氯茶堿鹽、三乙基碘化物、己二酸鹽、藻酸鹽、氨基水楊酸鹽、脫水亞甲基檸檬酸鹽、檳榔堿、天冬氨酸鹽、硫酸氬鹽、丁基溴化物、樟腦酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫溴酸鹽、丁二酸氫鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、氬氟酸鹽、氫碘酸鹽、亞甲基雙(水楊酸鹽)、萘二磺酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯巴比妥酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、乙酰氨基乙酸鹽、N-乙酰基-L-天冬酰胺鹽、N-乙酰基胱氨酸鹽、金剛烷酸鹽、己二酸鹽、N-烷基氨基磺酸鹽、蒽醌-l,5-二磺酸鹽、阿拉伯糖酸內(nèi)酰胺硫酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、甜菜堿、肉堿、4-氯-間甲苯磺酸鹽、癸酸鹽、二乙?；蛩猁}、二千基乙二胺、二曱胺、二愈創(chuàng)木基磷酸鹽、琥珀酸二辛酯磺酸鹽、樸酸鹽、果糖-l，6-二磷酸鹽、葡萄糖磷酸鹽、L-谷氨酰胺鹽、羥萘?xí)跛猁}、十二烷基硫酸鹽、賴氨酸、2_萘磺酸鹽、辛酸鹽、單寧酸鹽和可可堿乙酸鹽。58.—種取代的哌。秦基化合物的苯磺酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述苯磺酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該苯磺酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，其中所述取代的哌。秦基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>59.—種取代的哌。秦基化合物的D-10-樟腦磺酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述D-10-樟腦磺酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該D-10-樟腦磺酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式60.—種取代的哌。秦基化合物的戊二酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所迷混合物包含所述戊二酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該戊二酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，其中所迷取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>61.—種取代的哌。秦基化合物的2-酮基戊二酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述2-酮基戊二酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該2-酮基戊二酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，其中所述取代的哌嗪基化合物具有下式62.—種取代的哌嗓基化合物的煙酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述煙酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該煙酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，其中所述取代的哌溱基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>63.—種取代的派。秦基化合物的苯曱酸鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物，其中所述混合物包含所述苯甲酸鹽的一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的摩爾百分比比該苯曱酸鹽的其它相應(yīng)一種或多種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的高，其中所述取代的哌,基化合物具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>64.—種使式1化合物的鹽的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體選擇性結(jié)晶的方法:所述方法包括使所述式1化合物與酸反應(yīng)，該酸與溶劑混合。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>全文摘要本發(fā)明普遍涉及通過創(chuàng)造性選擇酸和溶劑介質(zhì)，直接制備堿性化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述鹽富含選擇的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體鹽。該方法尤其可用于按期望的優(yōu)勢旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體制備藥用鹽的特定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。文檔編號C07D401/00GK101133048SQ200680007128公開日2008年2月27日申請日期2006年1月5日優(yōu)先權(quán)日2005年1月6日發(fā)明者B·德薩,F·梁,H·-C·李,K·克洛普菲,L·T·特蘭,V·薩貝森,W·吳,W·梁申請人:先靈公司