專利名稱：作為自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑的苯并萘啶化合物的制作方法
作為自分泌運(yùn)動(dòng)因子抑制劑的苯并萘啶化合物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值特性的新化合物，特別是可以用于制備藥物的新化合物。本發(fā)明涉及化合物和化合物在治療伴隨溶血磷脂酸水平增加的疾病中的用途，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及優(yōu)選抑制一種或多種調(diào)節(jié)和/或調(diào)控溶血磷脂酸(或簡(jiǎn)稱為L(zhǎng)PA)水平的酶的式I化合物，包含這些化合物的組合物以及用其治療疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥例如血管發(fā)生、癌癥、腫瘤形成、生長(zhǎng)和增殖、動(dòng)脈硬化、眼病、脈絡(luò)膜新生血管化和糖尿病視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、再狹窄、傷口愈合或移植排斥。 特別是，本發(fā)明的化合物適合于治療或預(yù)防癌癥疾病。自分泌運(yùn)動(dòng)因子(ATX)是負(fù)責(zé)腹水和血漿中溶血磷脂酸增加的酶(Xu等1995， Clinical Cancer Research Vol. 1，1223頁(yè)和Xu等 1995，Biochem. J. Vol_309，933頁(yè))。ATX 將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉(zhuǎn)化成溶血磷脂酸(Tokumura等2002，J. Biol. Chem.，Vol 277， 39436 頁(yè)和 Umezu-Gozo 等 2002，J. Biol. Chem. ,Vol. 158，227 頁(yè))。LPA 是影響多種生物學(xué)和生化過(guò)程(例如平滑肌收縮、凝血細(xì)胞聚集和細(xì)胞凋亡)的細(xì)胞間的脂質(zhì)調(diào)節(jié)物(Tigyi 等 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42，498 頁(yè)和 Mills 等 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3，582 頁(yè)和Lynch等2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64，33頁(yè))。此外，可以在來(lái)自早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水中發(fā)現(xiàn)濃度增加的LPA。LPA在腫瘤細(xì)胞的增殖及其向鄰近組織侵襲中起作用，其能夠?qū)е铝鲛D(zhuǎn)移(Xu 等 1995，Clinical Cancer Research Vol. 1，1223 頁(yè)和 Xu 等1995，Biochem. J.Vol-309，933頁(yè))。這些生物學(xué)和病理生理學(xué)過(guò)程通過(guò)LPA對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體活化而得到啟動(dòng)(Contos等2000，Mol. Pharm. Vol 58，1188頁(yè))。由于這一原因，期望降低LPA水平來(lái)治療腫瘤患者?？梢酝ㄟ^(guò)抑制涉及LPA生物合成的酶例如自分泌運(yùn)動(dòng)因子實(shí)現(xiàn)這一目的(ATX，Sano等2002，J. Biol. Chem. Vol. 277， 21197頁(yè)和Aoki等2003，J. Biol. Chem. Vol. 277 48737頁(yè))。自分泌運(yùn)動(dòng)因子屬于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族(Goding等1998，Immunol. Rev. Vol. 161，11頁(yè))，并且代表了抗腫瘤療法中的重要起點(diǎn)(Mills等2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3，582頁(yè)和Goto等2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92，1115頁(yè))，這是因?yàn)樗谀[瘤中以增加的程度表達(dá)并且導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖以及侵入鄰近組織，從而可以導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶形成(Nam等2000，Oncogene, Vol. 19 241頁(yè))。此外，自分泌運(yùn)動(dòng)因子與其它血管生成因子一起導(dǎo)致血管發(fā)生過(guò)程中的血管形成(Nam等2001 ,Cancer Res. Vol. 61 6938頁(yè))。血管發(fā)生是腫瘤生長(zhǎng)的重要過(guò)程，它確保供給腫瘤營(yíng)養(yǎng)。由于這一原因，抑制血管發(fā)生是癌癥和腫瘤療法中的重要起點(diǎn)，抑制血管發(fā)生能夠一定程度上使腫瘤饑餓(Folkman，2007，Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, 273-286 頁(yè))。令人意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物導(dǎo)致特異性抑制核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族，特別是自分泌運(yùn)動(dòng)因子。本發(fā)明的化合物優(yōu)選顯示有利的生物活性，它可以在例如本文所述的測(cè)定法中容易地檢測(cè)。在這種類型的試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選顯示和導(dǎo)致抑制效果，通常記錄為適當(dāng)范圍優(yōu)選在μ M范圍且更優(yōu)選在nM范圍的IC5tl值。一般而言，可以使用式I化合物治療所有的實(shí)體瘤和非實(shí)體瘤，例如單核細(xì)胞白血病、腦癌、泌尿生殖系統(tǒng)癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。其它實(shí)例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。如本文所述，本發(fā)明化合物的作用與多種疾病相關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和/或治療疾病，所述疾病被一種或多種核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶特別是自分泌運(yùn)動(dòng)因子的抑制所影響。本發(fā)明由此涉及在治療和/或預(yù)防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明的化合物和本發(fā)明的化合物在制備治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途，并且還涉及治療所述疾病的方法，該方法包括向需要這種給藥的患者給藥一種或多種本發(fā)明的化合物?？梢宰C實(shí)本發(fā)明的化合物在異種移植腫瘤模型中具有有利作用。宿主或患者可以屬于任何哺乳動(dòng)物種類，例如靈長(zhǎng)類，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉(cāng)鼠；家兔；馬、牛、狗、貓等。動(dòng)物模型受到實(shí)驗(yàn)研究關(guān)注，其中它們提供了治療人類疾病的模型。某一細(xì)胞對(duì)使用本發(fā)明化合物治療的敏感性可以通過(guò)體外試驗(yàn)測(cè)定。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明化合物混合，持續(xù)足以使活性劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞遷移或阻斷促進(jìn)血管發(fā)生物質(zhì)的細(xì)胞分泌的一段時(shí)間，通常約1小時(shí)到1周。就體外試驗(yàn)而言，可以使用來(lái)自活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞。然后對(duì)治療后剩余的活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。劑量根據(jù)所用具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等的不同而改變。典型地，治療劑量足以在靶組織中顯著減少不期望的細(xì)胞群體，而患者的生存力得以維持。治療一般持續(xù)至已經(jīng)出現(xiàn)顯著減少，例如在細(xì)胞負(fù)荷中至少約50%減少，并且可以持續(xù)至在體內(nèi)基本上檢測(cè)不到不期望的細(xì)胞。
現(xiàn)有技術(shù)能夠抑制自分泌運(yùn)動(dòng)因子的化合物描述在Peng等Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (17，2007，1634-1640頁(yè))中。其中所述的化合物是脂質(zhì)類似物，它們與本發(fā)明的化合物不具有任何共同的結(jié)構(gòu)特征。其它萘啶衍生物描述在EP 0 997 462中。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物以及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物
權(quán)利要求
1.式I化合物及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物其中
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、Hal、CN、苯基、OA 或 0H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R4 表示 H、Hal、A、OA 或 0H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R5H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R2、R3 —起表示嗎啉基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基-4-甲基哌嗪基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基-4-丙基哌嗪基、1-環(huán)戊基-4-甲基哌嗪基、1-芐基-4-甲基-1， 4- 二氮雜環(huán)庚基或1-芐基-4-甲基哌嗪基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het1特別優(yōu)選表示哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、P惡唑基、異巧惡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、苯并三唑基、 苯并呋喃基、2，3_ 二氫苯并唑基、苯并^ii唑基、二氫苯并呋喃基或四唑基，其各自是未取代的或被A和/或(CH2)nAr單-、二或三取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Het2特別優(yōu)選表示吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自是未取代的或被Hal、 0Η、0Α、Α和/或=0單-或二取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1 表示 H、Hal、CN、苯基、OA 或 OH ； R4 表示 H、Hal、A、OA 或 0H; R5表示H，且R2、R3 —起表示嗎啉基、哌嗪基、1-甲基哌嗪基、1-乙基-4-甲基哌嗪基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、1-甲基-4-丙基哌嗪基、1-環(huán)戊基-4-甲基哌嗪基、1-芐基-4-甲基-1， 4- 二氮雜環(huán)庚基或1-芐基-4-甲基哌嗪基，Het1特別優(yōu)選表示哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、P惡唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、苯并三唑基、 苯并呋喃基、2，3_ 二氫苯并唑基、苯并巧惡唑基、二氫苯并呋喃基或四唑基，其各自是未取代的或被A和/或(CH2)nA單-、二或三取代，Het2特別優(yōu)選表示吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自是未取代的或被Hal、 0Η、0Α、Α和/或=0單-或二取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自
10.制備式I化合物以及其可藥用的鹽和和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于使式II 化合物
11.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1-9的式I化合物和/或其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并任選包含賦形劑和/或輔助劑。
12.權(quán)利要求1-9的化合物以及其可藥用的鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體， 包括其所有比例的混合物，在制備治療其中磷酸二酯酶或溶血磷脂酶自分泌運(yùn)動(dòng)因子的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1-9的化合物在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求13所述的用途，其中所述癌癥疾病與腫瘤相關(guān)，所述腫瘤選自鱗狀上皮、 膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
15.權(quán)利要求14所述的用途，其中所述腫瘤來(lái)自單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌和結(jié)腸癌。
16.權(quán)利要求15所述的用途，其中所治療的疾病是血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。
17.權(quán)利要求16所述的用途，其中所述腫瘤來(lái)自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
18.權(quán)利要求1-9的式I化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與放療和選自下述的化合物聯(lián)合施用 1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，幻雄激素受體調(diào)節(jié)劑，幻類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑， 9)逆錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、D、Z、X、Y、m和p具有權(quán)利要求1中所示的含義，其能夠用于并且被用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102227426SQ200980147604
公開(kāi)日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2009年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日
發(fā)明者D·維恩克, I·克貝爾, K·席曼, M·舒爾茨, W·施特勒 申請(qǐng)人:默克專利有限公司