專利名稱：一價琥珀酸鹽的制備方法
一價琥珀酸鹽的制備方法本發(fā)明涉及一種一價琥珀酸鹽的制備方法。本發(fā)明還涉及一價琥珀酸鹽制備的整體發(fā)酵和鹽交換方法。琥珀酸，又被稱為丁二酸和乙烷二羧酸，是一種適用于多種用途的化合物。它被發(fā)現(xiàn)用于食物、藥物、化妝品中，和作為化學(xué)應(yīng)用的原料。例如，可以被用作1，4_ 丁二醇、四氫呋喃和Y-丁內(nèi)酯的生產(chǎn)原料。琥珀酸可以通過微生物的碳水化合物發(fā)酵而制備。所有制備酸的發(fā)酵方法的一個共同特征是需要中和該方法中由微生物分泌的酸。如果酸不能夠被中和，發(fā)酵方法中的PH 將下降。當(dāng)PH值低于某一臨界值時，依賴于該方法中所應(yīng)用的微生物，微生物的代謝過程可能受損，發(fā)酵過程陷入停滯。因此通常的操作是在發(fā)酵過程中加入堿以保持發(fā)酵混合物的PH在指定的數(shù)值。US 5，168，055公開了一種生產(chǎn)琥珀酸的方法，其中包含底物的碳水化合物用琥珀酸-生產(chǎn)微生物發(fā)酵和用氫氧化鈣或氧化鈣中和。琥珀酸鈣通過過濾分離，和在水中懸浮。 加入濃硫酸轉(zhuǎn)化琥珀酸鈣為琥珀酸，形成不溶性的硫酸鈣。US 5，958，744公開了一種琥珀酸二胺的制備方法，發(fā)酵罐中銨離子堿性物質(zhì)被用于中和產(chǎn)生的酸或者通過銨離子替代琥珀酸鹽的陽離子用于發(fā)酵罐。在后一種情況下，優(yōu)選的堿金屬堿是氫氧化鈉和氫氧化鉀。二價堿如氫氧化鈣的應(yīng)用顯示出給下游造成溶解度的問題。琥珀酸二鈉的稀溶液經(jīng)過濃縮步驟，然后與氨和二氧化碳反應(yīng)。WO 2008/143015公開了一種通過琥珀酸銨溶液發(fā)酵生產(chǎn)琥珀酸的方法，其中所有的副產(chǎn)物可以被再次用于琥珀酸的生產(chǎn)。該方法包括下列步驟(1)-(5) (1)結(jié)晶/發(fā)酵步驟，通過采用微生物用于生產(chǎn)琥珀酸鈣三水合物；(2)轉(zhuǎn)化步驟，轉(zhuǎn)化/結(jié)晶琥珀酸鈣三水合物為琥珀酸鈣一水合物；(3)分離步驟，分離琥珀酸鈣一水合物的結(jié)晶；(4)鹽置換步驟， 上述步驟分離的琥珀酸鈣一水合物轉(zhuǎn)化為琥珀酸銨溶液；和(5)分離步驟，從琥珀酸銨溶液中移除碳酸鈣沉淀的固體/液體。US 2007/0015264公開了一種生產(chǎn)琥珀酸的方法，通過額外添加鎂化合物作為中和劑。隨后，進行鹽交換方法，其中鎂酸化合物通過與氨或碳酸銨反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化為氨酸化合物。雖然上述引用公開了許多適于作為中和劑的化合物，以及其中產(chǎn)物可以被進一步處理的許多方法，仍然需要一種通過發(fā)酵制備琥珀酸化合物的方法，它允許在高濃度溶液中進行生產(chǎn)，產(chǎn)生高收率的目標(biāo)化合物和不產(chǎn)生大量不可重復(fù)利用的化合物，并且它提供一種能夠輕松和有效的進一步處理的琥珀酸的形式。本發(fā)明提供這樣一種方法。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及一種一價琥珀酸鹽的制備方法，包括下列步驟a)通過微生物從碳水化合物源發(fā)酵得到琥珀酸，b)加入堿土金屬氫氧化物，碳酸鹽和/或碳酸氫鹽，所述堿土金屬是鈣或鎂，在發(fā)酵過程中的包含琥珀酸鈣或琥珀酸鎂的含水介質(zhì)形成時作為中和劑，c)使含水介質(zhì)中的堿土金屬琥珀酸鹽與一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿反應(yīng)以形成堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和一價琥珀酸鹽，d)使一價琥珀酸鹽與堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽分離，e)使堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽再循環(huán)到步驟b中。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在琥珀酸鹽的堿土金屬的特性與堿的特性之間存在特定的聯(lián)系。對于琥珀酸鈣和琥珀酸鎂，堿選自包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀的基團。更特別的是，在堿土金屬琥珀酸鹽是琥珀酸鈣的情況下，堿選自包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銨和碳酸氫銨的基團。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用這些堿能獲得很高的產(chǎn)率，比使用，例如，氫氧化銨或三乙胺時更高。當(dāng)堿土金屬琥珀酸鹽是琥珀酸鎂時，堿選自包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀基團。此外，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用這些特定的化合物能獲得很高的產(chǎn)率，比使用當(dāng)，例如，氫氧化銨、碳酸銨、或三乙胺時更高。特別引人感興趣的是當(dāng)碳酸銨與琥珀酸鈣聯(lián)用時顯示出顯著的結(jié)果，但是當(dāng)與琥珀酸鎂聯(lián)用時沒有相同的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明的鹽交換方法中所獲得的高產(chǎn)率還可導(dǎo)致高產(chǎn)率鎂或鈣碳酸鹽、碳酸氫鹽和/或氫氧化物的形成，這些可以被再循環(huán)到發(fā)酵步驟中。這是低廢、環(huán)保的方法。最終所獲得的琥珀酸鹽形式是一價鹽。這些一價鹽特別適合用于進一步處理。優(yōu)選的一價鹽是琥珀酸鉀鹽和鈉鹽。特別優(yōu)選的是琥珀酸鈉。根據(jù)本發(fā)明方法中的第一個步驟是通過微生物發(fā)酵獲得琥珀酸的碳水化合物源。 根據(jù)本發(fā)明，用于該方法的天然碳水化合物源的要求并不嚴格，甚至相對較粗的碳水化合物源也可以用于發(fā)酵。適合的碳水化合物源的實例是蔗糖、(液態(tài))淀粉、和葡萄糖糖漿。 該類型的發(fā)酵方法是本領(lǐng)域所公知的，不需要在此進一步說明。在發(fā)酵過程中，堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽，堿土金屬為鈣或鎂， 作為中和劑加入。這使包括相應(yīng)的堿土金屬琥珀酸鈣鹽或鎂鹽的含水介質(zhì)得以形成。所加入的堿的數(shù)量是由所制備的琥珀酸鹽的數(shù)量所決定，可能由通過控制發(fā)酵介質(zhì)中的PH來決定。本發(fā)明包含用鈣鹽或用鎂鹽的方案。當(dāng)使用鈣時，可以用碳酸鈣、碳酸氫鈣和/或氫氧化鈣。優(yōu)選的可以是碳酸鈣，由于它產(chǎn)生低溶解性的產(chǎn)物。當(dāng)使用鎂時，可以用碳酸鎂、 碳酸氫鎂和/或氫氧化鎂。優(yōu)選的可以是氫氧化鎂，由于它產(chǎn)生低溶解性的產(chǎn)物。下一個步驟是鹽交換，其中堿土金屬琥珀酸鹽與一價堿發(fā)生反應(yīng)。任選地，包含堿土金屬琥珀酸鹽的介質(zhì)進行如下步驟，在進行與一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿的反應(yīng)之前從介質(zhì)中移除生物質(zhì)。生物質(zhì)的移除可以采用，例如，通過尺寸分離，如通過過濾，或通過密度分離。傳統(tǒng)的方法包括過濾、浮選、沉淀、離心、絮凝及其組合。確定一種適宜的方法屬本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮范圍之內(nèi)。其它任選的預(yù)處理步驟包括洗滌、過濾、(重)結(jié)晶和濃縮，及其組合。堿土金屬琥珀酸鹽與一價堿的反應(yīng)在含水介質(zhì)中發(fā)生。通常情況下，當(dāng)琥珀酸鹽離開發(fā)酵時，已經(jīng)存在于含水介質(zhì)中。琥珀酸鈣通常以固態(tài)形在發(fā)酵介質(zhì)中存在。琥珀酸鎂通常溶于反應(yīng)介質(zhì)中。依賴一價堿的特性，它可以以固體形式加入或溶于或懸浮于含水介質(zhì)中。堿的數(shù)量由化學(xué)計量和PH值來確定。通常情況下，堿和琥珀酸鹽之間的摩爾比在O. 9 I至
1.5 I之間，更特別的是在O. 95 I至I. 3 I之間。在某些情況下，可以優(yōu)選使用過量的堿以獲得高的轉(zhuǎn)化率。在這種情況下，優(yōu)選的堿和琥珀酸鹽的摩爾比可以在5 I至 3 I之間。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，反應(yīng)通過兩個步驟實施，其中第一步，堿土金屬琥珀酸鹽與一價堿反應(yīng)以形成一價的琥珀酸鹽，和第二步，加入更多的堿以確保幾乎所有的堿土金屬離子從琥珀酸鹽中移除。這與制備具有低堿土金屬離子含量的產(chǎn)物相關(guān)。這可能是必需的，由于產(chǎn)物的規(guī)格或某些進一步處理步驟如膜電透析。額外的純化步驟如離子交換可能是必需的，以獲得所期望的堿土金屬含量。如上所述，這里的堿土金屬琥珀酸鹽是琥珀酸鈣，堿可以選自氫氧化鈉、碳酸鈉、 碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銨和碳酸氫銨。哪種化合物是優(yōu)選的依賴于是否需要制備琥珀酸鈉鹽、琥珀酸鉀鹽，或琥珀酸銨鹽。制備鈉或胺琥珀酸鹽可能是優(yōu)選的， 使得鈉或銨化合物的使用成為優(yōu)選的。在鈉化合物組中，琥珀酸鈉可能是優(yōu)選的，因為它可能產(chǎn)生較高的轉(zhuǎn)化率。因為經(jīng)濟原因，有時氫氧化物的使用可能更受歡迎。當(dāng)堿土金屬琥珀酸鹽是琥珀酸鎂時，堿可以選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀。使用鈉化合物制備琥珀酸鈉可能是優(yōu)選的。當(dāng)為了得到高轉(zhuǎn)化率時，優(yōu)選的是使用氫氧化物，特別是氫氧化鈉。在另一方面，因為經(jīng)濟原因，有時碳酸鹽的使用可能更受歡迎。本發(fā)明允許處理堿土金屬琥珀酸鹽的濃溶液或懸浮液。特別是，可以采用濃度在 4至40wt. %范圍內(nèi)，更特別的是在10至25wt. %范圍內(nèi)的溶液或懸浮液。對于琥珀酸鎂， 濃度在4至25wt. %范圍內(nèi)，更特別在10至25wt. %范圍內(nèi)可以被特別提及。對于琥拍酸鈣，濃度在4至40wt. %范圍內(nèi)，更特別在10至25wt. %范圍內(nèi)可以被特別提及。這導(dǎo)致得到高濃度的一價琥珀酸鹽溶液，例如在4至30wt. %范圍內(nèi)，更特別在 8-30wt. %范圍內(nèi)。優(yōu)選的是堿土金屬琥珀酸鹽與一價堿之間的反應(yīng)在強力攪拌下進行。這可以通過傳統(tǒng)的混合器和/或攪拌器來實施，例如在攪拌式反應(yīng)器中。堿土金屬琥珀酸鹽與堿的反應(yīng)在20至100°C之間進行可能是優(yōu)選的，更優(yōu)選的是在20至75°C之間。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選的是連續(xù)進行的。在另外的實施方案中，該方法是分批進行的或補料分批進行的。根據(jù)本發(fā)明的方法中形成的堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和一價琥珀酸鹽可以被輕易地互相分離。堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽為固體、顆粒形式，而一價琥珀酸鹽溶于含水介質(zhì)中。因此這兩種成分可以輕易地通過傳統(tǒng)的方法,例如過濾或沉淀分離。任選地，堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽顆粒在分離后用水洗滌。在連續(xù)方法中，這些顆粒優(yōu)選地被連續(xù)地從反應(yīng)介質(zhì)中移除。在分批方法中，可能優(yōu)選的是，這些顆粒在形成后直接地或在技術(shù)上盡可能快地從反應(yīng)介質(zhì)中移除。堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽被再循環(huán)到發(fā)酵步驟中。如果是所期望的，包含一價琥珀酸鹽的含水介質(zhì)可以進行一個或多個進一步的純化/修飾步驟處理，如活性炭處理、提取、電透析等。這些純化步驟是本領(lǐng)域已知的，在此處不需要進一步說明。根據(jù)本發(fā)明方法的產(chǎn)物可以非常適當(dāng)?shù)亟?jīng)歷修飾步驟，其中，例如，琥珀酸鹽被轉(zhuǎn)化為琥珀酸。這導(dǎo)致形成非常高純度的琥珀酸。所述的轉(zhuǎn)化可以用本領(lǐng)域已知的方法進行，例如，通過兩極電透析或加入強無機酸。一價琥珀酸鹽也可以轉(zhuǎn)化為其它的琥珀酸鹽或琥珀酸酯如二甲基或二丁基琥珀酸酯。在上文中，根據(jù)本發(fā)明的整體發(fā)酵和鹽交換方法已經(jīng)被描述。盡管鹽交換方法是本文整個方法中特別令人感興趣的，在不同的情況下實施該方法時可能面對不同的情形。 因此，本發(fā)明還提供了一種從選自琥珀酸鈣和琥珀酸鎂的堿土金屬琥珀酸鹽制備一價琥珀酸鹽的方法，其中堿土金屬琥珀酸鹽在含水介質(zhì)中與一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿反應(yīng)以形成堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和一價琥珀酸鹽。在一個實施方案中，當(dāng)堿土金屬琥珀酸鹽是琥珀酸鈣時，堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銨和碳酸氫銨。在另一個實施方案中，當(dāng)堿土金屬琥珀酸鹽是琥珀酸鎂時，堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀和碳酸氫鉀。本發(fā)明通過下面的實施例進一步描述，而本發(fā)明并不限于此或受其所限。
實施例起始原料的制備為了在含水介質(zhì)(溶液)中制備琥珀酸鎂，將80. Og的琥珀酸溶于1000. Og的水中。加熱至50°C后，加入化學(xué)計量的固體氧化鎂(27. 3g)。為了確保所有的琥珀酸都進行反應(yīng),加入少量過量(2. 3g)的MgO。最后,混合物通過裝有濾紙的布氏漏斗過濾。濾液，即 9.4% (w/w)的琥珀酸鎂溶液，被收集。采用類似的方法，通過使琥珀酸(80. Og+4. 2g過量的在1000. Ig水中)與固體氫氧化鈣(50. 6g)反應(yīng)制備琥珀酸鈣含水介質(zhì)(懸浮液)。在過濾并用約800ml去礦化水洗滌之后，收集殘留物(琥珀酸鈣)并于干燥爐中在80°C下干燥18小時。接著將琥珀酸鈣懸浮于水中。在兩個反應(yīng)中應(yīng)用稍微過量的試劑，以獲得具有最小量雜質(zhì)的琥珀酸鹽。實驗使琥珀酸鎂和琥珀酸鈣與各種堿發(fā)生反應(yīng)以研究根據(jù)本發(fā)明方法的有效性。下列堿被使用 氫氧化鈉[NaOH](根據(jù)本發(fā)明)籲碳酸鈉[Na2CO3](根據(jù)本發(fā)明)籲碳酸銨[(NH4)2CO3](根據(jù)本發(fā)明的琥珀酸I丐，對比的琥珀酸鎂)·氫氧化胺[NH4OH](對比的)籲三乙胺[N(CH2CH3)3](對比的)該反應(yīng)在包含IOOml的IOwt. % Mg-琥珀酸鹽或Ca-琥珀酸鹽含水介質(zhì)的500ml 燒杯或錐形瓶中進行。加入化學(xué)計量的固體碳酸鈉和碳酸銨。氨、NaOH和三乙胺以溶質(zhì)形式加入，也是化學(xué)計量的。反應(yīng)混合物使用攪拌棒和磁力攪拌器進行攪拌。表I
權(quán)利要求
1.一種制備一價琥珀酸鹽的方法，包括下列步驟a)通過微生物從碳水化合物源發(fā)酵得到琥珀酸；b)加入堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽，所述堿土金屬是鈣或鎂，在發(fā)酵過程中的包含琥珀酸鈣或琥珀酸鎂的含水介質(zhì)形成時作為中和劑；c)使含水介質(zhì)中的堿土金屬琥珀酸鹽與一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿反應(yīng)以形成堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和一價琥珀酸鹽；d)使一價琥珀酸鹽與堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽分離；e)使堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽再循環(huán)到步驟b。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿是鈉和/或鉀堿,優(yōu)選鈉堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中包含所述堿土金屬琥珀酸鹽的所述介質(zhì)在進行與所述氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿的反應(yīng)之前經(jīng)歷一個步驟，從介質(zhì)中移除生物質(zhì)。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中所述一價堿是氫氧化鈉或碳酸鈉。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中在所述含水介質(zhì)中所述堿土金屬琥珀酸鹽的濃度在4與40wt. %之間。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中通過過濾使所述堿土金屬碳酸鹽、氫氧化物和/或碳酸氫鹽與一價琥珀酸鹽分離。
7.由選自琥珀酸鈣和琥珀酸鎂的堿土金屬琥珀酸鹽制備一價琥珀酸鹽的方法，其中使所述堿土金屬琥珀酸鹽在含水介質(zhì)中與一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿反應(yīng)以形成堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和一價琥珀酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿是鈉和/或鉀堿,優(yōu)選鈉堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中所述一價堿是氫氧化鈉或碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備一價琥珀酸鹽的方法，包括下列步驟a)通過微生物從碳水化合物源發(fā)酵得到琥珀酸；b)加入堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽，所述堿土金屬是鈣或鎂，在發(fā)酵過程中的包含琥珀酸鈣或琥珀酸鎂的含水介質(zhì)形成時作為中和劑；c)使含水介質(zhì)中的堿土金屬琥珀酸鹽與一價氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽堿反應(yīng)以形成堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽和一價琥珀酸鹽；d)使一價琥珀酸鹽與堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽分離；e)使堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽再循環(huán)到步驟b中。
文檔編號C07C51/41GK102612563SQ200980147784
公開日2012年7月25日 申請日期2009年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者J·范布魯格爾, J·范科瑞肯 申請人:普拉克生化公司