專利名稱：一種水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，特別是具有熱 可逆凝膠效應(yīng)水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法。
背景技術(shù)：
聚乳酸(PLA)是一種具有良好的生物相容性和生物降解性的高分子材料，已經(jīng)被廣 泛應(yīng)用于組織工程及其它生物醫(yī)藥領(lǐng)域。但是由于PLA是一種疏水性的高分子，對細(xì)胞的 粘附性較差，且降解周期也難于控制，從而限制了其在組織工程方面的應(yīng)用。為改善PLA 的親水性，可在PLA主鏈中引進親水性的基團或鏈段。聚乙二醇(PEG)有良好的生物相 容性和親水性，在PLA分子鏈中引入PEG鏈段是改善PLA親水性能的一種比較好的方 法。目前PEG與PLA等的共聚物是研究最多的親水性聚醚酯。由于聚乙二醇良好的生物 相容性和親水性使得這方面的研究一直深受青睞。歸結(jié)起來，PLA/PEG共聚物的制備方法 一般是以羥端基PEG引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合獲得二或者三嵌段的共聚物，再用二酰氯或異氰 酸酯偶聯(lián)得到多嵌段共聚物。二酰氯或異氰酸酯等偶聯(lián)劑在常溫下都是液體，具有強烈的 刺激性氣味，運輸及儲存極不便利。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種用固體光氣法制備高分子量具有熱可逆凝膠效 應(yīng)水溶性聚碳酸酯的方法，利用兩步反應(yīng)合成出具有熱可逆凝膠效應(yīng)水溶性聚碳酸酯粘性 狀固體產(chǎn)品。
術(shù)語說明
固體光氣又名三光氣，化學(xué)名稱叫二(三氯甲基)碳酸酯，英文名稱為
Bis(trichloromethyl) carbonate,簡稱BTC。固體光氣分子式為C3C1603,分子量296. 75。固 體光氣為白色結(jié)晶固體，有類似光氣的氣味，熔點78-81'C，沸點203—206'C(部分分解)。
PLA-PEG-PLA三聚物聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)三嵌段共聚物。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，在辛酸亞錫的催化作用下， 利用聚乙二醇引發(fā)L-丙交酯(L-LA)開環(huán)，合成含有端羥基的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸 (PLA-PEG-PLA)三嵌段共聚物，然后用固體光氣對三嵌段共聚物進行擴鏈，合成了水溶 性的聚乳酸-聚乙二醇多嵌段聚碳酸酯，具體步驟如下
(1) 將聚乙二醇(PEG)和L-丙交酯(L-LA)按摩爾比1:15 1:40置于經(jīng)干燥的三口瓶 中，通氮氣30 min后開始加熱，待熔融成均相后，再加入催化量的辛酸亞錫，氮氣保護 下150。C反應(yīng)24 h，得聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；
(2) 將步驟(1)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物用二氯甲烷溶解，然 后用無水甲醇沉淀，取沉淀，得純化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；
(3) 將步驟(2)制得的純化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶于二氯甲烷中， 再加入催化劑吡啶，攪拌后得到聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液體系，置于冰水浴中備用；催化劑吡啶的加量與步驟(4)固體光氣的摩爾比為6:1 9:1;
(4) 將固體光氣(BTC)溶解于二氯甲烷中，使其終濃度為0.6 0.8mol/L,然后滴 加到步驟(3)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液體系中，邊滴加邊攪拌， 使聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液體系中固體光氣與聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸 三嵌段共聚物的摩爾比達到1:3 2:1;
(5) 滴加完成后，室溫反應(yīng)45 50min,然后在35 45°C回流反應(yīng)4 8h，得淺黃 色溶液；
(6) 將步驟(5)制得的淺黃色溶液以體積比1: IO加入無水甲醇和無水乙醚的混合 溶液中，該無水甲醇和無水乙醚的混合溶液中無水甲醇和無水乙醚的體積比為1.5: 8.5， 得沉淀，將沉淀干燥后，得水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
上述步驟(1)所述的聚乙二醇(PEG)分子量4000-8000，優(yōu)選自PEG4000、 PEG6000 或PEG8000,最優(yōu)選PEG6000。
優(yōu)選的，上述步驟(1)所述的辛酸亞錫催化劑加入量為聚乙二醇(PEG)和L-丙交酯 (L-LA)總重量的5%。
上述步驟(2)、 (3)所述的二氯甲垸溶劑的加量以能溶解聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三 嵌段共聚物為宜。
優(yōu)選的，上述步驟(5)中，在回流冷凝管上端加一只無水氯化鈣干燥管。 優(yōu)選的，上述步驟(5)中，回流反應(yīng)時間為4 6h。
本發(fā)明終產(chǎn)品聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的重均分子量范圍50000 85000。 上述試驗操作如無特別說明，均為本領(lǐng)域常規(guī)操作，使用的試劑均為市售產(chǎn)品。 下面對本發(fā)明方法的原理說明如下
PLA是無毒、無刺激、生物相容性好且可降解的綠色聚合物材料，近年來引起了人們 對該類材料的制備、性能及其改性的研究興趣。其分子鏈中不存在親水性的鏈段或官能 團，因而具有較強的憎水性。為了改善PLA類聚酯的親水性，特別是提高在人體內(nèi)的親和 性和相容性，引入親水性的鏈段或官能團是非常必要的。本發(fā)明以固體光氣替代傳統(tǒng)使用 的偶聯(lián)劑，與PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物發(fā)生反應(yīng)，制備了高分子量的PLA/PEG水溶 性聚碳酸酯。固體光氣為白色結(jié)晶，可溶于大多數(shù)有機溶劑。其性質(zhì)穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和。 通過調(diào)節(jié)PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物中PLA鏈段的含量，使得最終產(chǎn)物PLA/PEG聚碳 酸酯的水溶性良好，并且其水溶液具有熱可逆凝膠效應(yīng)。此類物質(zhì)的水溶液在室溫時粘度 較低，升溫后，粘度在較小的溫度范圍內(nèi)劇增，達到人的體溫時，發(fā)生膠凝，產(chǎn)生半固體 狀凝膠。它們可以在無需外科手術(shù)的情況下注射入人體內(nèi)，體溫下發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變形成 凝膠，避免使用有機溶劑，體外操作安全簡單。
本發(fā)明的優(yōu)良效果如下
1. 原料易得，毒性低，使用安全，儲存方便，綠色環(huán)保。
2. 使用固體光氣反應(yīng)條件溫和，可進行準(zhǔn)確計量，減少副反應(yīng)的發(fā)生。
3. 采用固體光氣做偶聯(lián)劑，得到高分子量的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
4. 制備的聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯產(chǎn)品具有熱可逆凝膠效應(yīng)，可在藥物緩釋 和組織工程等領(lǐng)域廣泛使用。
上述諸多特點表明，本發(fā)明適于工業(yè)化生產(chǎn)，并且具有廣泛的應(yīng)用前景。


圖1是實施例1制備的具有熱可逆凝膠效應(yīng)水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯 的'H-NMR譜圖。
圖2是實施例1制備的具有熱可逆凝膠效應(yīng)水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯 的FT-IR譜圖。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。實施例中所用說明原料如下 偶聯(lián)劑固體光氣，工業(yè)純，堯舜進出口有限公司。
單體聚乙二醇，化學(xué)純，廣州南方化玻公司分裝；L-丙交酯，化學(xué)純，F(xiàn)luca公司。 催化劑辛酸亞錫，化學(xué)純，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；吡啶，化學(xué)純，天津市巴 斯夫化工有限公司。
其他試劑二氯甲烷，分析純，天津市廣成化學(xué)試劑有限公司；無水甲醇，分析純， 山東濟南巨業(yè)化工有限公司；無水乙醚，分析純，天津市巴斯夫化工有限公司。無水氯化 鈣，分析純，天津市博迪化工有限公司。
本發(fā)明提供的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯，其結(jié)構(gòu)如下列通式所示
o o o
CH3 C錢s
其中n二90 180， m=10 40， p=8 20，重均分子量為50000~85000。 優(yōu)選的，n=136， m=20， p=12。 實施例1
一種水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，步驟如下
(1) 稱取12.00 g PEG6000和5.76 g L-LA，置于經(jīng)充分洗滌和干燥過的三口瓶中。 通氮氣30min后開始加熱，待熔融成均相后，再加入0.88g辛酸亞錫，氮氣保護下150°C 反應(yīng)24 h。將產(chǎn)物溶于10 mL 二氯甲烷，再加入100 mL甲醇，取白色沉淀，得 PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物。
(2) 稱取4.44 g PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物加入到裝有冷凝管、溫度計、恒壓滴 液漏斗和磁力攪拌的圓底燒瓶中，并量取15mL二氯甲烷倒入，密閉，磁力攪拌使固體完 全溶解，冷凝管上帶有無水氯化鈣干燥管。
(3) 移取0.73 mL吡啶加入到上述混合物中，攪拌后得到PLA-PEG-PLA三嵌段共 聚物溶液體系，置于冰水浴中備用。
(4) 稱取0.30 g固體光氣溶解在1.67 mL 二氯甲垸中，使固體光氣的濃度為0.6 mol/L，快速倒入步驟(3)制得的PLA-PEG-PLA三嵌段共聚物溶液體系中。在冰水浴中， 將固體光氣溶液緩慢滴加到上述混合液中，滴加速度為每分鐘l滴，邊滴邊快速攪拌，30 min后滴加完畢。
(5) 滴完后先在室溫下反應(yīng)45 min，然后將反應(yīng)裝置移至40°C的恒溫水浴中反應(yīng) 6h，得均一粘稠淺黃色溶液。
(6) 將上述淺黃色溶液用無水甲醇和無水乙醚的混合溶液(無水甲醇和無水乙醚的體積比為1.5:8.5)沉淀出固體，干燥，得到水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯2.47g， 產(chǎn)率為52.14%,重均分子量為59300 (重均分子量通過凝膠滲透色譜法測定)。
通過核磁共振和紅外光譜對本實施例的產(chǎn)物進行分析鑒定(如圖1和圖2所示)，證 明該產(chǎn)物即為水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
實施例2
如實施例l所述，所不同的是改變L-LA的量，投入4.32 g，得到具有熱可逆凝膠效 應(yīng)水溶性聚碳酸酯粘性狀固體產(chǎn)品2.238，產(chǎn)率為65.40%,重均分子量為51900。 實施例3
如實施例l所述，所不同的是改變L-LA的量，投入7.20 g，得到具有熱可逆凝膠效 應(yīng)水溶性聚碳酸酯粘性狀固體產(chǎn)品3.12g，產(chǎn)率為57.09%，重均分子量為68500。 實施例4
如實施例l所述，所不同的是改變L-LA的量，投入8.64 g，得到具有熱可逆凝膠效 應(yīng)水溶性聚碳酸酯粘性狀固體產(chǎn)品4.29g，產(chǎn)率為54.06%,重均分子量為77900。 實施例5
如實施例l所述，所不同的是改變L-LA的量，投入11.52 g,得到具有熱可逆凝膠效 應(yīng)水溶性聚碳酸酯粘性狀固體產(chǎn)品4.80g，產(chǎn)率為66.87%，重均分子量為81200。
權(quán)利要求
1、一種水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，在辛酸亞錫的催化作用下，利用聚乙二醇引發(fā)L-丙交酯開環(huán)，合成含有端羥基的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物，然后用固體光氣對三嵌段共聚物進行擴鏈，合成了水溶性的聚乳酸-聚乙二醇多嵌段聚碳酸酯，具體步驟如下(1)將聚乙二醇和L-丙交酯按摩爾比1:15～1:40置于經(jīng)干燥的三口瓶中，通氮氣30min后開始加熱，待熔融成均相后，再加入催化量的辛酸亞錫，氮氣保護下150℃反應(yīng)24h，得聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；(2)將步驟(1)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物用二氯甲烷溶解，然后用無水甲醇沉淀，取沉淀，得純化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物；(3)將步驟(2)制得的純化聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶于二氯甲烷中，再加入催化劑吡啶，攪拌后得到聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液體系，置于冰水浴中備用；催化劑吡啶的加量與步驟(4)固體光氣的摩爾比為(6～9):1；(4)將固體光氣溶解于二氯甲烷中，使其終濃度為0.6～0.8mol/L，然后滴加到步驟(3)制得的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液體系中，邊滴加邊攪拌，使聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物溶液體系中固體光氣與聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物的摩爾比達到1:3～2:1；(5)滴加完成后，室溫反應(yīng)45～50min，然后在35～45℃回流反應(yīng)4～8h，得淺黃色溶液；(6)將步驟(5)制得的淺黃色溶液以體積比110加入無水甲醇和無水乙醚的混合溶液中，該無水甲醇和無水乙醚的混合溶液中無水甲醇和無水乙醚的體積比為1.58.5，得沉淀，將沉淀干燥后，得水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯。
2、 如權(quán)利要求1所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，其特征 在于，步驟(1)所述的聚乙二醇分子量4000-8000，選自PEG4000、 PEG6000或PEG8000。
3、 如權(quán)利要求1所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，其特征 在于，步驟(1)所述的聚乙二醇是PEG6000。
4、 如權(quán)利要求1所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，其特征 在于，步驟(1)所述的辛酸亞錫催化劑加入量為0.88 g.。
5、 如權(quán)利要求l所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，其特征 在于，步驟(5)中的回流時間為4 6h。
6、 如權(quán)利要求l或5所述的水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的制備方法，其 特征在于，在回流冷凝管上端加一只無水氯化鈣干燥管。
全文摘要
利用固體光氣作為偶聯(lián)劑制備具有熱可逆凝膠效應(yīng)水溶性聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯的方法，屬于水溶性高分子合成和可降解醫(yī)用技術(shù)領(lǐng)域。在辛酸亞錫的催化作用下，利用聚乙二醇引發(fā)L-丙交酯開環(huán)，合成含有端羥基的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物，然后用固體光氣對三嵌段共聚物進行擴鏈，得到高分子量的聚乙二醇/聚乳酸多嵌段聚碳酸酯，經(jīng)無水甲醇和無水乙醚的混合溶液沉淀、干燥，可得到粘性狀固體產(chǎn)品。該聚合物水溶性好，并具有顯著的可逆凝膠效應(yīng)，在藥物緩釋和組織工程等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號C08G63/664GK101531756SQ20091002065
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月16日
發(fā)明者王月霞, 譚業(yè)邦 申請人:山東大學(xué)