本發(fā)明涉及化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其是涉及一種胺碘酮雜質(zhì)G的合成方法及胺碘酮雜質(zhì)G的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：胺碘酮，又稱(chēng)安碘達(dá)隆，其英文名稱(chēng)為Amiodarone。胺碘酮屬于III類(lèi)抗心律失常藥，口服適用于房性早搏及室性早搏；對(duì)反復(fù)性陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速及室顫可防止反復(fù)發(fā)作，也可防止預(yù)激綜合征伴室上性心律失常的發(fā)作及心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)電轉(zhuǎn)復(fù)后的維持治療。胺碘酮的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在多國(guó)藥典中均中有所記載，英國(guó)藥典更是明確指出了胺碘酮雜質(zhì)G的具體結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)有技術(shù)中，已經(jīng)公開(kāi)了多種胺碘酮質(zhì)量控制的檢測(cè)方法，以檢測(cè)包括胺碘酮雜質(zhì)G在內(nèi)的多種雜質(zhì)的含量。但是現(xiàn)有技術(shù)中，尚未公開(kāi)胺碘酮雜質(zhì)G的高效合成方法。胺碘酮雜質(zhì)G是胺碘酮質(zhì)量控制中非常重要的雜質(zhì)，對(duì)胺碘酮雜質(zhì)的相關(guān)研究意義重大。因此，提供一種胺碘酮雜質(zhì)G的高效合成方法，能夠彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，為胺碘酮的質(zhì)量控制提供合格、廉潔、易得的對(duì)照品，為安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。因此，特提出本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種胺碘酮雜質(zhì)G的合成方法，以緩解現(xiàn)有技術(shù)中的不足，從而為胺碘酮雜質(zhì)G的質(zhì)量控制提供雜質(zhì)對(duì)照品。本發(fā)明提供了一種胺碘酮雜質(zhì)G的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：(1)在惰性氣體保護(hù)下，式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和正丁基鋰，在反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行第一反應(yīng)；(2)待所述第一反應(yīng)結(jié)束后，向所述第一反應(yīng)的反應(yīng)液中，加入式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，進(jìn)行第二反應(yīng)，得到式III所示結(jié)構(gòu)的化合物，即胺碘酮雜質(zhì)G，所述胺碘酮雜質(zhì)為式III所示結(jié)構(gòu)的化合物。進(jìn)一步的，步驟(2)中，所述第二反應(yīng)中還加入催化劑，所述催化劑為無(wú)水三氯化鐵。進(jìn)一步的，步驟(1)中，所述反應(yīng)介質(zhì)為四氫呋喃。進(jìn)一步的，步驟(1)中，所述第一反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-70℃以下。進(jìn)一步的，步驟(1)中，所述惰性氣體為氮?dú)饣蛘邭鍤狻＿M(jìn)一步的，步驟(2)中，所述第二反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-70～25℃。進(jìn)一步的，所述式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和所述式II所示結(jié)構(gòu)的化合物的質(zhì)量比為1.8～2.2:0.8～1.2，優(yōu)選2:1。進(jìn)一步的，步驟(1)中，所述第一反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為10～30min。進(jìn)一步的，步驟(2)中，所述第二反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2～6h。另外本發(fā)明的另一目的在于提供一種按照所述的合成方法合成的所述胺碘酮雜質(zhì)G在制備胺碘酮雜質(zhì)對(duì)照品中的應(yīng)用，以為胺碘酮的質(zhì)量控制提供雜質(zhì)對(duì)照品。本發(fā)明提供的胺碘酮雜質(zhì)G的合成方法以式I和式II所示結(jié)構(gòu)的化合物為原料，制備得到純度高、結(jié)構(gòu)正確的胺碘酮雜質(zhì)G。該合成方法成本低、產(chǎn)率高、操作簡(jiǎn)單。另外，本發(fā)明提供了按照所述方法合成的胺碘酮雜質(zhì)G制備胺碘酮雜質(zhì)對(duì)照品中的應(yīng)用，為胺碘酮的質(zhì)量控制提供了合格、廉價(jià)、易得的雜質(zhì)對(duì)照品。附圖說(shuō)明為了更清楚地說(shuō)明本發(fā)明具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)具體實(shí)施方式或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見(jiàn)地，下面描述中的附圖是本發(fā)明的一些實(shí)施方式，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。圖1為本發(fā)明實(shí)施例1合成的產(chǎn)物的氫譜圖。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。本發(fā)明提供了一種胺碘酮雜質(zhì)G的合成方法，包括以下步驟：(1)在惰性氣體保護(hù)下，式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和正丁基鋰，在反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行第一反應(yīng)；(2)待第一反應(yīng)結(jié)束后，向第一反應(yīng)的反應(yīng)液中，加入式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，進(jìn)行第二反應(yīng)，得到式III所示結(jié)構(gòu)的化合物，即胺碘酮雜質(zhì)G。其中，式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為：3-溴-2-(1-甲氧基丁基)苯并呋喃；式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為：4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,5-二碘苯甲酰氯。需要注意的是，本發(fā)明提供的合成方法需要在無(wú)水條件下進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟(2)還包括對(duì)反應(yīng)生成的式III所示結(jié)構(gòu)的化合物的純化，具體為：第二反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓濃縮，將濃縮物用HPLC純化，純化后的物質(zhì)繼續(xù)濃縮干燥得到的物質(zhì)即為式III所示結(jié)構(gòu)的化合物，即胺碘酮雜質(zhì)G。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和式II所示結(jié)構(gòu)的化合物的質(zhì)量比為1.8～2.2:0.8～1.2，優(yōu)選2:1。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I所示結(jié)構(gòu)的化合物、四氫呋喃、式II所示結(jié)構(gòu)的化合物、無(wú)水三氯化鐵的質(zhì)量體積比為27～33:300～600:12～18:0.5～1.5(g:mL:g:g)，例如可以為27:300:12:0.5(g:mL:g:g)、33:600:18:1.5(g:mL:g:g)、28:400:14:0.8(g:mL:g:g)、32:500:16:1.2(g:mL:g:g)或者30:450:15:1(g:mL:g:g)，其中優(yōu)選為30:450:15:1(g:mL:g:g)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，正丁基鋰為正丁基鋰的四氫呋喃溶液。另外，本發(fā)明中涉及的化合物的中英文對(duì)照如表1所示：表1化合物縮寫(xiě)對(duì)照表英文縮寫(xiě)中文名稱(chēng)THF四氫呋喃MTBE甲基叔丁基醚n-BuLi正丁基鋰PE石油醚EA乙酸乙酯NaH氫化鈉DCM二氯甲烷ACN乙腈HAc醋酸H5IO6高碘酸Cs2CO3碳酸銫DMFN,N-二甲基甲酰胺SOCl2氯化亞砜原料合成本發(fā)明所用的原料：式I所示結(jié)構(gòu)的化合物及式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，均由發(fā)明人自主合成，合成方法如下。1.式I所示結(jié)構(gòu)的化合物的合成路線步驟一：將30g2,3-苯并呋喃加入到100ml三口瓶中，加入300mlTHF，冷卻到-65℃，滴加100ml2.5M的正丁基鋰，控溫小于-60℃，加完控溫小于65℃反應(yīng)1h。然后滴加9g正丁醛的THF溶液，控溫小于-60℃，加完反應(yīng)半小時(shí)。TLC點(diǎn)板顯示反應(yīng)完全，其中TLC展開(kāi)劑為PE：EA＝3：1。將反應(yīng)液倒入到300ml水中，用MTBE萃取(500mlMTBE萃取兩次)，有機(jī)相干燥旋干，得到40g棕色油，即為式M1-1所示結(jié)構(gòu)的化合物，收率為83％。步驟二：將40g式M1-1所示結(jié)構(gòu)的化合物，加入到1L三口瓶中，加入500mlDMF，冷卻到10℃，分批次加入10g氫化鈉，控溫小于20℃，加完后，在20℃反應(yīng)20min，滴加44g碘甲烷，控溫小于20℃，加完20℃反應(yīng)0.5h。TLC點(diǎn)板顯示反應(yīng)完全，其中TLC展開(kāi)劑為PE：EA＝10：1。將反應(yīng)液倒入到2L水中，用MTBE萃取(500mlMTBE萃取兩次)，有機(jī)相干燥選干，得到40g棕色油，即為式M1-2所示結(jié)構(gòu)的化合物，收率為93％。步驟三：將40g式M1-2所示結(jié)構(gòu)的化合物，加入到1L三口瓶中，加入200mlDCM和200ml乙腈，加入40gN-溴代琥珀酰亞胺，室溫反應(yīng)過(guò)夜。TLC點(diǎn)板顯示反應(yīng)完全，其中TLC展開(kāi)劑為PE：EA＝10：1。反應(yīng)液加硅膠旋干過(guò)柱(PE)，得到40g淡黃色固體，即為式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，收率為72％。2.式II所示結(jié)構(gòu)的化合物的合成路線步驟一：將30.4g對(duì)羥基苯甲酸甲酯，加入到2L單口瓶中，加入1L醋酸、500ml水、42.8g高碘酸和66.4g碘化鉀，60℃反應(yīng)過(guò)夜。TLC點(diǎn)板顯示反應(yīng)完全，其中TLC展開(kāi)劑為PE：EA＝5：1。將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入到2L水中，過(guò)濾，固體用紅外燈干燥，得到80g黃色固體，即為式M2-1所示結(jié)構(gòu)的化合物，收率為99％。步驟二：將20.8g式M2-1所示結(jié)構(gòu)的化合物，加入到1L三口瓶中，加入500mlDMF和40.6g碳酸銫，室溫反應(yīng)10min，然后分批次加入11.1gN,N-二乙基氯乙胺鹽酸鹽，加完后室溫反應(yīng)過(guò)夜。TLC點(diǎn)板顯示反應(yīng)完全，其中TLC展開(kāi)劑為PE：EA＝0：1。將反應(yīng)液倒入到2L水中，加入500mlEA，攪拌10min過(guò)濾，濾液分液，有機(jī)相用醋酸水溶液洗一遍，所得水相再用碳酸鉀調(diào)PH＝8，然后用EA萃取(200mlEA萃取兩次)，有機(jī)相選干，得到5g淺棕色油，即為式M2-2所示結(jié)構(gòu)的化合物，收率為20％。步驟三：將5gM4加入到250ml單口瓶中，加入30ml濃鹽酸，100℃反應(yīng)過(guò)夜，將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入20mlEA，攪拌10min，過(guò)濾，固體用紅外燈干燥。將所得酸加入到250ml單口瓶中，加入50ml二氯乙烷，然后加入8g氯化亞砜和0.5mlDMF，升溫到80℃回流反應(yīng)三小時(shí)。反應(yīng)液直接選干，加入20mlEA打漿，過(guò)濾，固體用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干，得到4g淺棕色固體，即為式II所示結(jié)構(gòu)的化合物，收率為80％。為了有助于更清楚的理解本發(fā)明的內(nèi)容，現(xiàn)結(jié)合具體實(shí)施例及對(duì)比例詳細(xì)介紹如下：如未明確指出，本發(fā)明所用的試劑為常用試劑，購(gòu)自于市場(chǎng)，所涉及的室溫為25℃。實(shí)施例1向250mL三口瓶中加入90mL四氫呋喃和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-70℃反應(yīng)10min。然后加入3g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.2g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。對(duì)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液進(jìn)行純化，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮干，設(shè)置壓強(qiáng)為0.09Mpa，濃縮溫度為35℃，濃縮后的溶液用HPLC分離純化，HPLC的具體參數(shù)設(shè)置如下：色譜柱：DAC100-10C18流動(dòng)相：A相，0.1％甲酸；B相，甲醇流速：150mL/min檢測(cè)波長(zhǎng)：240nm梯度設(shè)置：時(shí)間(min)0105080B相(％)204090100產(chǎn)物的出峰時(shí)間在50min左右，取產(chǎn)物峰對(duì)應(yīng)的溶液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，設(shè)置壓強(qiáng)為0.09Mpa，濃縮溫度為40℃，最終得到3.1g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為77.7％。圖1所示為實(shí)施例1得到的胺碘酮雜質(zhì)G的氫譜圖，確定了目標(biāo)產(chǎn)物。實(shí)施例2向250mL三口瓶中加入67mL四氫呋喃和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-70℃反應(yīng)10min。然后加入2.7g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.1g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到2.7g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為75％。實(shí)施例3向250mL三口瓶中加入109mL四氫呋喃和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-70℃反應(yīng)10min。然后加入3.3g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.27g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到3.3g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為75.2％。對(duì)比例1向250mL三口瓶中加入40mL四氫呋喃和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-70℃反應(yīng)10min。然后加入1g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.2g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到0.4g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為30％。對(duì)比例2向500mL三口瓶中加入180mL四氫呋喃和3g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加5mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-70℃反應(yīng)10min。然后加入6g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.03g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到4.6g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為32.2％。為了更清楚的比較，將實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-2的變量和實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表2：表2實(shí)施例1-3及對(duì)比例1-2的變量及產(chǎn)率式I所示結(jié)構(gòu)的化合物：四氫呋喃：式II所示結(jié)構(gòu)的化合物：無(wú)水三氯化鐵產(chǎn)率實(shí)施例130:450:15:1(g:mL:g:g)77.7％實(shí)施例227:300:12:0.5(g:mL:g:g)75％實(shí)施例333:600:18:1.5(g:mL:g:g)75.2％對(duì)比例130:200:5:1(g:mL:g:g)30％對(duì)比例210:600:20:0.1(g:mL:g:g)32.2％實(shí)施例4向250mL三口瓶中加入90mL四氫呋喃和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-75℃反應(yīng)10min。然后加入3g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.2g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到3.1g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為80.2％。對(duì)比例3向250mL三口瓶中加入90mL四氫呋喃和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-60℃反應(yīng)10min。然后加入3g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.2g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到3.1g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為10.0％。為了更清楚的比較，將實(shí)施例1、4和對(duì)比例3的變量和實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表3：表3實(shí)施例1、4及對(duì)比例3的變量及產(chǎn)率第一反應(yīng)溫度產(chǎn)率實(shí)施例1-70℃77.7％實(shí)施例4-75℃80.2％對(duì)比例3-60℃10.0％對(duì)比例4向250mL三口瓶中加入90mL乙醚和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-60℃反應(yīng)10min。然后加入3g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.2g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到0.2g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為5.0％。對(duì)比例5向250mL三口瓶中加入90mL環(huán)己烷和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻到-70℃，滴加10mL2.5mol/L的正丁基鋰溶液，滴加時(shí)需保證控制溫度小于-65℃，加完后在-60℃反應(yīng)10min。然后加入3g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.2g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1中提供的純化方法，對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC純化、減壓濃縮，最終得到0.3g淺棕色油狀物，即為胺碘酮雜質(zhì)G，產(chǎn)率為7.5％。為了更清楚的比較，將實(shí)施例1和對(duì)比例4、5的變量和實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表4：表4實(shí)施例1及對(duì)比例4、5的變量及產(chǎn)率溶劑產(chǎn)率實(shí)施例1四氫呋喃77.7％對(duì)比例4乙醚5.0％對(duì)比例5環(huán)己烷7.5％對(duì)比例6向250mL三口瓶中加入90mL四氫呋喃和6g式I所示結(jié)構(gòu)的化合物加入，氮?dú)獗Ｗo(hù)，-70℃反應(yīng)10min。然后加入3g式II所示結(jié)構(gòu)的化合物和0.2g無(wú)水氯化鐵，然后回到室溫反應(yīng)2h。按照實(shí)施例1的HPLC方法對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行處理，HPLC結(jié)果顯示，并沒(méi)有明顯的產(chǎn)物峰出現(xiàn)，表明按照對(duì)比例1提供的方法，不能合成目標(biāo)產(chǎn)物。為了更清楚的比較，將實(shí)施例1和對(duì)比例6的變量和實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表5：表5實(shí)施例1及對(duì)比例6的變量及產(chǎn)率試劑產(chǎn)率實(shí)施例1正丁基鋰77.7％對(duì)比例6—0％以上實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的胺碘酮雜質(zhì)G的合成方法，在正丁基鋰的作用下，以式I所示結(jié)構(gòu)的化合物及式II所示結(jié)構(gòu)的化合物為原料，選用合適的反應(yīng)介質(zhì)、反應(yīng)條件及反應(yīng)劑量，高效的合成了結(jié)構(gòu)正確的胺碘酮雜質(zhì)G。本發(fā)明提供的合成方法操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)率高，具有極大的商業(yè)價(jià)值和市場(chǎng)前景。另外，按照本發(fā)明提供的合成方法獲得的胺碘酮雜質(zhì)G能夠用于制備胺碘酮雜質(zhì)對(duì)照品，為胺碘酮的質(zhì)量控制提供了廉價(jià)、易得的對(duì)照品。最后應(yīng)說(shuō)明的是：以上各實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述各實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3