本發(fā)明涉及生物與新醫(yī)藥技術(shù)，特別是涉及一種阿奇霉素的前體物質(zhì)氮紅霉素的合成方法。

背景技術(shù)：

阿奇霉素(Azithromycin，AZM)是應(yīng)用于臨床的第一個(gè)十五元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素,為紅霉素的擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，其合成路線為：將紅霉素經(jīng)肟化反應(yīng)得到紅霉素肟，然后進(jìn)行貝克曼重排反應(yīng)，接著將生成的重排產(chǎn)物6，9一亞胺醚還原，轉(zhuǎn)化為阿奇霉素前體氮紅霉素(9一deoxo一9a—aza-9a_homoerythromycinA，AZA),最后經(jīng)過(guò)甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素。其反應(yīng)路線為：

目前，對(duì)于貝克曼重排產(chǎn)物還原常用的方法是硼氫化鈉還原法，但是該方法得到的主產(chǎn)物不是氮紅霉素(AZA)，而是在11,12位羥基形成了不易處理的硼酸酯，即氮紅霉素硼酸酯(9-deoxo-9a—aza-9a—homoerythromycinA11，12一hydrogenborate，AZAB)，因此，還需要將硼酸酯進(jìn)行水解才能進(jìn)行下一步的還原反應(yīng)，該水解過(guò)程直接決定著氮紅霉素合成的總收率。整個(gè)合成工藝復(fù)雜，工序繁多，所需試劑多，設(shè)備投資也相應(yīng)增加，同時(shí)，這種繁雜的工藝對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量及收率的影響也相應(yīng)增大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種工藝簡(jiǎn)單，成本低，污染小，且有效提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，適合工業(yè)化生產(chǎn)的氮紅霉素的合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的所采取的技術(shù)方案為：

一種氮紅霉素的合成方法，其特征在于其工藝步驟為：紅霉素肟在以水作為反應(yīng)溶劑的反應(yīng)體系中，首先加入碳酸氫鈉和重排反應(yīng)試劑進(jìn)行重排反應(yīng)，保溫2～3小時(shí)后滴加還原反應(yīng)試劑進(jìn)行還原反應(yīng)，再次保溫?cái)嚢?～2小時(shí)，之后加入還原水解去硼競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑進(jìn)行還原去硼反應(yīng)，最后結(jié)晶析出、降溫、過(guò)濾即可得到氮紅霉素。

所述在紅霉素肟和水作為反應(yīng)溶劑的反應(yīng)體系中水的用量為紅霉素肟重量的2～6倍量。

所述重排反應(yīng)中，重排反應(yīng)試劑的用量為紅霉素肟重量的0.1～1倍量，優(yōu)選為0.2～0.36倍量，以質(zhì)量體積計(jì)，反應(yīng)溫度-15℃～30℃；所述碳酸氫鈉的用量為紅霉素肟重量的0.24～0.4倍量。

所述重排反應(yīng)試劑為甲基磺酰氯、對(duì)甲苯磺酸或其鹽。

所述還原反應(yīng)中，還原反應(yīng)試劑用量為紅霉素肟重量的0.1～1倍量，以質(zhì)量體積計(jì)，反應(yīng)溫度-10℃～40℃，滴加時(shí)間2～6小時(shí)，期間控制pH6～8。

所述還原反應(yīng)試劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，所述pH用體積濃度為36％的醋酸溶液調(diào)節(jié)。

所述還原水解去硼競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑為紅霉素肟重量的0.1～1倍量，優(yōu)選為0.1～0.3倍量，以質(zhì)量體積計(jì)，反應(yīng)溫度-15℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間1～30min，期間控制pH1.5～2.5。

所述還原水解去硼競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑為山梨醇、檸檬酸、甘油或古龍酸，所述pH為用酸化劑鹽酸或硫酸調(diào)節(jié)。

所述結(jié)晶析出是指加入紅霉素肟重量2～4倍量的甲醇、乙醇或丙酮，以質(zhì)量體積計(jì)，在pH10～11條件下結(jié)晶。

所述降溫至0℃～10℃。

本發(fā)明將紅霉素肟以水為反應(yīng)溶劑，直接進(jìn)行重排反應(yīng)、還原反應(yīng)、還原去硼反應(yīng)和結(jié)晶析出得到氮紅霉素，實(shí)現(xiàn)了重排還原在同一個(gè)反應(yīng)體系中同時(shí)進(jìn)行。與現(xiàn)有技術(shù)的硼氫化鈉還原法相比，簡(jiǎn)化了工藝，省去了有機(jī)溶劑等的使用，降低了環(huán)境污染和產(chǎn)品成本，減少了繁雜工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，最終提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率，適合工藝化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面用實(shí)例予以說(shuō)明本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，實(shí)例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書(shū)加以確定。

實(shí)施例1

將紅霉素A-9肟50g加入500ml帶攪拌的三口燒瓶中,依次加入100ml純化水，20.0g碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度控制在10℃左右，再加入10ml甲基磺酰氯，隨著甲基磺酰氯的加入反應(yīng)液逐漸變稀，直至完全澄清后，在保溫反應(yīng)2～3hr后，滴加7.5％的硼氫化鉀100ml,同時(shí)滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之間，2～6小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保溫?cái)嚢?～2hr后，加入5g山梨醇，水解溫度控制在5℃，用10％的鹽酸調(diào)pH1.5～2.5，水解10min,加入100ml丙酮，加30％的液堿調(diào)pH10～11，隨著液堿的加入晶體析出，降溫至0～10℃，過(guò)濾，烘干得氮紅霉素41.4g(收率82.8％)。

實(shí)施例2

將紅霉素A-9肟50g加入500ml帶攪拌的三口燒瓶中,依次加入150ml純化水，18.0g碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度控制在8℃左右，再加入12ml對(duì)甲苯磺酸，隨著對(duì)甲苯磺酸的加入反應(yīng)液逐漸變稀，直至完全澄清后，在保溫反應(yīng)2～3hr后，滴加6.0％的硼氫化鉀100ml,同時(shí)滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之間，2～6小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保溫?cái)嚢?～2hr后，加入10g古龍酸，水解溫度控制在8℃，用10％的硫酸調(diào)pH1.5～2.5，水解15min,加入150ml乙醇，加30％的液堿調(diào)pH10～11，隨著液堿的加入晶體析出，降溫至0～10℃，過(guò)濾，烘干得氮紅霉素40.2g(收率80.4％)。

實(shí)施例3

將紅霉素A-9肟50g加入500ml帶攪拌的三口燒瓶中,依次加入300ml純化水，15.0g碳酸氫鈉,反應(yīng)溫度控制在15℃左右，再加入18ml對(duì)甲苯磺酸，隨著對(duì)甲苯磺酸的加入反應(yīng)液逐漸變稀，直至完全澄清后，在保溫反應(yīng)2～3hr后，滴加8.0％的硼氫化鉀100ml,同時(shí)滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之間，2～6小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保溫?cái)嚢?～2hr后，加入10g山梨醇，水解溫度控制在12℃左右，用10％的硫酸調(diào)pH1.5～2.5，水解20min,加入200ml甲醇，加30％的液堿調(diào)pH10～11，隨著液堿的加入晶體析出，降溫至0～10℃，過(guò)濾，烘干得氮紅霉素39.6g(收率79.2％)。

實(shí)施例4

將紅霉素A-9肟50g加入500ml帶攪拌的三口燒瓶中,依次加入200ml純化水，12.0g碳酸氫鈉,反應(yīng)溫度控制在5℃左右，再加入15ml甲基磺酰氯，隨著甲基磺酰氯的加入反應(yīng)液逐漸變稀，直至完全澄清后，在保溫反應(yīng)2～3hr后，滴加5.0％的硼氫化鈉100ml,同時(shí)滴加36％的醋酸溶液，控制pH在6～8之間，2～6小時(shí)內(nèi)滴加完畢，保溫?cái)嚢?～2hr后，加入15g古龍酸，水解溫度控制在8℃左右，用10％的鹽酸調(diào)pH1.5～2.5，水解8min,加入100ml丙酮，加30％的液堿調(diào)pH10～11，隨著液堿的加入晶體析出，降溫至0～10℃，過(guò)濾，烘干得氮紅霉素42.2g(收率84.4％)。