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一種2?氨基?5?氯吡啶的制備方法與流程

文檔序號(hào):11104852閱讀:1248來源:國(guó)知局

本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域,更具體而言,涉及一種2-氨基-5-氯吡啶的制備方法。



背景技術(shù):

2-氨基-5-氯吡啶是合成新型鎮(zhèn)靜催眠藥佐匹克隆(zopiclone)的重要中間,國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)需求量大,具有良好的市場(chǎng)前景。

目前已報(bào)道的2-氨基-5-氯吡啶合成路線較少,主要采用以下三條合成路線來合成:

(1)2-氨基吡啶在20%硫酸中成鹽后通入氯氣,由于反應(yīng)中氯氣不易定量,常出現(xiàn)較多的二氯化副產(chǎn)物2-氨基-3,5-二氯吡啶(Analytica Chimica Acta.1970,50(3),439-446.),提純困難,文獻(xiàn)收率為50%左右。反應(yīng)過程中用到大量的濃硫酸強(qiáng)酸,不但對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重,同時(shí)產(chǎn)生大量的三廢處理成本高。另外,氯氣也是有毒氣體,隨著技術(shù)的革新,該工藝將要被淘汰。

(2)在2-氨基吡啶的鹽酸鹽乙醇溶液中滴加氯酸鉀溶液,使氯氣緩緩定量生成,減少副產(chǎn)物二氯代產(chǎn)物的生成,收率提高到84%(吉林師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),1995,4,48-49.),雖然反應(yīng)條件溫和,但二氯代產(chǎn)物還是無法避免,分離提純還是比較困難。

(3)2-氨基吡啶在DMF溶劑中,N-氯代丁二酰亞胺為氯化劑合成,收率為90%(Synthesis,2012,44(7),1074-1078.),反應(yīng)中依然有二氯代產(chǎn)物生成,需要過柱分離才能得到目標(biāo)產(chǎn)物。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

有鑒于此,本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、成本低、產(chǎn)品得率高的2-氨基-5-氯吡啶的制備方法,以克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺陷。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:

一種2-氨基-5-氯吡啶的制備方法,該方法以2-氨基吡啶為原料,N-氟-N-氯苯磺酰胺為氯化劑,在有機(jī)溶劑中,以咪唑類離子液體為催化劑,進(jìn)行反應(yīng),所述反應(yīng)溫度為0-40℃,反應(yīng)時(shí)間為0.2~24h。

本發(fā)明還具有以下附加技術(shù)特征:

進(jìn)一步的,所述反應(yīng)中進(jìn)行不斷攪拌。

進(jìn)一步的,所述反應(yīng)溫度為25℃。

進(jìn)一步的,所述時(shí)間為1.0-3.0h。

優(yōu)選的,所述有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮中的任一種,或任幾種以任意體積比的組合。

優(yōu)選的,所述有機(jī)溶劑為乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷。

優(yōu)選的,所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

優(yōu)選的,所述咪唑類離子為如下結(jié)構(gòu)式:

其中,R1為C1~C6的烷基,X為Cl或Br。

R1優(yōu)選為C1~C3的烷基,最優(yōu)選為甲基或乙基;X為Cl或Br,優(yōu)選為Cl。

優(yōu)選的,所述咪唑類離子液體為氯化1-甲基-3-甲基咪唑鹽、氯化1-甲基-3-乙基咪唑鹽或1-甲基-3-丙基咪唑鹽。

優(yōu)選的,所述N-氟-N-氯苯磺酰胺與2-氨基吡啶的摩爾比為0.5:1.0~5.0:1.0。

進(jìn)一步的,所述N-氟-N-氯苯磺酰胺與2-氨基吡啶的摩爾比為0.8:1.0~1.2:1.0。

最進(jìn)一步的,所述N-氟-N-氯苯磺酰胺與2-氨基吡啶的摩爾比為1.0:1.0

優(yōu)選的,所述有機(jī)溶劑的用量為2-氨基吡啶用量的10~60倍,按重量計(jì)。

進(jìn)一步的,所述有機(jī)溶劑的用量為2-氨基吡啶用量的30倍,按重量計(jì)。

進(jìn)一步的,所述咪唑類離子液體的用量為2-氨基吡啶用量的0.5~10%,最優(yōu)選為2%,按重量計(jì)。

本申請(qǐng)中咪唑類離子液體為純物質(zhì)。

在2-氨基吡啶的氯代反應(yīng)中,采用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(展開劑石油醚/乙酸乙酯(體積比1:1),2-氨基-5-氯吡啶的Rf約=0.3);在反應(yīng)完畢后,減壓除去溶劑后,剩余物加入乙醇重結(jié)晶得白色產(chǎn)品2-氨基-5-氯吡啶,離子液體在濾液中,除去溶劑后,離子液體回收利用。

當(dāng)以二氯甲烷為溶劑,在N-氟-N-氯苯磺酰胺和咪唑類離子液化合物存在下,2-氨基吡啶進(jìn)行氯代反應(yīng),該反應(yīng)式如下:

該反應(yīng)中如果不使用咪唑類離子液體為催化劑,就會(huì)有2-氨基-3,5-二氯吡啶副產(chǎn)物生成,主要原因是催化劑離子液體可以和吡啶上的氨基形成絡(luò)合,阻礙吡啶環(huán)上的3號(hào)位置上氯原子。

綜上所述,本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):

本發(fā)明以2-氨基吡啶為原料,N-氟-N-氯苯磺酰胺為氯代劑,咪唑鹽離子液化合物為催化劑,二氯甲烷為反應(yīng)溶劑,具有反應(yīng)條件溫和、無污染和產(chǎn)率高的特點(diǎn);咪唑類離子液可以循環(huán)使用10次以上,收率基本保持不變。

因此,本發(fā)明的2-氨基-5-氯吡啶的制備方法,該技術(shù)路線具有路線短、操作簡(jiǎn)便、無污染,溶劑和催化劑都可以循環(huán)使用,易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn),是一種非常經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便的制備2-氨基-5-氯吡啶的方法。

具體實(shí)施方式

以下公開本發(fā)明的一些實(shí)施例,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本文內(nèi)容,適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述,相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合,來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

實(shí)施例1

在100mL單口瓶中加入9.4克(0.1mol)2-氨基吡啶、20.9克(0.1mol)N-氟-N-氯苯磺酰胺、離子液氯化1-甲基-3-甲基咪唑0.15克和30mL二氯甲烷,該反應(yīng)混合物在室溫25度條件下使用磁力攪拌器進(jìn)行攪拌反應(yīng),轉(zhuǎn)速為3000r/min。反應(yīng)采用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)2h后,反應(yīng)完畢。減壓除去溶劑后,剩余物加乙醇重結(jié)晶,抽濾并干燥得產(chǎn)品2-氨基-5-氯吡啶12.7g,產(chǎn)率98.8%,液相分析純度99.2%。濾液除去溶劑后,所得氯化1-甲基-3-甲基吡啶離子液體重復(fù)利用。

m.p.:136-137℃;

1HNMR(CDCl3,400M),TMS):δ6.51(d,1H),7.40(s,br,2H),8.11(d,1H),8.33(s,1H)。13CNMR(100M,CDCl3,)δ110.6,123.5,137.0,150.6,159.0。

實(shí)施例2(對(duì)比例)

在100mL單口瓶中加入9.4克(0.1mol)2-氨基吡啶、20.9克(0.1mol)N-氟-N-氯苯磺酰胺和30mL二氯甲烷,該反應(yīng)混合物在室溫下25度攪拌反應(yīng)。反應(yīng)采用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)5h后,有原料一直沒有反應(yīng)完全,同時(shí)也有二氯代產(chǎn)物生成。先減壓除去溶劑后,剩余物加乙醇重結(jié)晶,抽濾并干燥得產(chǎn)品2-氨基-5-氯吡啶6.2g,產(chǎn)率48.2%,液相分析純度90.0%。

實(shí)施例3

在100mL單口瓶中加入9.4克(0.1mol)2-氨基吡啶、105.0克(0.5mol)N-氟-N-氯苯磺酰胺、離子液氯化1-甲基-3-乙基咪唑0.1克和150mL乙腈,該反應(yīng)混合物在室溫下25度攪拌反應(yīng)。反應(yīng)采用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)2h后,反應(yīng)完畢。減壓除去溶劑后,剩余物加乙醇重結(jié)晶,抽濾并干燥得產(chǎn)品2-氨基-5-氯吡啶12.5g,產(chǎn)率97.2%,液相分析純度99.0%。濾液除去溶劑后,所得氯化1-甲基-3-乙基吡啶離子液體重復(fù)利用。

實(shí)施例4

在100mL單口瓶中加入9.4克(0.1mol)2-氨基吡啶、20.9克(0.1mol)N-氟-N-氯苯磺酰胺、離子液氯化1-甲基-3-丙基咪唑0.2克和30mL三氯甲烷,該反應(yīng)混合物在40度回流下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)采用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)1.5h后,反應(yīng)完畢。減壓除去溶劑后,剩余物加乙醇重結(jié)晶,抽濾并干燥得產(chǎn)品2-氨基-5-氯吡啶12.4g,產(chǎn)率96.5%,液相分析純度98.5%。濾液除去溶劑后,所得氯化1-甲基-3-丙基吡啶離子液體重復(fù)利用。

實(shí)施例5

在250mL單口瓶中加入19.3克(0.15mol)2-氨基吡啶、30.0克(0.143mol)N-氟-N-氯苯磺酰胺、離子液氯化1-甲基-3-甲基咪唑0.4克和90mL乙酸乙酯,該反應(yīng)混合物在室溫25度下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)采用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)2.5h后,反應(yīng)中還有少許原料未反應(yīng)。減壓除去溶劑后,剩余物加乙醇重結(jié)晶,抽濾并干燥得產(chǎn)品2-氨基-5-氯吡啶18.3g,產(chǎn)率95.1%,液相分析純度98.5%。濾液除去溶劑后,所得氯化1-甲基-3-甲基吡啶離子液體重復(fù)利用。

實(shí)施例6

在250mL單口瓶中加入19.3克(0.15mol)2-氨基吡啶、47.2克(0.225mol)N-氟-N-氯苯磺酰胺、離子液氯化1-甲基-3-甲基咪唑離子(第9次重復(fù)使用)0.4克(回收的離子液體)和100mL二氯甲烷,該反應(yīng)混合物在室溫25度下攪拌反應(yīng)。反應(yīng)采用TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度。在反應(yīng)1.5h后,反應(yīng)完全。減壓除去溶劑后,剩余物加乙醇重結(jié)晶,抽濾并干燥得產(chǎn)品2-氨基-5-氯吡啶19.1g,產(chǎn)率99.0%,液相分析純度99.5%。濾液除去溶劑后,所得氯化1-甲基-3-甲基咪唑離子液體重復(fù)利用。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式,應(yīng)當(dāng)指出,對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說,在不脫離本發(fā)明原理的前提下,還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾,這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。

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