本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
酒石酸阿福特羅是（r,r）阿福特羅l-酒石酸鹽，其化學(xué)名稱為n-[2-羥基-5-[(1r)-1-羥基-2-[[(1r)-2(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺，（2r,3r）-2,3二羥基丁二酸鹽（1：1鹽），并由式（1）代表：
酒石酸阿福特羅是由美國sepracor公司研制開發(fā)，于2007年4月在美國成功上市，其商品名為brovana。酒石酸阿福特羅適用于慢性阻塞性肺疾?。╟opd）患者支氣管收縮的長期維持治療。
本品為一種選擇性長效β2受體激動劑，可激活體內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，該酶能使三磷酸腺苷(atp)轉(zhuǎn)化為3’-5’-環(huán)磷腺苷（camp），細(xì)胞內(nèi)camp量增加可松弛支氣管平滑肌，并能減少過敏性介質(zhì)從細(xì)胞，特別是肥大細(xì)胞中釋放。
酒石酸阿福特羅中的精制方法通常選擇水和有機溶劑的混合溶劑，然而根據(jù)實驗結(jié)果和專利us6472563公開的重結(jié)晶結(jié)果來看，在高溫下，水會引起酒石酸阿福特羅部分結(jié)構(gòu)水解而導(dǎo)致雜質(zhì)增加，該雜質(zhì)為雜質(zhì)a，其結(jié)構(gòu)：
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供酒石酸阿福特羅的精制方法，所要解決的技術(shù)問題是降低降解雜質(zhì)a的含量，有效提高酒石酸阿福特羅的純度。
本發(fā)明有效控制酒石酸阿福特羅雜質(zhì)a降解的精制方法如下：先將異丙醇和水的混合溶劑加熱至50~80℃，停止加熱，降至一定溫度后加入酒石酸阿福特羅粗品，粗品溶解，得到橙黃色濾液，濾液降溫析晶，過濾，于35±5℃下常壓干燥，得到的固體再經(jīng)過上述過程精制一次，得到雜質(zhì)a≤0.1%，且有關(guān)合格的成品酒石酸阿福特。
所述異丙醇和水的混合溶劑的范圍為40：60~60：40（v/v）。
所述酒石酸阿福特羅粗品和混合溶劑的質(zhì)量體積比為：1g：5~15ml。
所述酒石酸阿福特羅粗品待混合液溫度降至65℃±5℃時加入。
所述濾液降溫析晶的溫度降至-10~10℃。
表1酒石酸阿福特羅精制前后雜質(zhì)比較
與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明最大限度的減少了酒石酸阿福特羅在高溫水溶液中的保留時間，能夠有效地遏制主成分水解為雜質(zhì)a，制得酒石酸阿福特羅純度在99.60%以上（hplc檢測），雜質(zhì)a小于0.3%，且每個雜質(zhì)峰均小于0.1%。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對
本技術(shù)：
作進(jìn)一步的說明，但本申請的保護(hù)范圍并不局限于此。
實施例1：酒石酸阿福特羅粗品制備
將74.5g的n-（5-（（r）-2-（芐基（（r）-1-（4-甲氧基苯基）丙-2-基）氨基）-1-羥基乙基）-2-（芐氧基）苯基）甲酰胺溶于800ml的乙醇中，通入氮氣，加入5.0g10%的鈀碳，改通入氫氣；24h后，抽濾除去鈀碳，濾液于40℃下減壓濃縮，殘余物再用540ml的異丙醇溶解，加入19.0g的l-(-)-酒石酸，攪拌，并加熱至回流，待有大量固體析出，停止加熱，冷卻至10℃±5℃析晶，，抽濾，得到類白色濾餅，于40℃下鼓風(fēng)干燥12h，取出稱重50.5g，摩爾收率為78.9%，hplc純度為93.83%，雜質(zhì)a為0.69%。
實施例12：酒石酸阿福特羅精制品制備
將300ml的異丙醇和300ml的水混合并倒入1l的三口瓶中，開啟加熱和攪拌，待混合液溫度升至80℃，停止加熱，降溫至70℃后，快速加入酒石酸阿福特羅粗品，攪拌溶解，得到橙黃色濾液，濾液降至室溫后，轉(zhuǎn)移到冰浴，于5℃±5℃下析晶。過濾，濾餅于35±5℃下常壓干燥，得到的固體再經(jīng)過上述過程精制一次，得到25.3g的成品，摩爾收率為50.0%，hplc純度為99.67%，雜質(zhì)a為0.14%。