本申請涉及有機合成及生物醫(yī)藥，具體涉及一種環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物及其液相合成方法。

背景技術(shù)：

1、環(huán)狀內(nèi)酰胺類化合物，又稱為環(huán)肽，是一種具有廣泛應(yīng)用前景的化合物，其合成及應(yīng)用研究受到廣泛關(guān)注。該類化合物具有特殊的分子結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)中包含一個環(huán)狀骨架及一條肽鏈。由于其特殊的分子結(jié)構(gòu)，環(huán)肽類化合物不但穩(wěn)定性好，而且具有多種生物活性，如抗菌、抗腫瘤、抗炎等，因此在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、環(huán)保等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。

2、環(huán)肽類化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用研究最為廣泛，是藥物開發(fā)中優(yōu)秀的候選分子。與線性肽相比，環(huán)肽結(jié)構(gòu)更剛性因而有更高的穩(wěn)定性與親和力，不易降解；與小分子相比，環(huán)肽具有較大的表面積，可潛在形成多個氫鍵以提高對靶標(biāo)的特異性和選擇性；與蛋白藥相比，環(huán)肽更方便進行各種化學(xué)修飾，組裝成分通常是天然氨基酸，更安全經(jīng)濟。此外，環(huán)肽還能改善吸收的藥代動力學(xué)特性，特殊的環(huán)肽如雙環(huán)肽具有更強的細胞穿透特性。

3、這些理化性質(zhì)與生理活性使得環(huán)肽被廣泛用作治療性藥物分子、藥物輔助分子、蛋白-蛋白相互作用研究以及藥物篩選等。在抗癌、抗病毒、抗真菌和酶抑制作用領(lǐng)域都有廣闊的成藥前景，且借助噬菌體展示等高通量篩選技術(shù)，更深層次提高了環(huán)肽的開發(fā)效率，其藥用價值大大提高。目前，在fda和ema批準的60余種肽類藥物中，環(huán)肽藥物占比高達2/3，平均每一年約有一種環(huán)肽新藥進入治療市場，是多肽藥物中當(dāng)之無愧的“新星”。此外，環(huán)肽類化合物在環(huán)保領(lǐng)域中的應(yīng)用研究也受到廣泛關(guān)注。一些環(huán)肽類化合物具有抑制細菌和真菌的作用，因此已被應(yīng)用于水處理和廢氣處理等領(lǐng)域。

4、環(huán)狀寡肽類化合物的液相合成方法主要包括固相合成法和液相合成法。固相合成法需要購買固相合成儀等設(shè)備來進行合成，這些設(shè)備通常比較昂貴，因此導(dǎo)致成本相對較高。固相合成法需要使用載體，反應(yīng)在載體的孔隙中進行，如果反應(yīng)后洗滌不徹底，可能會在多肽鏈中引入錯誤的氨基酸序列。此外，固相合成法通常采用全保護策略，將末端氨基或者羧基連接在固相載體上，也對首尾相連的環(huán)肽合成不利。

5、現(xiàn)有的環(huán)狀寡肽類化合物液相合成法中，因為環(huán)狀寡肽類化合物首尾相連環(huán)合的效率不高，環(huán)狀內(nèi)酰胺的收率也不高，一般小于10％。

6、為此，本領(lǐng)域持續(xù)需要開發(fā)具有新穎結(jié)構(gòu)的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物以及具有高收率的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的液相合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本申請之目的在于提供一種具有新穎結(jié)構(gòu)的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物，其結(jié)構(gòu)單元中包括源自脯氨酸縮合之后的殘基以及源自與脯氨酸成環(huán)的其它氨基酸的殘基。本文所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物對對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性。

2、本申請之目的還在于提供一種環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

3、本申請之目的還在于提供一種環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的液相合成方法。該液相合成方法包括提供一端含有末端氨基且另一端含有末端羧基的直鏈化合物，然后首創(chuàng)性地使用雙糖作為環(huán)合催化劑，使直鏈化合物進行環(huán)合，得到環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物。雙糖能顯著提高直鏈化合物首尾連接的效率，從而提高環(huán)合化合物的收率。

4、本申請之目的還在于提供一種雙糖在合成環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的過程中用作催化劑的新用途。

5、為了解決上述技術(shù)問題，本申請?zhí)峁┫率黾夹g(shù)方案。

6、在第一方面中，本申請?zhí)峁┮环N環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物具有如通式i所示的結(jié)構(gòu)式：

7、

8、其中，n為1-49的正整數(shù)；

9、其中，r1為脯氨酸α碳原子上的取代基團；

10、其中，r2為天然氨基酸α碳原子上的取代基團；

11、所述天然氨基酸選自下述中的一種或多種：包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、天門冬酰胺、谷氨酰胺、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、硒半胱氨酸和吡咯賴氨酸。

12、在第二方面中，本申請?zhí)峁┮环N如上所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的液相合成方法，所述方法包括以下步驟：

13、s1：提供含一個或者多個氨基酸結(jié)構(gòu)單元的直鏈化合物，該直鏈化合物的一個末端包含氨基，且該直鏈化合物的另一個末端包含羧基；

14、s2：在存在雙糖的情況下，使所述直鏈化合物進行環(huán)化反應(yīng)，使所述氨基和所述羧基進行縮合，得到所述環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物。

15、在第三方面中，本申請?zhí)峁╇p糖在制備如上所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的過程中用作催化劑的用途。在該實施方式中，所述雙糖可包括下述中的一種或多種：蔗糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖和殼二糖。

16、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的積極效果首先在于本文所公開的具有新穎結(jié)構(gòu)的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物具有優(yōu)異的抗菌活性。其次，本文所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的液相合成方法原料和設(shè)備成本低，產(chǎn)率高，可適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物，其特征在于，所述環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物具有如通式i所示的結(jié)構(gòu)式：

2.如權(quán)利要求1所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物，其特征在于，所述n為4-11。

3.如權(quán)利要求1所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物，其特征在于，所述環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物選自下組：

4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

5.一種如權(quán)利要求1-3中任一項所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的液相合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

6.如權(quán)利要求5所述的液相合成方法，其特征在于，在步驟s1中，所述直鏈化合物選自下組：

7.如權(quán)利要求5所述的液相合成方法，其特征在于，所述步驟s1包括：

8.如權(quán)利要求5所述的液相合成方法，其特征在于，在步驟s2中，所述雙糖包括下述中的一種或多種：蔗糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖和殼二糖。

9.如權(quán)利要求1或2所述的液相合成方法，其特征在于，在步驟s2中，所述直鏈化合物與所述雙糖的摩爾比為10：1至10：0.1。

10.雙糖在制備如權(quán)利要求1-3中任一項所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物或如權(quán)利要求4所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的過程中用作催化劑的用途，所述雙糖優(yōu)選地包括下述中的一種或多種：蔗糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖和殼二糖。

技術(shù)總結(jié)
本申請涉及環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物及其液相合成方法，屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域。環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物具有如通式I所示的結(jié)構(gòu)式：在通式I中，n為1?49的正整數(shù)，R1為脯氨酸α碳原子上的取代基團，R2為天然氨基酸α碳原子上的取代基團。環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的液相合成方法包括以下步驟：S1：提供兩個末端分別包含氨基和羧基的直鏈化合物；S2：在存在雙糖的情況下，使直鏈化合物進行環(huán)化反應(yīng)，得到環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物。本文所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物對對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性。本文所述的環(huán)狀內(nèi)酰胺化合物的液相合成方法原料和設(shè)備成本低，產(chǎn)率高至80?85％，可適合大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：賈金平,崔家華,朱丹丹
受保護的技術(shù)使用者：上海瑗肽生化科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15