本發(fā)明涉及一種地屈孕酮類型的非天然甾體骨架及地屈孕酮高級中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、地屈孕酮不僅是一類用于保胎和預(yù)防流產(chǎn)的甾體類藥物，它還可以用于治療由于內(nèi)源性孕酮不足引起的各類疾病，例如：黃體酮不孕癥、經(jīng)前綜合征、痛經(jīng)、繼發(fā)性閉經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)周期不調(diào)、孕激素缺乏所致先兆性流產(chǎn)等疾病。地屈孕酮是一種黃體酮受體的激動劑，盡管它在結(jié)構(gòu)上與天然的孕酮有一定的相似性，但是地屈孕酮提高了口服生物利用度。在中國市售的去氫孕酮目前有兩種劑型：duphaston地屈孕酮片和femoston雌二醇片。

2、

3、wo2018109622去氫孕酮的合成路線

4、wo2018109622(2018)報道了以孕酮為起始原料的地屈孕酮合成路線。孕酮3-1在ddq/甲苯體系下其a環(huán)被氧化得到環(huán)己二烯酮3-9，化合物3-9的a環(huán)部分在rucl3/ch3cn/ccl4被進(jìn)一步氧化并發(fā)生裂解得到三元環(huán)的β-酮酸3-10。化合物3-10在ddq加熱條件下脫羧并在c9和c10位氧化出雙鍵得到二酮3-11，化合物3-11經(jīng)nabh4還原得到二醇3-12，化合物3-12中烯丙位的羥基被mno2選擇性地氧化得到α，β-不飽和酮3-13。化合物3-13經(jīng)催化氫化得到3-14，至此該方法便構(gòu)建出了目標(biāo)分子中8β，9β位的兩個順式的氫。隨后化合物3-14經(jīng)過羅賓遜關(guān)環(huán)構(gòu)建出目標(biāo)分子中的a環(huán)以及目標(biāo)分子中19α-的角甲基得到化合物3-15。化合物3-15再經(jīng)過cto3氧化以及chloranil脫氫即可得到目標(biāo)產(chǎn)物地屈孕酮。但是該路線并沒有公布每步的反應(yīng)收率，對于合成地屈孕酮類似骨架也不具有普遍意義。

5、基于地屈孕酮在臨床上的重要性及已知制備方法存在的不足，本領(lǐng)域急需提供一種能夠廉價高效的獲得地屈孕酮類型的非天然甾體骨架的新方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種廉價高效的獲得地屈孕酮類型的非天然甾體骨架，制備地屈孕酮高級中間體的新方法。

2、本發(fā)明第一方面，提供了一種化合物8的制備方法，所述方法包括步驟：

3、步驟1)：使化合物1(9-羥基雄烯二酮)與溴化試劑發(fā)生溴化反應(yīng)生成化合物2；

4、步驟2)：使化合物2在溴化鋰和碳酸鋰存在下發(fā)生c9-c10化學(xué)鍵斷裂，生成a環(huán)芳構(gòu)化的式3化合物；

5、步驟3)：使式3化合物與硅烷化試劑反應(yīng)，生成硅烷基保護(hù)的式4化合物；

6、步驟4)：使式4化合物在還原劑存在下將c-9羰基還原成羥基，生成化合物5；其中，所述還原劑選自下組：二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、硼氫化鈉，或其組合；

7、步驟5)：使化合物5的c-9羥基與磺?；噭┗螓u化試劑反應(yīng)，生成化合物6；

8、步驟6)：使化合物6脫去硅烷基保護(hù)基，生成化合物7；和

9、步驟7)：使化合物7在堿的存在下，a環(huán)去芳構(gòu)，生成化合物8；

10、

11、各式中，所述虛線為鍵或不存在；且當(dāng)所述虛線不存在時，在步驟5)之前還包括步驟：步驟4-1)使化合物5在氫氣和加氫催化劑存在下進(jìn)行雙鍵還原反應(yīng)得到化合物6；

12、r1為硅烷基保護(hù)基；且

13、r2為磺?；螓u素。

14、在另一優(yōu)選例中，所述步驟1)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

15、1)所述反應(yīng)的溶劑選自下組：四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷，或其組合，優(yōu)選四氫呋喃；

16、2)所述溴化試劑為br2，優(yōu)選以br2的hbr溶液提供，如br2的hbr醋酸溶液；

17、3)化合物1與溴化試劑的摩爾比為1∶(1-3)，優(yōu)選1∶(1.5-2)；

18、4)所述反應(yīng)的溫度為0±10℃，優(yōu)選0±5℃；和/或

19、5)所述反應(yīng)的時間為5min-1h，優(yōu)選為10-30min。

20、在另一優(yōu)選例中，所述步驟2)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

21、1)所述反應(yīng)的溶劑選自下組：n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺，或其組合，優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺；

22、2)所述溴化鋰和碳酸鋰的溴化鋰1∶(0.8-1.5)，優(yōu)選1∶(1-1.2)；

23、3)化合物2與溴化鋰的摩爾比為1∶(2-4)，優(yōu)選1∶(2.5-3)；

24、4)所述反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，優(yōu)選氮?dú)饣蚝猓?/p>

25、5)所述反應(yīng)的溫度為70-130℃，優(yōu)選80-120℃；和/或

26、6)所述反應(yīng)的時間為12-48h，優(yōu)選為24-36h。

27、在另一優(yōu)選例中，所述步驟3)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

28、1)所述反應(yīng)的溶劑選自下組：二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚，或其組合，優(yōu)選、二氯甲烷；

29、2)r1選自下組：優(yōu)選

30、3)化合物3與硅烷保護(hù)試劑的摩爾比為1∶(1-2)，優(yōu)選1∶(1.2-1.5)；

31、4)所述反應(yīng)在咪唑催化下進(jìn)行；優(yōu)選地，化合物3與咪唑的摩爾比為1∶(1-3)，優(yōu)選1∶(1.5-2)；

32、5)所述反應(yīng)的溫度為10-40℃，優(yōu)選20-30℃；和/或

33、6)所述反應(yīng)的時間為1-6h，優(yōu)選為2-4h。

34、在另一優(yōu)選例中，所述步驟4)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

35、1)所述反應(yīng)的溶劑為無水四氫呋喃；

36、2)所述還原劑為三叔丁氧基氫化鋁鋰；

37、3)化合物4與還原劑的摩爾比為1∶(0.5～1.5)，優(yōu)選1∶(1～1.2)；

38、4)所述反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，優(yōu)選氮?dú)饣蚝猓缓?或

39、5)所述反應(yīng)在-78±5℃下反應(yīng)1-4h，然后在10-40℃在反應(yīng)12-24h。

40、在另一優(yōu)選例中，所述步驟4-1)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

41、1)所述反應(yīng)的溶劑選自下組：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯，或其組合，優(yōu)選乙酸乙酯；

42、2)所述加氫催化選自下組：鈀系、鉑系、銠系、鎳系、釕系、鈷系催化劑，或其組合，優(yōu)選鈀/碳、鉑/碳、雷尼鎳，或其組合；

43、4)反應(yīng)體系中氫氣為1-25atm，優(yōu)選5-16atm；

44、5)所述反應(yīng)的溫度為30-60℃，優(yōu)選40-50℃；和/或

45、6)所述反應(yīng)的時間為12-48h，優(yōu)選為24-36h。

46、在另一優(yōu)選例中，所述步驟5)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

47、1)所述反應(yīng)的溶劑選自下組：二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚，或其組合，優(yōu)選、二氯甲烷；

48、2)r2選自下組：br、i，優(yōu)選

49、3)化合物5與磺?；噭┗螓u化試劑的摩爾比為1∶(2-4)，優(yōu)選1∶(2.5-3)；

50、4)所述反應(yīng)在堿催化下進(jìn)行，優(yōu)選二乙胺或三乙胺；

51、5)所述反應(yīng)的溫度為0±10℃，優(yōu)選0±5℃；和/或

52、6)所述反應(yīng)的時間為12-48h，優(yōu)選為24-36h。

53、在另一優(yōu)選例中，所述步驟6)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

54、1)所述反應(yīng)的溶劑選自下組：四氫呋喃、乙醚、甲苯、甲醇、乙醇，或其組合，優(yōu)選四氫呋喃；

55、2)所述硅烷基保護(hù)基在選自下組的脫保護(hù)試劑下脫去：四丁基氟化銨、氟化氫吡啶鹽、氟化氫三乙胺、或其組合，優(yōu)選四丁基氟化銨；優(yōu)選地，化合物6和脫保護(hù)試劑摩爾比為1∶(0.8～1.5)，優(yōu)選1∶(1～1.2)；

56、5)所述反應(yīng)的溫度為0-40℃，優(yōu)選0-25℃；和/或

57、6)所述反應(yīng)的時間為12-48h，優(yōu)選為24-36h。

58、在另一優(yōu)選例中，所述步驟7)具有一個或多個選自下組的技術(shù)特征：

59、1)所述反應(yīng)的溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、甲苯，或其組合，優(yōu)選乙醇、異丙醇、甲苯，或其組合。

60、2)所述堿選自下組：碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鈉、雙三甲基硅基胺基鉀、二異丙基氨基鋰、正丁基鋰，或其組合；優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰，或其組合；

61、3)化合物7和所述堿摩爾比為1∶(1-4)，優(yōu)選1∶(2.5-3)；

62、4)所述反應(yīng)的溫度為0℃-120℃，優(yōu)選70-90℃；和/或

63、5)所述反應(yīng)的時間為12-48h，優(yōu)選為24-36h。

64、本發(fā)明第二方面，提供了一種化合物7的制備方法，所述方法包括步驟：

65、步驟1)：使化合物1(9-羥基雄烯二酮)與溴化試劑發(fā)生溴化反應(yīng)生成化合物2；

66、步驟2)：使化合物2在溴化鋰和碳酸鋰存在下發(fā)生c9-c10化學(xué)鍵斷裂，生成a環(huán)芳構(gòu)化的式3化合物；

67、步驟3)：使式3化合物與硅烷化試劑反應(yīng)，生成硅烷基保護(hù)的式4化合物；

68、步驟4)：使式4化合物在還原劑存在下將c-9羰基還原成羥基，生成化合物5；其中，所述還原劑選自下組：二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、硼氫化鈉，或其組合；

69、步驟5)：使化合物5的c-9羥基與磺?；噭┗螓u化試劑反應(yīng)，生成化合物6；和

70、步驟6)：使化合物6脫去硅烷基保護(hù)基，生成化合物7

71、

72、各式中，所述虛線為鍵或不存在；且當(dāng)所述虛線不存在時，在步驟5)之前還包括步驟：步驟4-1)使化合物5在氫氣和加氫催化劑存在下進(jìn)行雙鍵還原反應(yīng)得到化合物6；

73、r1為硅烷基保護(hù)基；且r2為磺?；螓u素。

74、本發(fā)明第三方面，提供了一種化合物6的制備方法，所述方法包括步驟：

75、步驟1)：使化合物1(9-羥基雄烯二酮)與溴化試劑發(fā)生溴化反應(yīng)生成化合物2；

76、步驟2)：使化合物2在溴化鋰和碳酸鋰存在下發(fā)生c9-c10化學(xué)鍵斷裂，生成a環(huán)芳構(gòu)化的式3化合物；

77、步驟3)：使式3化合物與硅烷化試劑反應(yīng)，生成硅烷基保護(hù)的式4化合物；

78、步驟4)：使式4化合物在還原劑存在下將c-9羰基還原成羥基，生成化合物5；其中，所述還原劑選自下組：二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、硼氫化鈉，或其組合；和

79、步驟5)：使化合物5的c-9羥基與磺?；噭┗螓u化試劑反應(yīng)，生成化合物6

80、

81、各式中，所述虛線為鍵或不存在；且當(dāng)所述虛線不存在時，在步驟5)之前還包括步驟：步驟4-1)使化合物5在氫氣和加氫催化劑存在下進(jìn)行雙鍵還原反應(yīng)得到化合物6；

82、r1為硅烷基保護(hù)基；且r2為磺?；螓u素。

83、本發(fā)明第五方面，提供了一種化合物5的制備方法，所述方法包括步驟：

84、步驟1)：使化合物1(9-羥基雄烯二酮)與溴化試劑發(fā)生溴化反應(yīng)生成化合物2；

85、步驟2)：使化合物2在溴化鋰和碳酸鋰存在下發(fā)生c9-c10化學(xué)鍵斷裂，生成a環(huán)芳構(gòu)化的式3化合物；

86、步驟3)：使式3化合物與硅烷化試劑反應(yīng)，生成硅烷基保護(hù)的式4化合物；和

87、步驟4)：使式4化合物在還原劑存在下將c-9羰基還原成羥基，生成化合物5；其中，所述還原劑選自下組：二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、三叔丁氧基氫化鋁鋰、硼氫化鈉，或其組合

88、

89、其中，r1為硅烷基保護(hù)基。

90、本發(fā)明第六方面，提供了一種化合物4的制備方法，所述方法包括步驟：

91、步驟1)：使化合物1(9-羥基雄烯二酮)與溴化試劑發(fā)生溴化反應(yīng)生成化合物2；

92、步驟2)：使化合物2在溴化鋰和碳酸鋰存在下發(fā)生c9-c10化學(xué)鍵斷裂，生成a環(huán)芳構(gòu)化的式3化合物；和

93、步驟3)：使式3化合物與硅烷化試劑反應(yīng)，生成硅烷基保護(hù)的式4化合物

94、

95、其中r1為硅烷基保護(hù)基。

96、本發(fā)明第七方面，提供了一種化合物3的制備方法，所述方法包括步驟：

97、步驟1)：使化合物1(9-羥基雄烯二酮)與溴化試劑發(fā)生溴化反應(yīng)生成化合物2；和

98、步驟2)：使化合物2在溴化鋰和碳酸鋰存在下發(fā)生c9-c10化學(xué)鍵斷裂，生成a環(huán)芳構(gòu)化的式3化合物

99、

100、本發(fā)明第八方面，提供了一種地屈孕酮中間體化合物，選自下組：

101、

102、各式中，所述虛線為鍵或不存在；

103、各r1獨(dú)立地為硅烷基保護(hù)基；且

104、各r2獨(dú)立地磺?；螓u素。

105、在另一優(yōu)選例中，各r1獨(dú)立地選自下組：優(yōu)選

106、在另一優(yōu)選例中，各r2獨(dú)立地選自下組：br、i，優(yōu)選

107、在另一優(yōu)選例中，所述中間體選自下組：

108、

109、本發(fā)明第九方面，提供了一種地屈孕酮制備方法，所述方法包括步驟：

110、(i)如權(quán)利要求1所述的制備化合物8的步驟；

111、(ii)使化合物8與炔機(jī)鋰試劑反應(yīng)生成化合物y1；

112、(iii)使化合物y1在酸性條件下發(fā)生炔基水解生成化合物y2；

113、(iv)使化合物y2在氫氣和加氫催化劑(如rh(pph3)3c1)存在下進(jìn)行雙鍵還原反應(yīng)得到化合物y3；和

114、(v)使化合物y3在酸和氧化劑存在下發(fā)生氧化反應(yīng)生成地屈孕酮

115、

116、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。