本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域，提供一種多環(huán)并環(huán)er降解劑或抑制劑及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，具體涉及一種通式(i)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，及其中間體和制備方法，以及在er相關(guān)疾病如腫瘤中的用途。

背景技術(shù)：

1、乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)資料統(tǒng)計，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10％。它的發(fā)病常與遺傳有關(guān)，以及40-60歲間、絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高。通常發(fā)生在乳房腺上皮組織。發(fā)病率女性居多，男性乳癌占全部乳癌患者的0.5％到1％。全球每一年有135萬新增加的乳腺癌，其中有42萬死亡，每年遞增是2％。在西歐、北美等發(fā)達國家，乳腺癌發(fā)病率居女性癌瘤的首位。美國是乳腺癌全球最高發(fā)的國家，乳腺癌已經(jīng)是女性腫瘤的首位，是腫瘤死亡的第二位。在新診斷的乳腺癌病例中，有大約80％的病例是雌激素受體er(estrogen?receptor,er)陽性乳腺癌，因此er(estrogen?receptor,er)是乳腺癌藥物研究中一個重要靶點。迄今為止，治療er(estrogen?receptor,er)陽性乳腺癌的首要干預(yù)措施仍然是通過抑制與乳腺癌有關(guān)的雌激素水平的內(nèi)分泌療法，主要包括選擇性雌激素受體er(estrogen?receptor,er)抑制劑和芳香化酶抑制劑以及選擇性er(estrogen?receptor,er)下調(diào)劑，因此抑制雄激素受體(estrogen?receptor,er)是一種直接阻斷該通路的有效手段。

2、protac(proteolysis?targeting?chimera)分子是一類能夠同時結(jié)合靶向蛋白和e3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在protac分子引入能結(jié)合不同靶向蛋白的配體，使protac技術(shù)應(yīng)用于各種疾病的治療成為可能，該技術(shù)近年來同時得到了廣泛的關(guān)注。

3、因此，有必要開發(fā)新型的雌激素受體er(estrogen?receptor,er)抑制劑的protac藥物，用于治療與雌激素受體相關(guān)的腫瘤疾病。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解er的化合物，用于治療與er相關(guān)疾病如腫瘤。

2、本發(fā)明化合物具有良好的藥代性能和生物利用度、具有口服性能和良好的安全性。

3、本發(fā)明提供一種化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(i)所示的化合物，

4、b-l-k(i)；

5、在某些實施方案中，通式(i)所示的化合物選自通式(ii-1)或(ii-2)或(ii-3)或(ii-4)或(ii-5)所示的化合物，

6、

7、

8、在某些實施方案中，b選自

9、在某些實施方案中，選自芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，即表示其所在的環(huán)為芳香環(huán)或者非芳香環(huán)；

10、在某些實施方案中，x1或x5選自crx1rx2、nrx1、o或s；

11、在某些實施方案中，x1選自crx1rx2或o；

12、在某些實施方案中，x5選自nrx1；

13、在某些實施方案中，x2選自crx1、crx1rx2、nrx1、o或s；

14、在某些實施方案中，x2選自crx1或s；

15、在某些實施方案中，x3或x4選自crx1或n；

16、在某些實施方案中，y選自cry1ry2、nry1、o或s；

17、在某些實施方案中，y選自cry1ry2或o；

18、在某些實施方案中，b1選自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-7元雜環(huán)基、-o-c3-12碳環(huán)基、-o-4-12元雜環(huán)基、-ch2-c3-12碳環(huán)基、-ch2-4-12元雜環(huán)基，所述的b1任選被1至4個選自氘、cf3、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

19、在某些實施方案中，b1選自c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-4-6元雜環(huán)基、-ch2-c3-6碳環(huán)基、-ch2-4-6元雜環(huán)基，所述的b1任選被1至4個選自氘、f、cf3、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

20、在某些實施方案中，b1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、雙環(huán)[1.1.1]戊烷、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-哌嗪基、-ch2-嗎啉基、-ch2-氧雜環(huán)丁基、-ch2-四氫呋喃基、-ch2-氧雜環(huán)己基、-ch2-苯基、-ch2-吡啶基、-ch2-吡嗪基、-ch2-噠嗪基、-ch2-吡唑基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡咯基、-ch2-三唑基、-ch2-雙環(huán)[1.1.1]戊烷，所述的b1任選被1至4個選自氘、f、cf3、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

21、在某些實施方案中，b1選自

22、在某些實施方案中，b2選自苯基、5-6元雜芳基、9-12元雙環(huán)并環(huán)基、所述b2任選被1至4個rb2取代；

23、在某些實施方案中，b2選自苯基、5-6元雜芳基、苯并5元雜環(huán)基、苯并6元雜環(huán)基、苯并5元碳環(huán)基、苯并6元碳環(huán)基、苯并7元碳環(huán)基、苯并8元碳環(huán)基、吡啶并5元雜環(huán)基、吡啶并6元雜環(huán)基，所述b2任選被1至4個rb2取代；

24、在某些實施方案中，b2選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、

25、所述b2任選被1至2個rb2取代；

26、在某些實施方案中，b1a選自c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述的b1a任選被1至4個rb1a取代；

27、在某些實施方案中，b1a選自苯基或5-6元雜芳基，所述的b1a任選被1至4個rb1a取代；

28、在某些實施方案中，b1a選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基，所述的b1a任選被1至4個rb1a取代；

29、在某些實施方案中，l選自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

30、在某些實施方案中，l選自-ak1-、-ak1-ak2-、-cy1-、-cy1-cy2-、-cy1-ak1-、-ak1-cy1-、-cy1-ak1-cy2-、-cy1-cy2-ak1-、-ak1-cy1-cy2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-、-ak1-cy1-ak2-cy2-；

31、在某些實施方案中，ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨立的選自鍵、c1-6亞烷基、c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、o、nrl、nrlco、conrl、co，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、鹵素取代的c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基的取代基所取代；

32、在某些實施方案中，ak1、ak2各自獨立地選自c1-4亞烷基、c2-4亞烯基、c2-4亞炔基、o、nrl、nrlco、co，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、鹵素取代的c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基的取代基所取代；

33、在某些實施方案中，ak1、ak2各自獨立地選自亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、nh2、cooh、cn、＝o、c1-4烷基、鹵素取代的c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基的取代基所取代；

34、在某些實施方案中，rl各自獨立的選自h或c1-6烷基；

35、在某些實施方案中，rl各自獨立地h或c1-4烷基；

36、在某些實施方案中，rl各自獨立地h、甲基、乙基；

37、在某些實施方案中，cy1、cy2、cy3或cy4各自獨立的選自鍵或者任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：4-7元單環(huán)雜環(huán)基、4-12元并環(huán)雜環(huán)基、5-13元螺環(huán)雜環(huán)基、7-12元橋環(huán)雜環(huán)基、c3-7單環(huán)碳環(huán)基、c4-12并環(huán)碳環(huán)基、c5-13螺環(huán)碳環(huán)基、c5-12橋環(huán)碳環(huán)基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

38、在某些實施方案中，cy1、cy2各自獨立地選自任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：3-6元單環(huán)雜環(huán)基、4-10元并環(huán)雜環(huán)基、5-11元螺環(huán)雜環(huán)基、5-10元橋環(huán)雜環(huán)基、c3-6單環(huán)碳環(huán)基、c4-10并環(huán)碳環(huán)基、c5-11螺環(huán)碳環(huán)基、c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

39、在某些實施方案中，cy1、cy2各自獨立的選自任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環(huán)丙基并環(huán)丙基、環(huán)丙基并環(huán)丁基、環(huán)丙基并環(huán)戊基、環(huán)丙基并環(huán)己基、環(huán)丁基并環(huán)丁基、環(huán)丁基并環(huán)戊基、環(huán)丁基并環(huán)己基、環(huán)戊基并環(huán)戊基、環(huán)戊基并環(huán)己基、環(huán)己基并環(huán)己基、環(huán)丙基螺環(huán)丙基、環(huán)丙基螺環(huán)丁基、環(huán)丙基螺環(huán)戊基、環(huán)丙基螺環(huán)己基、環(huán)丁基螺環(huán)丁基、環(huán)丁基螺環(huán)戊基、環(huán)丁基螺環(huán)己基、環(huán)戊基螺環(huán)戊基、環(huán)戊基螺環(huán)己基、環(huán)己基螺環(huán)己基、環(huán)丙基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)丙基并吡咯烷基、環(huán)丙基并哌啶基、環(huán)丁基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)丁基并吡咯烷基、環(huán)丁基并哌啶基、環(huán)戊基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)戊基并吡咯烷基、環(huán)戊基并哌啶基、環(huán)己基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)己基并吡咯烷基、環(huán)己基并哌啶基、氮雜環(huán)丁基并氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基并吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮雜環(huán)丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、環(huán)丁基螺氮雜環(huán)丁基、環(huán)丁基螺吡咯烷基、環(huán)丁基螺哌啶基、環(huán)戊基螺氮雜環(huán)丁基、環(huán)戊基螺吡咯烷基、環(huán)戊基螺哌啶基、環(huán)己基螺氮雜環(huán)丁基、環(huán)己基螺吡咯烷基、環(huán)己基螺哌啶基、氮雜環(huán)丁基螺氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基螺吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環(huán)丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、

40、

41、

42、在某些實施方案中，cy1、cy2各自獨立的選自任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：

43、在某些實施方案中，k選自在某些實施方案中，k選自在某些實施方案中，k1選自苯基、5-6元雜芳基、9-12元雙環(huán)并環(huán)基、所述k1任選被1至4個rk1取代；

44、在某些實施方案中，k1選自苯基、5-6元雜芳基、苯并5元雜環(huán)基、苯并6元雜環(huán)基，所述k1任選被1至4個rk1取代；在某些實施方案中，k1選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、

45、所述k1任選被1至2個rk1取代；

46、在某些實施方案中，w選自5-6元雜環(huán)基；

47、在某些實施方案中，z1選自n或crk2；

48、在某些實施方案中，z2選自ch或n；

49、在某些實施方案中，z3選自ch或n；

50、在某些實施方案中，q選自nrqco、conrq、co、nrq或鍵；

51、在某些實施方案中，rx1、rx2、ry1、ry2、rb、rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2、rk3、rq、rl2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、＝s、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、-o-c3-7碳環(huán)基、-o-4-6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

52、在某些實施方案中，rx1、rx2、ry1、ry2、rb、rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2、rk3、rq、rl2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、＝s、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-4-6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

53、在某些實施方案中，rx1、rx2、ry1、ry2、rb、rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2、rk3、rq、rl2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、＝s、nh2、cn、cooh、conh2、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、-o-環(huán)丙基、-o-環(huán)丁基、-o-環(huán)戊基、-o-環(huán)己基、-o-苯基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、吡啶基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

54、在某些實施方案中，rx1、rx2、ry1或ry2各自獨立地選自h、氘、f、cf3、甲基、乙基、環(huán)丙基；

55、在某些實施方案中，rb選自h、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基；

56、在某些實施方案中，rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙基、ch2oh；

57、在某些實施方案中，rk3各自獨立地選自h、氘、甲基；

58、在某些實施方案中，rl2各自獨立地選自h、氘、f；

59、在某些實施方案中，rq各自獨立地選自h、氘、甲基；

60、在某些實施方案中，p2各自獨立地選自0、1、2、3或4；

61、在某些實施方案中，b3選自0、1、2或3；

62、在某些實施方案中，l選自表a所示片段之一；

63、表a

64、

65、在某些實施方案中，b選自表b-1所示的結(jié)構(gòu)片段之一；

66、表b-1

67、

68、

69、在某些實施方案中，k選自表k-1所示片段之一；

70、表k-1

71、

72、

73、

74、任選地，化合物中k1需選自所述k1任選被1至4個rk1取代；

75、或者化合物中b2需選自所述b2任選被1至4個rb2取代。

76、任選地，化合物滿足如下條件：

77、k1選自所述k1任選被1至4個rk1取代，通式(i)中其余定義如上所述；

78、或者b2選自所述b2任選被1至4個rb2取代，通式(i)中其余定義如上所述。

79、作為本發(fā)明的第一種實施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，

80、b選自

81、選自芳香環(huán)或者非芳香環(huán)；

82、x1或x5選自crx1rx2、nrx1、o或s；

83、x2選自crx1、crx1rx2、nrx1、o或s；

84、x3或x4選自crx1或n；

85、y選自cry1ry2、nry1、o或s；

86、b1選自c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-7元雜環(huán)基、-o-c3-12碳環(huán)基、-o-4-12元雜環(huán)基、-ch2-c3-12碳環(huán)基、-ch2-4-12元雜環(huán)基，所述的b1任選被1至4個選自氘、cf3、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

87、b2選自苯基、5-6元雜芳基、9-12元雙環(huán)并環(huán)基、所述b2任選被1至4個rb2取代；

88、b1a選自c3-12碳環(huán)基或4-12元雜環(huán)基，所述的b1a任選被1至4個rb1a取代；

89、b3選自0、1、2或3；

90、l選自-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-；

91、ak1、ak2、ak3、ak4、ak5各自獨立的選自鍵、c1-6亞烷基、c2-6亞烯基、c2-6亞炔基、o、nrl、nrlco、conrl、co，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、鹵素取代的c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基的取代基所取代；

92、rl各自獨立的選自h或c1-6烷基；

93、cy1、cy2、cy3或cy4各自獨立的選自鍵或者任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：4-7元單環(huán)雜環(huán)基、4-12元并環(huán)雜環(huán)基、5-13元螺環(huán)雜環(huán)基、7-12元橋環(huán)雜環(huán)基、c3-7單環(huán)碳環(huán)基、c4-12并環(huán)碳環(huán)基、c5-13螺環(huán)碳環(huán)基、c5-12橋環(huán)碳環(huán)基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

94、k選自

95、k1選自苯基、5-6元雜芳基、9-12元雙環(huán)并環(huán)基、所述k1任選被1至4個rk1取代；

96、w選自5-6元雜環(huán)基；

97、z2選自ch或n；

98、z3選自ch或n；

99、q選自nrqco、conrq、co、nrq或鍵；

100、z1選自n或crk2；

101、rx1、rx2、ry1、ry2、rb、rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2、rk3、rq、rl2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、＝s、nh2、cn、cooh、conh2、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、-o-c3-7碳環(huán)基、-o-4-6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

102、p2各自獨立地選自0、1、2、3或4；

103、條件是，

104、化合物中k1需選自所述k1任選被1至4個rk1取代；

105、或者化合物中b2需選自所述b2任選被1至4個rb2取代；其余定義與本發(fā)明第一種實施方案相同。

106、作為本發(fā)明的第二種實施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，

107、l選自-ak1-、-ak1-ak2-、-cy1-、-cy1-cy2-、-cy1-ak1-、-ak1-cy1-、-cy1-ak1-cy2-、-cy1-cy2-ak1-、-ak1-cy1-cy2-、-cy1-ak1-cy2-ak2-、-ak1-cy1-ak2-cy2-；

108、ak1、ak2各自獨立地選自c1-4亞烷基、c2-4亞烯基、c2-4亞炔基、o、nrl、nrlco、co，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、cooh、cn、nh2、＝o、c1-4烷基、鹵素取代的c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基的取代基所取代；

109、rl各自獨立地h或c1-4烷基；

110、cy1、cy2各自獨立地選自任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：3-6元單環(huán)雜環(huán)基、4-10元并環(huán)雜環(huán)基、5-11元螺環(huán)雜環(huán)基、5-10元橋環(huán)雜環(huán)基、c3-6單環(huán)碳環(huán)基、c4-10并環(huán)碳環(huán)基、c5-11螺環(huán)碳環(huán)基、c5-10橋環(huán)碳環(huán)基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；

111、b1選自c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-4-6元雜環(huán)基、-ch2-c3-6碳環(huán)基、-ch2-4-6元雜環(huán)基，所述的b1任選被1至4個選自氘、f、cf3、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

112、b1a選自苯基或5-6元雜芳基，所述的b1a任選被1至4個rb1a取代；

113、b2選自苯基、5-6元雜芳基、苯并5元雜環(huán)基、苯并6元雜環(huán)基、苯并5元碳環(huán)基、苯并6元碳環(huán)基、苯并7元碳環(huán)基、苯并8元碳環(huán)基、吡啶并5元雜環(huán)基、吡啶并6元雜環(huán)基，所述b2任選被1至4個rb2取代；

114、k1選自苯基、5-6元雜芳基、苯并5元雜環(huán)基、苯并6元雜環(huán)基，所述k1任選被1至4個rk1取代；

115、rx1、rx2、ry1、ry2、rb、rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2、rk3、rq、rl2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、＝s、nh2、cn、cooh、conh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、-o-c3-6碳環(huán)基、-o-4-6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

116、作為本發(fā)明的第三種實施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，

117、b1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、雙環(huán)[1.1.1]戊烷、-ch2-環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丁基、-ch2-環(huán)戊基、-ch2-環(huán)己基、-ch2-氮雜環(huán)丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-哌嗪基、-ch2-嗎啉基、-ch2-氧雜環(huán)丁基、-ch2-四氫呋喃基、-ch2-氧雜環(huán)己基、-ch2-苯基、-ch2-吡啶基、-ch2-吡嗪基、-ch2-噠嗪基、-ch2-吡唑基、-ch2-咪唑基、-ch2-吡咯基、-ch2-三唑基、-ch2-雙環(huán)[1.1.1]戊烷，所述的b1任選被1至4個選自氘、f、cf3、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

118、ak1、ak2各自獨立地選自亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基，所述亞甲基、亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、nh2、cooh、cn、＝o、c1-4烷基、鹵素取代的c1-4烷基、羥基取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基的取代基所取代；

119、cy1、cy2各自獨立的選自任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、苯基、環(huán)丙基并環(huán)丙基、環(huán)丙基并環(huán)丁基、環(huán)丙基并環(huán)戊基、環(huán)丙基并環(huán)己基、環(huán)丁基并環(huán)丁基、環(huán)丁基并環(huán)戊基、環(huán)丁基并環(huán)己基、環(huán)戊基并環(huán)戊基、環(huán)戊基并環(huán)己基、環(huán)己基并環(huán)己基、環(huán)丙基螺環(huán)丙基、環(huán)丙基螺環(huán)丁基、環(huán)丙基螺環(huán)戊基、環(huán)丙基螺環(huán)己基、環(huán)丁基螺環(huán)丁基、環(huán)丁基螺環(huán)戊基、環(huán)丁基螺環(huán)己基、環(huán)戊基螺環(huán)戊基、環(huán)戊基螺環(huán)己基、環(huán)己基螺環(huán)己基、環(huán)丙基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)丙基并吡咯烷基、環(huán)丙基并哌啶基、環(huán)丁基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)丁基并吡咯烷基、環(huán)丁基并哌啶基、環(huán)戊基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)戊基并吡咯烷基、環(huán)戊基并哌啶基、環(huán)己基并氮雜環(huán)丁基、環(huán)己基并吡咯烷基、環(huán)己基并哌啶基、氮雜環(huán)丁基并氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基并吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基并哌啶基、吡咯烷基并氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、哌啶基并氮雜環(huán)丁基、哌啶基并吡咯烷基、哌啶基并哌啶基、環(huán)丁基螺氮雜環(huán)丁基、環(huán)丁基螺吡咯烷基、環(huán)丁基螺哌啶基、環(huán)戊基螺氮雜環(huán)丁基、環(huán)戊基螺吡咯烷基、環(huán)戊基螺哌啶基、環(huán)己基螺氮雜環(huán)丁基、環(huán)己基螺吡咯烷基、環(huán)己基螺哌啶基、氮雜環(huán)丁基螺氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基螺吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基螺哌啶基、吡咯烷基螺氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基螺吡咯烷基、吡咯烷基螺哌啶基、哌啶基螺氮雜環(huán)丁基、哌啶基螺吡咯烷基、哌啶基螺哌啶基、

120、其余定義與本發(fā)明第一種或第二種實施方案相同。

121、作為本發(fā)明的第四種實施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，

122、b1選自

123、b2選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、

124、

125、所述b2任選被1至2個rb2取代；

126、b1a選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基，所述的b1a任選被1至4個rb1a取代；

127、k1選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、

128、所述k1任選被1至2個rk1取代；

129、cy1、cy2各自獨立的選自任選被1至4個rl2取代的如下基團之一：

130、rx1、rx2、ry1、ry2、rb、rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2、rk3、rq、rl2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、＝s、nh2、cn、cooh、conh2、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、-o-環(huán)丙基、-o-環(huán)丁基、-o-環(huán)戊基、-o-環(huán)己基、-o-苯基，所述的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、氧雜環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、吡啶基任選被1至4個選自氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、conh2、cooh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-7碳環(huán)基、4-6元雜環(huán)基、氟取代的苯基的取代基所取代；

131、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種或第三種實施方案相同。

132、作為本發(fā)明的第五種實施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，

133、x1選自crx1rx2或o；

134、x5選自nrx1；

135、x2選自crx1或s；

136、y選自cry1ry2或o；

137、q選自conrq、nrqco、nrq或鍵；

138、rx1、rx2、ry1或ry2各自獨立地選自h、氘、f、cf3、甲基、乙基、環(huán)丙基；

139、rb選自h、氘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基；

140、rb2、rb3、rb1a、rk1、rk2各自獨立地選自h、氘、f、cl、br、i、oh、＝o、nh2、cn、cooh、conh2、cf3、chf2、ch2f、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙基氧基、環(huán)丙基、ch2oh；

141、rk3各自獨立地選自h、氘、甲基；

142、rl2各自獨立地選自h、氘、f；

143、rq各自獨立地選自h、氘、甲基。

144、其余定義與本發(fā)明第一種、第二種、第三種或第四種實施方案相同。

145、作為本發(fā)明的第六種實施方案，前述通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，

146、b選自表b-1所示片段之一；

147、l選自表a所示片段之一；

148、k選自表k-1所示片段之一。

149、本發(fā)明涉及一種下述化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自表e-1結(jié)構(gòu)之一。

150、本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括上述化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，以及藥學上可接受的載體。

151、本發(fā)明涉及上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶或者上述藥物組合物用于制備抑制抑制或降解er的相關(guān)藥物中的應(yīng)用。

152、本發(fā)明涉及上述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶或者上述藥物組合物用于制備治療腫瘤中的應(yīng)用。

153、本發(fā)明涉及一種藥物組合物或藥物制劑，所述的藥物組合物或藥物制劑包含治療有效量的本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶和藥用賦型劑。該藥物組合物可以為單位制劑形式(單位制劑中主藥的量也被稱為“制劑規(guī)格”)。

154、本技術(shù)中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本技術(shù)公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病癥(例如癌癥)的一種或多種癥狀。在一些實施方案中，結(jié)果是減少和/或緩和疾病的體征、癥狀或原因，或生物系統(tǒng)的任何其它希望改變。例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病癥狀降低所需的包含本技術(shù)公開的化合物的量。治療有效量的實例包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、60-600mg、70-600mg、200-600mg、1-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400m、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、150-200mg。

155、在一些實施方案中，該藥物組合物包括但不限于1-1500mg、1-1000mg、1-800mg、1-600mg、20-400mg、25-200mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg的本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶。

156、一種用于治療哺乳動物的疾病的方法所述方法包括，將藥物本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶以1-1500mg/天的日劑量給予受試者，所述日劑量可以為單劑量或分劑量，在一些實施方案中，日劑量包括但不限于10-1500mg/天、10-1000mg/天、10-800mg/天、25-800mg/天、50-800mg/天、100-800mg/天、200-800mg/天、25-400mg/天、50-400mg/天、100-400mg/天、200-400mg/天，在一些實施方案中，日劑量包括但不限于10mg/天、20mg/天、25mg/天、50mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天。

157、本發(fā)明涉及一種試劑盒，該試劑盒可以包括單劑量或多劑量形式的組合物，該試劑盒包含本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶，本發(fā)明化合物的或者其立體異構(gòu)體、消旋體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶的量與上述藥物組合物中其量相同。

158、本發(fā)明中本發(fā)明化合物或者其立體異構(gòu)體、消旋體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶的量在每種情況下以游離堿的形式換算。

159、“制劑規(guī)格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。

160、除非有相反的陳述，在本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。

161、本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮、磷、f、cl、br、i等均包括它們的同位素情況，即本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮、磷、f、cl、br、i等任選進一步被一個或多個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括11c、12c、13c和14c，氫的同位素包括氕(h)、氘(d，又叫重氫)、氚(t，又叫超重氫)，氧的同位素包括15o、16o、17o和18o，硫的同位素包括32s、33s、34s、35s和36s，氮的同位素包括13n、14n和15n，氟的同位素包括17f、18f和19f，氯的同位素包括35cl、36cl和37cl，溴的同位素包括79br和81br，碘的同位素包括123i、125i，磷的同位素包括31p、32p。

162、“cn”是指氰基。

163、“鹵素”是指f、cl、br或i。

164、“鹵素取代的”是指f、cl、br或i取代，包括但不限于1至10個選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至6個選自f、cl、br或i的取代基所取代，1至4個選自f、cl、br或i的取代基所取代?！胞u素取代的”簡稱為“鹵代”。

165、“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限于1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；烷基可以是一價、二價、三價或四價。

166、“亞烷基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(ch2)v-(v為1至10的整數(shù))，亞烷基實施例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基等。

167、“環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環(huán)烴基，通常有3至12個碳原子，環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)丁基并環(huán)丁基、環(huán)丁基螺環(huán)丁基、金剛烷等。環(huán)烷基可以是一價、二價、三價或四價。

168、“雜環(huán)烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環(huán)烴基，包括但不限于3至12個原子、3至8個原子，包含1至3個選自n、o、s或se的雜原子，雜環(huán)烷基的環(huán)上的c、n、s可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)烷基可以是單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。雜環(huán)烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，非限制性實施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基、二氧戊環(huán)基、二氧六環(huán)基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基、雜環(huán)烷基可以是一價、二價、三價或四價。

169、“烯基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳雙鍵，主鏈包括但不限于2至10個、2至6個或2至4個碳原子，烯基實施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；烯基可以是一價、二價、三價或四價。

170、“炔基”是指取代的或者未取代的直鏈和支鏈的不飽和烴基，其具有至少1個，通常有1、2或3個碳碳三鍵，主鏈包括2至10個碳原子，包括但不限于在主鏈上有2至6個碳原子，主鏈上有2至4個碳原子，炔基實施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一價、二價、三價或四價。

171、“烷氧基”是指取代的或者未取代的-o-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。

172、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)、10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，碳環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，環(huán)任選為單環(huán)、并環(huán)、橋環(huán)或者螺環(huán)。非限制性實施例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己烯基、苯環(huán)、萘環(huán)、“碳環(huán)基”或“碳環(huán)”可以是一價、二價、三價或四價。

173、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指取代的或未取代的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)、12至18元四元體系，且包含1個或多個(包括但不限于2、3、4或5個)個選自n、o、s或se的雜原子，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的c、n、s或se可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接在芳香環(huán)上或者非芳香環(huán)上，雜環(huán)基任選為單環(huán)、橋環(huán)、并環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、

174、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”可以是一價、二價、三價或四價。

175、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”是指取代的或未取代的環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)基團，螺環(huán)體系中環(huán)原子的個數(shù)包括但不限于含有5至20個、6至14個、6至12個、6至10個，其中一個或多個環(huán)可以含有0個或多個(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且任選可以含有0至5個選自n、o或s(＝o)n(n為0、1或2)的雜原子。非限制性實施例包括：

176、“螺環(huán)”或“螺環(huán)基”可以是一價、二價、三價或四價。

177、“并環(huán)”或“并環(huán)基”是指系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有0個或多個(包括但不限于1、2、3或4)雙鍵，且可以是取代的或未取代，并環(huán)體系中的各個環(huán)可以含0至5個雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限于選自n、s(＝o)n或o，n為0、1或2)。并環(huán)體系中環(huán)原子的個數(shù)包括但不限于5至20個，5至14個，5至12個，5至10個。非限定性實例包括：“并環(huán)”或“并環(huán)基”可以是一價、二價、三價或四價。

178、“橋環(huán)”或“橋環(huán)基”是指取代的或未取代的含有任意兩個不直接連接的原子的多環(huán)基團，可以含有0個或多個雙鍵，橋環(huán)體系中的任意環(huán)可以含0至5個選自雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限于n、s(＝o)n或o，其中n為0、1、2)。環(huán)原子個數(shù)包括但不限于5至20個、5至14個、5至12個或5至10個。非限定性實例包括：

179、

180、方烷、金剛烷?！皹颦h(huán)”或“橋環(huán)基”可以是一價、二價、三價或四價。

181、“碳螺環(huán)”、“螺環(huán)碳環(huán)基”、“螺碳環(huán)基”或者“碳螺環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“螺環(huán)”。

182、“碳并環(huán)”、“并環(huán)碳環(huán)基”、“并碳環(huán)基”或者“碳并環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“并環(huán)”。

183、“碳橋環(huán)”、“橋環(huán)碳環(huán)基”、“橋碳環(huán)基”或者“碳橋環(huán)基”是指環(huán)體系僅有碳原子組成的“橋環(huán)”。

184、“雜單環(huán)”、“單環(huán)雜環(huán)基”或“雜單環(huán)基”是指單環(huán)體系的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”。

185、“雜并環(huán)”、“雜并環(huán)基”“并環(huán)雜環(huán)基”或“并雜環(huán)基”是指含有雜原子的“并環(huán)”。

186、“雜螺環(huán)”、“雜螺環(huán)基”、“螺環(huán)雜環(huán)基”或“螺雜環(huán)基”是指含有雜原子的“螺環(huán)”。

187、“雜橋環(huán)”、“雜橋環(huán)基”、“橋環(huán)雜環(huán)基”或“橋雜環(huán)基”是指含有雜原子的“橋環(huán)”。

188、“芳基”或“芳環(huán)”是指取代的或者未取代的具有單環(huán)或稠合環(huán)的芳香族烴基，芳香環(huán)中環(huán)原子個數(shù)包括但不限于6至18、6至12或6至10個碳原子。芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實施例包含苯環(huán)、萘環(huán)、“芳基”或“芳環(huán)”可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位于芳基環(huán)上。

189、“雜芳基”或“雜芳環(huán)”是指取代或未取代的芳香族烴基，且含有1至5個選雜原子或含有雜原子的基團(包括但不限于n、o、s(＝o)n或se(＝o)n，n為0、1、2)，雜芳香環(huán)中環(huán)原子個數(shù)包括但不限于5至15、5至10或5至6個。環(huán)上的原子c、n、s任選被氧化(即c(＝o)、no、s(＝o)n、se(＝o)n，n為1、2)，雜芳基的非限制性實施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、硒吩基、吡啶基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡啶酮基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于飽和或不飽和的碳環(huán)或雜環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實施例包含：本文中出現(xiàn)的雜芳基，其定義與本定義一致。雜芳基可以是一價、二價、三價或四價。當為二價、三價或四價時，連接位點位于具有芳香性的環(huán)上。

190、“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限于2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限于h、f、cl、br、i、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、橋環(huán)基、螺環(huán)基、并環(huán)基、羥基烷基、＝o、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(ch2)m-c(＝o)-ra、-o-(ch2)m-c(＝o)-ra、-(ch2)m-c(＝o)-nrbrc、-(ch2)ms(＝o)nra、-(ch2)m-烯基-ra、ord或-(ch2)m-炔基-ra(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-nrbrc等基團，其中rb與rc獨立選自包括h、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、磺?；⑷谆酋；?，作為選擇，rb與rc可形成五或六元環(huán)烷基或雜環(huán)基、ra與rd各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羰基、酯基、橋環(huán)基、螺環(huán)基或并環(huán)基。

191、“1至x個選自…取代基所取代”是指被1、2、3…x個選自…取代基所取代，x選自1至10之間的任意整數(shù)。如“1至4個rk取代”是指被1、2、3或4個rk取代。如“1至5個選自…取代基所取代”是指被1、2、3、4或5個選自…取代基所取代。如“雜橋環(huán)任選被1至4個選自h或f的取代基所取代”是指雜橋環(huán)任選被1、2、3或4個選自h或f的取代基所取代。

192、x-y元的環(huán)(x、y為整數(shù)，且3≤x＜y，x＜y≤20選自4至20之間的任意整數(shù))包括了x、x+1、x+2、x+3、x+4…y元的環(huán)。環(huán)包括了雜環(huán)、碳環(huán)、芳環(huán)、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜單環(huán)、雜并環(huán)、雜螺環(huán)或雜橋環(huán)。如“4-7元雜單環(huán)”是指4元、5元、6元或7元的雜單環(huán)，“5-10元雜并環(huán)”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的雜并環(huán)。

193、cx-y碳環(huán)(包括芳基、環(huán)烷基、單環(huán)碳環(huán)、螺環(huán)碳環(huán)、并環(huán)碳環(huán)或橋環(huán)碳環(huán))包括了cx、cx+1、cx+2、cx+3、cx+4…cy元的環(huán)(x為整數(shù)，且3≤x＜y，y選自4至20之間的任意整數(shù))，例如。如c3-6環(huán)烷基”是指c3、c4、c5或c6環(huán)烷基。

194、當某一個基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團連接。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在氫原子時，則連接化學鍵時，該位點的h原子的個數(shù)會隨所連接化學鍵的個數(shù)而對應(yīng)減少變成相應(yīng)價數(shù)的基團。例如表示該哌啶基上的任意可連接位點可以通過1個化學鍵與其他基團相連，至少包括這4種連接方式，即使-n-上畫出了h原子，也包括了例如表示該哌啶基上的r基團可以位于c上，可以位于n上，至少包括了例如通式片段為x選自ch2或nh時，表示該通式片段上的r基團可以位于c或x上，當x選自ch2時，通式片段為可以為當x選自nh時，通式片段為可以為

195、當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向時，其連接方向包括了從左向右和從右向左的讀取順序的方向進行連接，例如a-l-b，l選自-m-w-時，包括了a-m-w-b和a-w-m-b。

196、“任選”或“任選地”是指隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必須發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。如：“任選被f取代的烷基”指烷基可以但不必須被f取代，說明包括烷基被f取代的情形和烷基不被f取代的情形。

197、“藥學上可接受的鹽”或者“其藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機堿或者有機堿，所述的游離堿通過與無毒的無機酸或者有機酸反應(yīng)獲得的鹽。

198、“藥物組合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或共晶和其它化學組分形成的混合物，其中，“其它化學組分”是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。

199、“制劑規(guī)格”是指每一支、片或其他每一個單位制劑中含有主藥的重量。

200、“載體”是指不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。

201、“前藥”是指可經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾本發(fā)明化合物中的氨基或者羧基來制備，該修飾可以通過常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當本發(fā)明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂形成游離的氨基或者羧基。

202、“共晶”是指活性藥物成分(api)和共晶形成物(ccf)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中api和ccf的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。

203、“動物”是指包括哺乳動物，例如人、陪伴動物、動物園動物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬。

204、“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

205、“互變異構(gòu)體”是指分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產(chǎn)生的官能團異構(gòu)體，如酮式-烯醇式異構(gòu)和酰胺-亞胺醇式異構(gòu)等。