本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)，具體涉及二氫呋喃酸類ptp1b抑制劑的制備及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(ptk)和蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(ptps)是兩大酶家族，其中ptks具有催化酪氨酸磷酸化的作用，而ptps負(fù)責(zé)酪氨酸上磷酸化蛋白的去磷酸化。由于這兩種生化過程在細(xì)胞重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起到關(guān)鍵的作用，因此ptk或ptps的功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致各種人類疾病的發(fā)生，特別是糖尿病和癌癥。

2、蛋白酪氨酸磷酸酶1b(protein?tyrosine?phosphatase?1b,ptp1b)是ptps家族成員之一，對胰島素受體及其底物的磷酸化水平起著重要的負(fù)調(diào)控作用，通過抑制ptp1b的活性，有助于提高外周組織對胰島素的敏感性，在糖尿病和肥胖癥的治療中有著廣闊的前景。近期越來越多的研究證實(shí)，沉默ptp1b基因或下調(diào)ptp1b在乳腺癌細(xì)胞中的蛋白質(zhì)水平可引發(fā)細(xì)胞周期停滯和一系列凋亡級聯(lián)反應(yīng)，表明ptp1b也是治療乳腺癌的有效靶點(diǎn)。最近的研究顯示，ptp1b是非常重要的胞內(nèi)免疫檢查點(diǎn)，抑制ptp1b可以激活t細(xì)胞的活力，加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷，因此也是腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。ptp1b在疾病進(jìn)展中的作用推動(dòng)了大量ptp1b抑制劑的發(fā)現(xiàn)。其中，厄替洛他非布是第一個(gè)進(jìn)入糖尿病治療臨床試驗(yàn)的藥物，但由于其療效不足和不良副作用，在2002年的ii期臨床試驗(yàn)中失敗。到目前為止，大多數(shù)ptp1b小分子抑制劑同樣存在類似的問題，因此，挖掘新型ptp1b抑制劑仍然是急需的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物，該衍生物的制備方法步驟少、反應(yīng)快、操作相對簡單安全，而且該衍生物可作為ptp1b小分子抑制劑，具有巨大的應(yīng)用前景。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

3、本發(fā)明第一方面提供了一種含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物，所述含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物具有如通式(ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、式(ⅰ)中，r選自芳基或取代芳基，所述取代芳基選自烷基、烷氧基、三氟烷基或鹵素取代的芳基；ar選自芳基或取代芳基，所述取代芳基選自烷基、烷氧基、芳基氧基、硝基或鹵素取代的芳基。

6、優(yōu)選地，所述r選自苯基、氟取代芳基、氯取代芳基、溴取代芳基、碘取代芳基、甲基取代芳基、甲氧基取代芳基或三氟甲基取代芳基；ar選自芳基或取代芳基，所述取代芳基選自烷基、烷氧基、芳基氧基的芳基。

7、更優(yōu)選地，所述r選自苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對碘苯基、2，3-二甲基苯基、對乙基苯基、對甲氧基苯基、對三氟甲基苯基；ar選自苯基、對芐氧基苯基、2，3-二芐氧基苯基、2，3，4-三芐氧基苯基。

8、優(yōu)選地，所述含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物選自下列結(jié)構(gòu)式中的至少一種：

9、

10、

11、本發(fā)明第二方面提供了第一方面所述的含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物的制備方法，根據(jù)下列反應(yīng)路線，該方法包括以下步驟：

12、s1、將式(1)所示的化合物和p-absa(對乙酰氨基苯磺酰疊氮)溶于溶劑中，再滴加dbu(1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7)后經(jīng)重氮化反應(yīng)制得式(2)所示的化合物；

13、s2、將式(3)所示的化合物和au(jonhphos)sbf6溶于溶劑中配成溶液a，另將式(2)所示的化合物溶于溶劑中配成溶液b，然后將溶液b滴加到溶液a中，滴加后繼續(xù)反應(yīng)0.5h～3h制得式(4)所示的化合物；

14、s3、將式(4)所示的化合物和lioh溶于溶劑中，經(jīng)加熱回流反應(yīng)后用鹽酸中和反應(yīng)液，再經(jīng)萃取、干燥和純化后制得式(ⅰ)所示的化合物，即得含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物。

15、

16、反應(yīng)路線中的r和ar的取值同第一方面所述的r和ar。

17、優(yōu)選地，步驟s1-s3中，所述溶劑獨(dú)立地選自乙腈、二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、水、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮或二氧六環(huán)中的一種或幾種。更優(yōu)選地，步驟s1所述溶劑為乙腈，步驟s2所述溶劑為二氯甲烷，步驟s3所述溶劑為體積比為1:1:1的四氫呋喃、甲醇和水的混合溶劑。

18、優(yōu)選地，步驟s1所述重氮化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15℃～25℃，反應(yīng)時(shí)間為4h～5h；步驟s2所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15℃～25℃；步驟s3所述加熱回流反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60℃～90℃，反應(yīng)時(shí)間為8h～12h。

19、優(yōu)選地，步驟s1中，式(1)所示的化合物、p-absa與dbu的反應(yīng)摩爾比為1.0:(1.2～1.8):(1.5～2.0)。

20、優(yōu)選地，步驟s2中，式(2)所示的化合物、化合物(3)與au(jonhphos)sbf6的反應(yīng)摩爾比為1.0:(1.2～1.5):(0.01～0.03)。

21、優(yōu)選地，步驟s3中，溶液a中還包含有分子篩，以式(2)所示的化合物的用量為基準(zhǔn)，所述分子篩的投料量為10.0mg/mmol。更優(yōu)選地，所述分子篩為分子篩。

22、優(yōu)選地，步驟s3中，式(4)所示的化合物與lioh的反應(yīng)摩爾比為1.0:(3.0～5.0)。

23、本發(fā)明第三方面提供了第一方面所述的含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物在制備ptp1b小分子抑制劑中的應(yīng)用。

24、優(yōu)選地，所述含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物選自下列結(jié)構(gòu)式中的至少一種：

25、

26、本發(fā)明第四方面提供了一種ptp1b小分子抑制劑，所述抑制劑以第一方面所述的含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物為主要活性成分。

27、優(yōu)選地，所述抑制劑還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。

28、更優(yōu)選地，所述賦形劑是指可用于藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、穩(wěn)定劑以及其他一些藥用基質(zhì)。所述載體是藥物領(lǐng)域中可接受的功能性藥用輔料，包括表面活性劑、助懸劑、乳化劑以及一些新型藥用高分子材料，如環(huán)糊精、殼聚糖、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸聚乳酸共聚物(plga)、透明質(zhì)酸等。

29、優(yōu)選地，本發(fā)明對上述抑制劑的劑型沒有特殊的限制，可以制成本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的片劑、膠囊劑、栓劑和粉針劑等。所制備的制劑可以是經(jīng)口服或胃腸外方式(例如靜脈、皮下、腹膜內(nèi)或局部)給藥，如果某些藥物在胃部條件下是不穩(wěn)定的，可將其制備成腸衣片劑。

30、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

31、本發(fā)明提供了一種二氫呋喃酸類化合物，即含3-苯基-2，5-二氫呋喃-2-羧酸類衍生物，只需一步反應(yīng)即可制備得到；本發(fā)明以市場可購或者容易合成的化合物為原料，反應(yīng)具有操作簡單、條件溫和、步驟少、反應(yīng)速度快、成本低、產(chǎn)生的廢棄物少、原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)。同時(shí)，該衍生物可作為ptp1b小分子抑制劑，具有巨大的潛在應(yīng)用價(jià)值。