本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成，具體涉及一種藥物輔料s-(+)-3-羥基四氫呋喃的關鍵中間體l-蘋果酸二甲酯的制備方法。

背景技術：

1、阿法替尼（afatinib），系統(tǒng)命名為n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，是表皮生長因子受體（egfr）和人表皮生長因子受體2(her2)酪氨酸激酶的強效且不可逆的雙重抑制劑，于2013年7月12日獲批上市，能夠治療具有表皮生長因子受體（egfr）基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（nsclc）的患者以及具有在鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌（nsclc）的患者。安普那韋（amprenavir），系統(tǒng)名稱為(s)-四氫呋喃-3-基((2s,3r)-4-(4-氨基-n-異丁基苯磺胺基)-3-羥基-1-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸酯，是一種抗反轉病毒蛋白酶抑制劑，具有抗hiv-1和hiv-2蛋白酶作用，由gsk公司研發(fā)，于1999年獲批上市，用于hiv感染，與其他抗反轉錄病毒制劑聯(lián)合應用，可降低血中的hiv病毒負荷，降低感染艾滋病的機會。

2、s-(+)-3-羥基四氫呋喃是合成阿法替尼和安普那韋的關鍵輔料，而l-蘋果酸二甲酯是合成s-(+)-3-羥基四氫呋喃的關鍵中間體，目前合成l-蘋果酸二甲酯的方法有許多。專利cn103232474a中使用l-蘋果酸作為原料合成l-蘋果酸二甲酯，該專利使用了二氯亞砜作為催化劑，成本較高且操作較為復雜危險。專利cn107235937a合成l-蘋果酸二甲酯使用濃硫酸作為催化劑，收率不高且催化劑回收效率較低?？傊?，目前合成l-蘋果酸二甲酯的方法各有許多缺點。因此現(xiàn)在需要一種操作簡單安全、成本較低、收率較高和催化劑回收效率高的l-蘋果酸二甲酯的化學合成方法。

技術實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明提供一種(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的關鍵中間體l-蘋果酸二甲酯的制備方法。該方法以l-蘋果酸為原料，使用修飾改性的固體酸來催化酯化反應，避免使用收率不高且催化劑回收效率較低的濃硫酸等傳統(tǒng)催化劑，本合成方法具有反應過程安全溫和、選擇性和收率高、催化劑回收使用效率高、產物純度高、成本低等優(yōu)點，便于工業(yè)化生產。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下的技術方案：

3、一種(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的關鍵中間體l-蘋果酸二甲酯的制備方法，包括：以l-蘋果酸為原料，在改性固體酸催化劑的作用下，與甲醇在55~75℃反應，得到l-蘋果酸二甲酯。

4、優(yōu)選的，所述改性固體酸催化劑為改性處理后的催化劑，所述催化劑為硫酸鋯、γ-al2o3、wo3、b2o3、γ-al2o3/cds/na2cro4中的一種；最優(yōu)選為γ-al2o3/cds/na2cro4。

5、優(yōu)選的，所述γ-al2o3/cds/na2cro4由如下催化劑制備方法制得：將γ-al2o3和cds粉末按照摩爾比1:1混合均勻，之后在500℃條件下進行煅燒處理，冷卻后加入到na2cro4的溶液中，于80℃反應24小時即得。

6、更優(yōu)選的，所述催化劑制備方法還包括反應結束后過濾、烘干的步驟。烘干的溫度為100℃。

7、優(yōu)選的，所述改性處理的方法為研磨處理、浸漬處理、研磨浸漬超聲波熱處理中的任意一種；優(yōu)選為研磨浸漬超聲波熱處理。具體的，所述研磨浸漬超聲波熱處理的方法為：將所述催化劑研磨成粉末狀，之后在硼酸水溶液中超聲處理，之后加熱回流反應即得。優(yōu)選的超聲條件為30khz超聲30min，優(yōu)選的加熱回流的溫度為180℃，優(yōu)選的加熱回流的時間為24h。優(yōu)選的，所述超聲波-研磨-熱處理的方法還包括加熱回流反應后水洗、烘干的步驟。

8、優(yōu)選的，所述改性固體酸催化劑的加入量為l-蘋果酸質量的5%~9%。優(yōu)選為6%。

9、優(yōu)選的，l-蘋果酸二甲酯的反應，所述反應的時間為6~24h。優(yōu)選為12h。

10、優(yōu)選的，l-蘋果酸二甲酯的反應，所述反應的溫度為70℃。

11、優(yōu)選的，所述l-蘋果酸為生物發(fā)酵法制得的。

12、優(yōu)選的，所述制備方法還包括反應結束后回收過量的甲醇和改性固體酸催化劑的步驟。

13、優(yōu)選的，所述制備方法還包括反應結束后的純化步驟。更優(yōu)選的，所述純化步驟包括加入碳酸氫鈉水溶液至中性后加入水喝乙酸乙酯萃取、水洗干燥、濃縮的步驟。

14、所述制備方法的反應式如下：

15、。

16、本發(fā)明的有益效果在于：

17、本發(fā)明提供一種制備(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的關鍵中間體l-蘋果酸二甲酯的方法。該方法以l-蘋果酸為原料，使用修飾改性過的固體酸來催化酯化反應，避免使用危險、環(huán)境污染嚴重、副產物多、后處理成本高的濃硫酸等傳統(tǒng)催化劑，本合成方法具有反應過程環(huán)境友好、選擇性和收率高、催化劑回收使用效率高、產物純度高、制備成本低等優(yōu)點，便于工業(yè)化生產。

技術特征：

1.一種(s)-(+)-3-羥基四氫呋喃的關鍵中間體l-蘋果酸二甲酯的制備方法，其特征在于，包括：以l-蘋果酸為原料，在改性固體酸催化劑的作用下，與甲醇在55~75℃反應，得到l-蘋果酸二甲酯。

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述改性固體酸催化劑為改性處理后的催化劑，所述催化劑為硫酸鋯、γ-al2o3、wo3、b2o3、γ-al2o3/cds/na2cro4中的一種；最優(yōu)選為γ-al2o3/cds/na2cro4。

3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述改性處理的方法為研磨處理、浸漬處理、研磨浸漬超聲波熱處理中的任意一種；優(yōu)選為研磨浸漬超聲波熱處理。

4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述研磨浸漬超聲波熱處理的方法為：將所述催化劑研磨成粉末狀，之后在硼酸水溶液中超聲處理，之后加熱回流反應即得。

5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述γ-al2o3/cds/na2cro4由如下催化劑制備方法制得：將γ-al2o3和cds粉末按照摩爾比1:1混合均勻，之后在500℃條件下進行煅燒處理，冷卻后加入到na2cro4的溶液中，于80℃反應24小時即得。

6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑制備方法還包括反應結束后過濾、烘干的步驟。

7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述改性固體酸催化劑的加入量為l-蘋果酸質量的5%~9%，優(yōu)選為6%。

8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應的時間為6~24h；優(yōu)選為12h。

9.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，l-蘋果酸二甲酯的反應，所述反應的溫度為70℃。

10.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法還包括反應結束后回收過量的甲醇和改性固體酸催化劑的步驟。

技術總結
本發(fā)明公開了一種制備(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃關鍵中間體L?蘋果酸二甲酯的合成方法，包括：以L?蘋果酸為原料，在改性固體酸催化劑的作用下，與甲醇在55~75℃反應，得到L?蘋果酸二甲酯。本發(fā)明制備方法具有選擇性和收率高、反應溫和、操作簡單、催化劑可重復使用、產物純度高、生產成本低等優(yōu)點，解決了現(xiàn)有技術中的污染嚴重、副產物多、后處理復雜、生產成本高等問題，有較高的工業(yè)應用前景。

技術研發(fā)人員：徐華金,酈葉劍,劉浩,徐晴,胡燚
受保護的技術使用者：昊禾生物科技（常州）有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2025/5/15