本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸芬戈莫德的合成方法。

背景技術(shù)：

1、芬戈莫德鹽酸鹽(或稱鹽酸芬戈莫德，英文名為fingolimod?hydrochloride)簡稱fty-720，化學(xué)名稱為2-(4-辛基苯基)乙基-2-氨基-1，3-丙二醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)如下式所示：

2、

3、fingolimod?hydrochloride

4、芬戈莫德鹽酸鹽主要用于治療復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(ms)，是由日本mitsubishi制藥公司研制，并由novartis公司于2010年9月21日獲得美國fda批準上市，成為首個口服給藥治療復(fù)發(fā)－緩解型多發(fā)性硬化癥的一種新型免疫抑制劑。ms是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c的自身免疫病，被稱為“不死的癌癥”，可能是遺傳易感個體與環(huán)境因素相互作用而發(fā)生的神經(jīng)免疫過程。由于其發(fā)病率較高，普通人群的發(fā)病率約為0.3％，并呈慢性病程和傾向于年輕化人患病，而成為最重要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。芬戈莫德鹽酸鹽在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后與淋巴細胞表面的鞘氨醇-1-磷酸受體結(jié)合，保持淋巴結(jié)內(nèi)特定的免疫細胞，阻止其離開淋巴組織進入移植物，防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。芬戈莫德鹽酸鹽對淋巴細胞的作用是可逆的，從而可使患者在停止用藥后體內(nèi)循環(huán)淋巴細胞恢復(fù)到正常水平，生物利用度高，用藥安全，于2018年8月8日收錄入中國國家食品藥品監(jiān)管局公布的“境外已上市中國臨床急需藥物名單”，優(yōu)化開發(fā)芬戈莫德鹽酸鹽具有廣大的市場和重大意義。

5、芬戈莫德鹽酸鹽的制備主要有以下方法：

6、1、研究論文【chem?pharm?bull，2005，53(1)100-102】中按照scheme?1的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽。

7、

8、該方法使用的物料4-辛基苯甲醛和兒茶酚硼烷試劑價格昂貴，正丁基鋰試劑非常易燃，對物料保存和使用操作要求非常高；三苯基膦會產(chǎn)生大量的廢物，該方法不適合工業(yè)化。

9、2、專利文獻cn200310107980中按照scheme?2的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽。

10、

11、該路線所用還原劑四氫鋁鋰或硼氫化鈉-氯化鈣極度易燃易爆，操作安全性差，價格高，相應(yīng)的產(chǎn)品成本高；同時鹵代物中間體穩(wěn)定性差，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

12、3、專利文獻cn103804123a中按照scheme?3的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽。

13、

14、???????????????????????????

15、該合成方法和本發(fā)明的合成路線后面兩步中間體相同，但是該方法起始原料的價格昂貴很多，是本發(fā)明的起始原料溴苯的8-10倍；第三步與亞硝酸鈉反應(yīng)收率很低，即使使用了當量的碘化鈉催化，純化方法仍需要過柱，同時收率也只有44％-58％，不適合工業(yè)放大，本發(fā)明完全解決了這兩個問題。

16、4、專利文獻us8735627中按照scheme?4的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽

17、

18、該工藝中使用的硝基丙酰氯的價格非常貴，同時產(chǎn)物不穩(wěn)定，硝基極易消除得到烯烴雜質(zhì)，正辛基苯也比較貴，還經(jīng)過上保護基和脫保護基步驟，反應(yīng)步驟長，原子利用率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

19、5、專利文獻wo2012056458中按照scheme?5的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽

20、

21、該方法的反應(yīng)步驟比較長，而且使用的起始原料硝基丙酸非常貴且不穩(wěn)定，沒有可以大量提供原料的供應(yīng)商，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

22、6、xiangjun?feng等人在monatsh?chem，2012，143(1)161-164中按照scheme?6的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽。

23、

24、該方法反應(yīng)步驟很長，起始原料也比較貴，原子利用率很低，而且涉及到swern氧化和witting反應(yīng)，swern氧化有惡臭的副產(chǎn)物產(chǎn)生需要處理，witting反應(yīng)也有大量的副產(chǎn)物產(chǎn)生。不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

25、7、專利文獻cn102796022a中按照scheme?7的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽

26、

27、????????????????????????????

28、該方法中也使用了四氫鋁鋰做還原劑，生產(chǎn)中操作安全性差；四氯化鈦再后處理過程中產(chǎn)生大量的廢物，加上兩個原料的成本偏高。路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

29、8、研究論文【organic?process?research&development】2022,26,859-878，按照scheme?8的路線得到芬戈莫德鹽酸鹽

30、

31、該方法總共有10步反應(yīng)，反應(yīng)路線較長，使用了很多上保護基與脫保護基過程，原子利用低；其中使用的還原劑紅鋁價格昂貴。路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種鹽酸芬戈莫德的合成方法，該合成方法原料易得、后處理簡單、總路線收率高、原子經(jīng)濟性好，適合工業(yè)化。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、一種鹽酸芬戈莫德的合成方法，包括以下步驟：

4、(1)正辛酰氯和溴苯進行傅克?；磻?yīng)，得到4-正辛酰基溴苯；

5、(2)4-正辛?；灞竭M行羰基還原反應(yīng)，得到4-正辛基溴苯；

6、(3)在鈀催化劑和堿的作用下，4-正辛基溴苯與丙烯醇進行heck反應(yīng)，得到3-(4-正辛基苯基)丙醛；

7、(4)3-(4-正辛基苯基)丙醛與羥胺進行成肟反應(yīng)，得到肟中間體，然后再經(jīng)氧化得到4-正辛基苯基-γ-硝基丙烷；

8、(5)4-正辛基苯基-γ-硝基丙烷與甲醛進行henry反應(yīng)，得到2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇；

9、(6)2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇進行加氫還原反應(yīng)，同時成鹽，得到所述的鹽酸芬戈莫德；

10、反應(yīng)式如下：

11、

12、本發(fā)明以正辛酰氯和溴苯為起始原料，依次經(jīng)過傅克酰化、還原、heck?reaction、羥胺成肟和retro?nef?reaction引入硝基，再經(jīng)henry?reaction和加氫還原成鹽得到鹽酸芬戈莫德，整個反應(yīng)過程都是經(jīng)典反應(yīng)，各步反應(yīng)收率高，不需要過柱分離，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

13、步驟(1)中，所述溴苯同時作為反應(yīng)物和反應(yīng)溶劑，反應(yīng)結(jié)束之后，經(jīng)過蒸餾回收，套用至下一批次。

14、步驟(1)中，所述傅克?；磻?yīng)的溫度為60～80℃，反應(yīng)至無氣體產(chǎn)出時，反應(yīng)結(jié)束。

15、步驟(1)中，反應(yīng)結(jié)束后，采用以下方式進行后處理：

16、降溫條件下，滴加到酸性水溶液中淬滅，分液，有機相經(jīng)過洗滌、干燥、蒸餾回收溴苯，然后加入甲醇進行結(jié)晶，得到所述的4-正辛酰基溴苯。

17、步驟(2)中，所述還原反應(yīng)的還原劑和酸的作用下進行，所述還原劑優(yōu)選為三乙基硅烷，所述酸優(yōu)選為三氟醋酸。

18、步驟(2)中，所述還原反應(yīng)的溶劑為鹵代烴類溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷。

19、步驟(2)中，所述還原反應(yīng)的溫度為20～40℃，反應(yīng)時間為5～24小時。

20、步驟(2)中，反應(yīng)結(jié)束后，采用以下方式進行后處理：

21、反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液滴加到水中淬滅，分液，有機相用堿性水溶液洗至ph＝7-8，然后減壓蒸餾出去二氯甲烷，然后進一步高真空蒸餾得到所述的4-正辛基溴苯。

22、步驟(3)中，所述鈀催化劑優(yōu)選為醋酸鈀、pd2(dba)3、四(三苯基膦)鈀中的至少一種，進一步優(yōu)選為醋酸鈀。

23、步驟(3)中，所述的堿優(yōu)選為碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸鋰中的至少一種，進一步優(yōu)選為碳酸鈉。

24、步驟(3)中，所述heck反應(yīng)進行時，還加入tebac。

25、步驟(3)中，所述heck反應(yīng)所用的溶劑為dmf或dmso，優(yōu)選為dmf。

26、步驟(3)中，所述heck反應(yīng)的溫度為80～90℃，反應(yīng)時間為3～10小時。

27、步驟(3)中，反應(yīng)結(jié)束后，采用以下方式進行后處理：

28、反應(yīng)結(jié)束后，降溫抽濾，濾液進行減壓蒸餾，然后加入水和二氯甲烷進行萃取分液，有機相水洗，然后旋蒸得到粗品3-(4-正辛基苯基)丙醛，直接進入下一步反應(yīng)。

29、步驟(4)中，所述成肟反應(yīng)在醇溶劑中進行，所述醇溶劑優(yōu)選為甲醇。

30、步驟(4)中，所述成肟反應(yīng)結(jié)束之后，旋蒸除去溶劑，然后加入水和mtbe分液，有機相洗滌、干燥、過濾得到的濾液直接進行氧化。

31、步驟(4)中，所述氧化的氧化劑為過硫酸氫鉀復(fù)合鹽(oxone)、間氯過氧苯甲酸(mcpba)和雙氧水體系，進一步優(yōu)選為雙氧水體系。

32、所述的雙氧水體系通過將雙氧水加入到三氟乙酸酐的mtbe溶液中形成，并且氧化反應(yīng)時進一步加入尿素和na2hpo4·2h2o作為添加劑。

33、步驟(4)中，所述氧化的溫度為45～55℃，反應(yīng)時間為10～20小時。

34、步驟(4)中，反應(yīng)結(jié)束后，采用以下方式進行后處理：

35、反應(yīng)液降溫到室溫，抽濾，濾液中加入飽和氯化銨水溶液，分液，有機相經(jīng)過干燥、過濾和旋干，得到的4-正辛基苯基-γ-硝基丙烷(fin-4)粗品直接進入下一步。

36、步驟(5)中，所述henry反應(yīng)在堿的作用下進行，所述的堿為三乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀和碳酸鈉中的至少一種，優(yōu)選為氫氧化鈉。

37、步驟(5)中，所述henry反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙醇/二氧六環(huán)和乙醇/四氫呋喃中的至少一種，優(yōu)選為乙醇。

38、步驟(5)中，所述henry反應(yīng)的溫度為20～30℃，反應(yīng)時間為12～16小時。

39、步驟(5)中，反應(yīng)結(jié)束后，采用以下方式進行后處理：

40、用稀鹽酸將反應(yīng)液ph值調(diào)到7，蒸餾出溶劑，然后降溫后加入乙酸乙酯萃取分液，有機相洗滌、干燥、過濾、旋干得到粗品，然后重結(jié)晶得到所述的2-硝基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇，重結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑。

41、步驟(6)中，所述的加氫還原反應(yīng)的催化劑為雷尼鎳和/或鈀碳，優(yōu)選為鈀碳。

42、步驟(6)中，所述的加氫還原反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇和異丙醇中的至少一種，優(yōu)選為乙醇。

43、步驟(6)中，所述的加氫還原反應(yīng)在氯化氫和氫氣的作用下進行，所述氫氣的壓力為2～4mpa；

44、所述的加氫還原反應(yīng)的溫度為30～40℃。

45、步驟(5)中，反應(yīng)結(jié)束后，采用以下方式進行后處理：

46、降溫到室溫，抽濾，濾液旋蒸得到粗品，再用乙醇和mtbe重結(jié)晶得到2-氨基-2-2-(4-正辛基苯基)乙基丙烷-1,3-二醇鹽酸鹽。

47、同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

48、(1)本發(fā)明的該方法生產(chǎn)過程中沒有使用任何保護基，原子經(jīng)濟性特別高。

49、(2)所有的物料都是現(xiàn)在市場上有大量供應(yīng)，而且價格便宜。

50、(3)生產(chǎn)中純化操作避免了過柱純化，通過結(jié)晶得到合格產(chǎn)品，容易工業(yè)化放大生產(chǎn)。

51、(4)對環(huán)境友好，綠色環(huán)保經(jīng)濟。