本發(fā)明涉及氨基酸短肽領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明涉及一種d型氨基酸短肽及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、多肽由氨基酸脫水縮合而成，具有直鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。多肽在生命活動中不可或缺，是維持和調(diào)節(jié)生物體內(nèi)各種功能的關(guān)鍵活性物質(zhì)。

2、多肽藥物可用于治療包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤和心血管疾病在內(nèi)的多種疾病，分子量通常介于化學(xué)小分子藥物(小于500da)和蛋白質(zhì)藥物(大于5000da)之間，兼具兩類藥物的優(yōu)點。近年來，跨學(xué)科和跨領(lǐng)域融合推動了藥物篩選、合成和修飾等關(guān)鍵技術(shù)的進步，提高了多肽藥物的開發(fā)效率與成本效益，已成為新藥研發(fā)的重點方向之一。

3、基于申請?zhí)枮閏n202310579166.2的發(fā)明專利，其公布了一種短肽序列為phe-phe-phe-pro-phe(fffpf)的降膽固醇，并且公開了制備降低高血脂藥物中的應(yīng)用，但多肽分子相比較小分子，存在穩(wěn)定性較差的問題，這限制了其在制藥方面的應(yīng)用，特別是口服給藥的多肽，由于胃腸道內(nèi)蛋白酶的作用，口服生物利用度低。因此需要提供一種穩(wěn)定性高的多肽。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點，本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案提供了一種d型氨基酸短肽，其是基于對母肽phe-phe-phe-pro-phe進行修飾得到。

2、根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案，修飾方法采用雙端封閉法或利用非天然氨基酸取代天然氨基酸，當(dāng)采用雙端封閉法時，對母肽的氨基端進行氨基乙?；瑢δ鸽牡聂然诉M行酰胺化。

3、根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案，當(dāng)采用雙端封閉法時，d型氨基酸短肽的氨基酸序列為ac-phe-phe-phe-pro-phe-nh2，簡寫為ac-fffpf-nh2。

4、根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案，當(dāng)利用非天然氨基酸取代天然氨基時，即l型氨基酸用d型氨基酸替代，d型氨基酸短肽的氨基酸序列為(d-phe)-(d-phe)-(d-phe)-pro-(d-phe)，簡寫為fffpf。

5、根據(jù)本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案，當(dāng)利用非天然氨基酸取代天然氨基時，即l型氨基酸用d型氨基酸替代，d型氨基酸短肽的氨基酸序列為(d-phe)-(d-phe)-(d-phe)-(d-pro)-(d-phe)，簡寫為fffpf。

6、另一方面，本發(fā)明還提供所述的d型氨基酸短肽在制備降血脂藥物和減輕脂肪肝癥狀藥物中的應(yīng)用。

7、本發(fā)明至少包括以下有益效果：本發(fā)明對母肽phe-phe-phe-pro-phe(簡寫fffpf)降膽固醇短肽進行修飾，提供了一種穩(wěn)定性好、生物利用率高、作用靶點清晰的含d型氨基酸短肽，不僅降血脂效果對比母肽大幅提高，且還發(fā)現(xiàn)d型氨基酸可影響ampk及其信號通路下游的相關(guān)蛋白表達水平，減少脂肪的合成，顯減輕脂肪肝癥狀。大大提高了其成藥性，為其大規(guī)模應(yīng)用及開發(fā)成藥品奠定了基礎(chǔ)。

8、(1)本發(fā)明在已公布的fffpf短肽的基礎(chǔ)上進行修飾，得到一種含d型氨基酸短肽，體外穩(wěn)定性好，體內(nèi)生物利用率是母肽的9倍以上。

9、(2)本發(fā)明的含d型氨基酸短肽，通過血液在肝臟中聚集，作用靶點器官為肝臟，肝臟為脂肪代謝的重要器官，在肝臟中蓄積是因為參與了肝臟中的脂肪代謝，能夠明顯減少脂肪在肝臟中的堆積。

10、(3)本發(fā)明的含d型氨基酸短肽，發(fā)現(xiàn)d型氨基酸可影響ampk及其信號通路下游的相關(guān)蛋白表達水平，減少脂肪的合成。

11、(4)本發(fā)明中的含d型氨基酸短肽具有較好的降血脂活性，降脂效果優(yōu)于母肽fffpf。

12、本發(fā)明的其它優(yōu)點、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本發(fā)明的研究和實踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。

技術(shù)特征：

1.一種d型氨基酸短肽，其特征在于，其是基于對母肽phe-phe-phe-pro-phe進行修飾得到。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的d型氨基酸短肽，其特征在于，修飾方法采用雙端封閉法或利用非天然氨基酸取代天然氨基酸，當(dāng)采用雙端封閉法時，對母肽的氨基端進行氨基乙?；瑢δ鸽牡聂然诉M行酰胺化。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的d型氨基酸短肽，其特征在于，當(dāng)采用雙端封閉法時，d型氨基酸短肽的氨基酸序列為ac-phe-phe-phe-pro-phe-nh2。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的d型氨基酸短肽，其特征在于，當(dāng)利用非天然氨基酸取代天然氨基時，d型氨基酸短肽的氨基酸序列為(d-phe)-(d-phe)-(d-phe)-pro-(d-phe)。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的d型氨基酸短肽，其特征在于，當(dāng)利用非天然氨基酸取代天然氨基時，d型氨基酸短肽的氨基酸序列為(d-phe)-(d-phe)-(d-phe)-(d-pro)-(d-phe)。

6.權(quán)利要求1-5任一所述的d型氨基酸短肽在制備降血脂藥物和減輕脂肪肝癥狀藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種D型氨基酸短肽，其是基于對母肽Phe?Phe?Phe?Pro?Phe進行修飾得到，修飾方法采用雙端封閉法或利用非天然氨基酸取代天然氨基酸，當(dāng)采用雙端封閉法時，D型氨基酸短肽的氨基酸序列為Ac?Phe?Phe?Phe?Pro?Phe?NH2。當(dāng)利用非天然氨基酸取代天然氨基時，D型氨基酸短肽的氨基酸序列為(D?Phe)?(D?Phe)?(D?Phe)?Pro?(D?Phe)或(D?Phe)?(D?Phe)?(D?Phe)?(D?Pro)?(D?Phe)。本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性好、生物利用率高、作用靶點清晰的含D型氨基酸短肽，不僅降血脂效果對比母肽大幅提高，且還發(fā)現(xiàn)D型氨基酸可影響AMPK及其信號通路下游的相關(guān)蛋白表達水平，減少脂肪的合成，顯減輕脂肪肝癥狀。大大提高了其成藥性，為其大規(guī)模應(yīng)用及開發(fā)成藥品奠定了基礎(chǔ)。

技術(shù)研發(fā)人員：董艷山,何瑜林,王春,鄧文俊,王業(yè)富
受保護的技術(shù)使用者：武漢真福創(chuàng)新生物制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/5/15