甲基潑尼松龍中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種甲基潑尼松龍中間體及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲基潑尼松龍是一種腎上腺糖皮質(zhì)激素藥物，由于其抗炎作用強(qiáng)大，用量較少，鈉 儲(chǔ)留作用輕微，能減輕機(jī)體組織對(duì)損害性刺激所產(chǎn)生的病理反應(yīng)，廣泛應(yīng)用于臨床。
[0003]目前甲基潑尼松龍中間體的制備工藝中，合成難點(diǎn)在于側(cè)鏈的制備方法，存在較 大問題的主要在三部分：一、21位側(cè)鏈的衍生；二、1-2位脫氫反應(yīng)；三、6 α -甲基合成。其 中21位側(cè)鏈衍生，現(xiàn)有技術(shù)主要是上碘置換的合成方法，該法的缺點(diǎn)有兩個(gè)，碘試劑價(jià)格 高，導(dǎo)致單步成本高。另外，該方法生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生大量的低濃度的含碘廢水，回收價(jià)值 低，處理麻煩，對(duì)環(huán)境污染比較嚴(yán)重。1-2位脫氫，一般是使用DDQ(二氯二氰基苯醌）脫 氫，DDQ是劇毒品，生產(chǎn)操作比較危險(xiǎn)，生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量含氰化物的廢水，處理非常困難， 排放。6 α -甲基合成，通常使用的原料是氫化可的松，此原料價(jià)格昂貴，用此原料直接做 6 α -甲基化反應(yīng)，存在選擇性問題：6 β -甲基和6 (7)-烯鍵雜質(zhì)，后續(xù)精制除去困難。
[0004] 專利申請CN200710201633. 9采用6 α -甲基孕甾中間體碘化反應(yīng)所得的上碘物為 原料，用冰醋酸、三乙胺作為反應(yīng)試劑在丙酮溶劑中進(jìn)行制備方法得到，主要是碘的價(jià)格昂 貴，導(dǎo)致成本高，廢水量大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的，原料低廉，收率 高且穩(wěn)定的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法。
[0006] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種甲基潑尼松龍中間體的的制備方法，包括 以下步驟：
[0007] (1)氰基取代反應(yīng)：以化合物I為原料，加入氰化試劑進(jìn)行氰基取代反應(yīng)得到化 合物II ;
[0008] (2)硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將所述化合物II和硅烷氧基試劑在堿性環(huán)境下進(jìn)行硅烷 氧基保護(hù)反應(yīng)得到化合物III ;
[0009] (3)分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將所述化合物III和氨基堿金屬試劑在堿性環(huán)境下進(jìn)行 分子內(nèi)親核取代反應(yīng)得到化合物IV ;
[0010] (4)取代反應(yīng)：將所述化合物IV和有機(jī)羧酸鹽在堿性環(huán)境下進(jìn)行取代反應(yīng)得到甲 基潑尼松龍中間體；
[0016] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述氰基取代反應(yīng)具體為：將所述化合物I與所述氰化 試劑按照質(zhì)量比為1 : 0.3~1溶于有機(jī)溶劑中；于-KTC~100°C反應(yīng)得到化合物II ;所 述氰化試劑為丙酮氰醇、氰化鈉或氰化鉀。進(jìn)一步優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為30~35°C，反應(yīng)時(shí)間 為10~30小時(shí)。有機(jī)溶劑優(yōu)選為低級(jí)脂肪醇類、低級(jí)脂肪酸類或醚類中的一種或多種，進(jìn) 一步的優(yōu)選為甲醇。
[0017] 上述的制備方法，優(yōu)選的，在所述氰基取代反應(yīng)中加入占化合物I重量0.05~ 2. 0倍的催化劑。進(jìn)一步的優(yōu)選的，所述催化劑為低級(jí)脂肪酸類、碳酸鉀或碳酸鈉。
[0018] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)具體為：在有機(jī)溶劑中加入 堿，將所述化合物II和所述硅烷氧基試劑按照質(zhì)量比為1 : 0.5~2.0溶于有機(jī)溶劑中， 于-KTC~20°C反應(yīng)得到所述化合物III。進(jìn)一步的優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為0~5°C。
[0019] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二 甲基氯硅烷。
[0020] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)中有機(jī)溶劑為鹵代烴類有機(jī)溶 劑、醚類有機(jī)溶劑、酰胺類有機(jī)溶劑或吡啶中的一種或多種；進(jìn)一步的優(yōu)選的，有機(jī)溶劑為 四氫呋喃。
[0021] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)中堿優(yōu)選為咪唑、三乙胺或 4_二甲氨基吡啶。
[0022] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述分子內(nèi)親核取代反應(yīng)具體為：將化合物III和堿溶 于有機(jī)溶劑中，于_80°C~-KTC反應(yīng)，然后加入占化合物III摩爾當(dāng)量3. 0~5. 0倍的氨基 堿金屬試劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完成后分離干燥后得到化合物IV。進(jìn)一步的優(yōu)選的，反應(yīng)溫度 為-40 ~-30 °C。
[0023] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述分子內(nèi)親核取代反應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行，所述氨基 堿金屬試劑為二異丙基胺基鋰或六甲基二硅氮烷鋰。
[0024] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述分子內(nèi)親核取代反應(yīng)中，所述有機(jī)溶劑為有機(jī)溶劑 為醚類有機(jī)溶劑，進(jìn)一步的優(yōu)選為四氫呋喃。
[0025] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述取代反應(yīng)具體為：將化合物IV和有機(jī)羧酸鹽按照質(zhì) 量比1 : 1.0~3.0溶于有機(jī)溶劑中，于0°C~KKTC反應(yīng)，然后分離干燥后得到甲基潑尼 松龍中間體。
[0026] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述取代反應(yīng)中所述有機(jī)溶劑為鹵代烴類有機(jī)溶劑、酮 類有機(jī)溶劑、酰胺類有機(jī)溶劑或醚類有機(jī)溶劑中的一種或多種。
[0027] 上述的制備方法，優(yōu)選的，所述取代反應(yīng)中所述有機(jī)羧酸鹽為醋酸鉀或醋酸鈉。
[0028] 本發(fā)明公開了一種甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的的制備方法，由化合物I經(jīng)過氰基 取代反應(yīng)，硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，取代反應(yīng)制得，反應(yīng)路線如下：
[0030]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0031] 本發(fā)明以廉價(jià)易得的植物留醇中間體為起始原料，經(jīng)過氰化、硅烷氧基試劑保護(hù) 17-位羥基，與二異丙基胺基鋰LDA在低溫下反應(yīng)經(jīng)分子內(nèi)迀移，構(gòu)建氯甲基酮，與脂肪酸 鹽經(jīng)親和取代反應(yīng)得到甲基潑尼松龍重要中間體，具有制備工藝簡單、原料易得、收率高且 穩(wěn)定、產(chǎn)物純度高等優(yōu)勢。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 以下結(jié)合具體優(yōu)選的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但并不因此而限制本發(fā)明的 保護(hù)范圍。
[0033] 實(shí)施例
[0034] 以下實(shí)施例中所采用的材料和儀器均為市售。
[0035] 實(shí)施例1 :
[0036] (1)以6α甲基-孕甾-4, 9 (11)-二烯-3, 17-二酮（化合物I )為原料，加入丙 酮氰醇進(jìn)行氰基取代反應(yīng)制備6α甲基_17β氰基，17a-羥基孕留-4,9(11)-二烯-3-酮 (化合物II );具體的制備方法為：
[0037] I. 1反應(yīng)：室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配有溫度計(jì)、回流冷凝管、攪拌器 的250ml四口圓底燒瓶中依次加入40ml甲醇、IOml濃度為99%的丙酮氰醇、20.0 g化合物 I，攪拌均勻后，加入15ml質(zhì)量濃度為10%的碳酸鉀水溶液。將四口圓底燒瓶在40~45°C 下反應(yīng)20小時(shí)后，用TLC檢測原料不再減少，停止反應(yīng)。
[0038] 1. 2抽濾：將四口圓底燒瓶內(nèi)的反應(yīng)體系滴加至400ml水中，攪拌2小時(shí)。抽濾取 濾餅，將濾餅水洗至中性，抽干后于50°C烘干，得19. 7g化合物II粗品。計(jì)算化合物粗品II 的收率為98. 5%，采用HPLC(HPLC的流動(dòng)相為：甲醇：水為55 : 45)檢測純度為95. 8%。
[0039] 1. 3提純：化合物II粗品溶于20ml甲醇中打漿，抽濾取濾餅。將濾餅烘干后得 18. 8g化合物II純品?；衔颕I純品的收率為94. 0%，采用HPLC(HPLC的流動(dòng)相為：甲醇： 水=55 : 45甲醇：水為55 : 45)檢測純度為99. 1%。
[0042] (2)將6α甲基-17 β氰基，17a-羥基孕甾-4, 9 (11)-二烯-3-酮（化合物II ) 與氯甲基二甲基氯硅烷進(jìn)行硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)制備6α甲基-17β氰基-17a-羥基孕 甾-4, 9(11)-二烯-3-酮-17-(氯甲基）二甲基硅醚（化合物III )，其具體制備方法為：
[0043] 2. 1反應(yīng)：室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、攪拌桿的250ml 四口圓底燒瓶中依次加入50ml四氫呋喃、10.0 g化合物II、5. 2g咪唑，攪拌均勻后， 冰浴降溫至-5°C~0 °C，控溫-5 °C~5 °C，然后緩慢滴加18g的氯甲基二甲基氯硅烷 (CH3Cl (CH3) 2SiCl)，約40min滴加完畢，然后在-5°