一種化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠及其制備方法，屬于生物醫(yī)用功能高分 子材料技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是（Hydrogel) -種聚合物通過(guò)物理或化學(xué)交聯(lián)形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在水 溶液中能夠溶脹并保持大量水分而又不能溶解，親水的小分子可以在水凝膠中擴(kuò)散。二十 世紀(jì)六十年代，Wichterle和Lim首次合成了交聯(lián)的HEMA水凝膠（Nature, 1960. 185: 117-118)，它的親水特性和潛在的生物相容性引起了生物材料科學(xué)家的較大興趣。這種具 有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的水凝膠具有柔軟的、橡膠狀的性質(zhì)，其物理化學(xué)性質(zhì)類(lèi)似于活體組織，具 有良好的生物相容性，因此作為高吸水材料、外科軟組織填充材料、軟性角膜接觸鏡和皮膚 移植材料、隔水混凝土填加劑、石油回收堵水劑等在衛(wèi)生、生物醫(yī)學(xué)、建筑、化工等諸多領(lǐng)域 得到廣泛的應(yīng)用。
[0003] 構(gòu)成水凝膠的聚合物材料通常分為天然高分子和合成高分子，其中，天然高分子 水凝膠由于具有良好的生物安全性成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的生物醫(yī)用材料（Chemical Reviews, 2001. 101: 1869-1880.AdvancedMaterials, 2006. 18: 1345-1360. Polymer，2008. 49: 1993-2007.)。天然多糖是一類(lèi)廣泛存在于自然界的植物、動(dòng)物、海 藻、微生物等有機(jī)體中的天然高分子材料，具有重要的生物學(xué)功能，是構(gòu)成有機(jī)生命體的基 本物質(zhì)之一，作為生物材料具有安全、穩(wěn)定、水溶性良好、生物可降解、來(lái)源廣泛和價(jià)格低廉 等特點(diǎn)。在眾多天然多糖材料中，葡聚糖因具有良好的生物安全性和生物可降解性，作為一 種臨時(shí)性血漿替代品應(yīng)用于臨床，因此基于葡聚糖的水凝膠材料作為生物醫(yī)用材料具有廣 泛的臨床應(yīng)用前景。
[0004] 根據(jù)交聯(lián)方式不同，可以將水凝膠分為物理交聯(lián)型和化學(xué)交聯(lián)型兩種。物理交聯(lián) 法主要通過(guò)氫鍵、疏水力、靜電作用力、庫(kù)侖力等非共價(jià)鍵作用力形成凝膠，具有一定的可 逆性，因此，穩(wěn)定性差和強(qiáng)度低是其應(yīng)用受到限制的主要原因；而化學(xué)交聯(lián)法獲得的水凝膠 中，聚合物分子鏈間通過(guò)共價(jià)鍵形式交聯(lián)形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，具有較好的形態(tài)和化學(xué)穩(wěn)定 性。因此，化學(xué)交聯(lián)法是目前常用的水凝膠交聯(lián)方式，然而，化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)常涉及到對(duì)生物 體具有毒副作用的交聯(lián)劑、催化劑或難以除去的副產(chǎn)物而使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用有 所限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)化學(xué)交聯(lián)型水凝膠作為生物醫(yī)用材料中存在的生物安全性問(wèn)題，本發(fā)明提供 一種化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠及其制備方法。本發(fā)明提出以具有良好生物安全性的葡聚糖 天然高分子為材料基礎(chǔ)，通過(guò)部分醛基化后與多氨基交聯(lián)劑進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)制備化學(xué)交聯(lián)型 葡聚糖水凝膠，交聯(lián)過(guò)程中副產(chǎn)物僅為水分子，解決了交聯(lián)反應(yīng)副產(chǎn)物的毒性問(wèn)題。本發(fā)明 的另一目的是提供上述化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠的制備方法，該方法具有制備條件溫和， 操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)施的特點(diǎn)，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
[0006] -種化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠，其結(jié)構(gòu)式可表示如下：
[0007] -種上述的化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠的制備方法，其具體操作步驟如下： (1) 醛基化葡聚糖的制備 將葡聚糖在室溫下按照固液比為12. 5 :100g/ml溶解在水中，然后置于冰水浴中按照 糖單元/1〇4摩爾比為2:1~1:1加入高碘酸鈉獲得混合液，將混合液在室溫、避光條件下攪 拌反應(yīng)2~6h，將攪拌后的溶液用再生纖維素透析袋在去離子水中透析2~3天，透析過(guò)程中 每3~5h換一次去離子水，透析完成后冷凍干燥得到醛基化程度為40~60%的部分醛基化葡 聚糖固體(每100個(gè)糖單元中有40~60個(gè)被氧化為醛基，具體醛基化程度通過(guò)鹽酸羥胺滴定 法進(jìn)行測(cè)定）； (2) 醛基化葡聚糖的交聯(lián) 將步驟（1)得到的部分醛基化葡聚糖固體溶于去離子水中得到濃度為100~200mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室溫下，向醛基化葡聚糖水溶液中加入多氨基交聯(lián)劑混合均勻 后制備得到葡聚糖水凝膠。
[0008] 所述步驟（1)中的葡聚糖為分子量10000g/mol~100000g/mol的葡聚糖中的任一 種。
[0009] 所述步驟（2)中多氨基交聯(lián)劑為分子結(jié)構(gòu)中帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上氨基的化合物。
[0010] 所述多氨基交聯(lián)劑為乙二胺或分子量為600g/mol~1800g/mol的樹(shù)枝狀聚乙稀亞 胺中的任一種。
[0011] 所述多氨基交聯(lián)劑加入量為按照部分醛基化葡聚糖中醛基與多氨基交聯(lián)劑中氨 基的摩爾比為1:1~2:1加入。
[0012] 所述多氨基交聯(lián)劑為樹(shù)枝狀聚乙烯亞胺時(shí)樹(shù)枝狀聚乙烯亞胺（PEI)的加入量為部 分醛基化葡聚糖中醛基與樹(shù)枝狀聚乙烯亞胺中氨基的摩爾比為2:1~1:5加入。
[0013] 本發(fā)明化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠的反應(yīng)示意可以表示為：
o
[0014] 本發(fā)明以多氨基作為交聯(lián)劑，通過(guò)氨基和醛基間反應(yīng)生成席夫堿結(jié)構(gòu)對(duì)醛基化的 葡聚糖進(jìn)行交聯(lián)。
[0015] 本發(fā)明的有益效果是： 1、本發(fā)明制得的化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠，具有良好的生物安全性、生物降解性和臨 床應(yīng)用前景。
[0016] 2、本發(fā)明的化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠的制備通過(guò)醛基和氨基反應(yīng)生成席夫堿結(jié) 構(gòu)實(shí)現(xiàn)，反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物僅為水分子，凝膠時(shí)間短，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可作為可注射水凝 膠應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0017] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到醛基化葡聚糖的紅外譜圖； 圖2是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠的紅外譜圖； 圖3是本發(fā)明實(shí)施例1步驟（2)交聯(lián)5分鐘后的實(shí)物照片； 圖4是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠冷凍干燥樣品的掃描電鏡 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
[0019] 實(shí)施例1 該化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠，其結(jié)構(gòu)式可表示如下：
[0020] 該上述的化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠的制備方法，其具體操作步驟如下： (1) 醛基化葡聚糖的制備 將5. 0g葡聚糖(分子量為40000g/mol)在室溫下按照固液比為12. 5 :100g/ml溶解在 水中，然后置于冰水浴中按照糖單元/1〇4摩爾比為1:1加入高碘酸鈉獲得混合液，將混合 液在室溫、避光條件下攪拌反應(yīng)4h，將攪拌后的溶液用再生纖維素透析袋(截留分子量為： 7kD)在去離子水中透析2~3天，透析過(guò)程中每3~5h換一次去離子水，透析完成后冷凍干燥 得到醛基化程度為60%的部分醛基化葡聚糖固體(每100個(gè)糖單元中有60個(gè)被氧化為醛 基，具體醛基化程度通過(guò)鹽酸羥胺滴定法進(jìn)行測(cè)定)，部分醛基化葡聚糖固體的紅外譜圖如 圖1所示，圖中1731. 8cm1處為醛基中C=0的伸縮振動(dòng)吸收峰； (2) 醛基化葡聚糖的交聯(lián) 將步驟（1)得到的0.l〇g部分醛基化葡聚糖固體溶于1.OmL去離子水中得到濃度為 100mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室溫下，向醛基化葡聚糖水溶液中加入多氨基交聯(lián)劑 混合均勻5分鐘后溶液完全失去流動(dòng)性制備得到葡聚糖水凝膠，如圖2所示，其中多氨基交 聯(lián)劑為13mg乙二胺(醛基/氨基摩爾比約為2:1)。
[0021] 將獲得的葡聚糖水凝膠冷凍干燥得到淡黃色固體，其紅外譜圖如圖3所示，對(duì)比 醛基化葡聚糖的紅外譜圖圖2可見(jiàn)：交聯(lián)后醛基中C=0的伸縮振動(dòng)吸收峰基本消失；采用 掃描電子顯微鏡對(duì)干燥葡聚糖凝膠的微觀(guān)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，結(jié)果如圖4所示：該化學(xué)交聯(lián) 型葡聚糖凍干樣微觀(guān)上具有多孔結(jié)構(gòu)。
[0022] 實(shí)施例2 該化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠，其結(jié)構(gòu)式可表示如下：
[0023] 該上述的化學(xué)交聯(lián)型葡聚糖水凝膠的制備方法，其具體操作步驟如下： (1) 醛基化葡聚糖的制備 將5. 0g葡聚糖(分子量為40000g/mol)在室溫下按照固液比為12. 5 :100g/ml溶解在 水中，然后置于冰水浴中按照糖單元/1〇4摩爾比為2:1加入高碘酸鈉獲得混合液，將混合 液在室溫、避光條件下攪拌反應(yīng)4h，將攪拌后的溶液用再生纖維素透析袋(截留分子量為： 7kD)在去離子水中透析2天，透析過(guò)程中每3~5h換一次去離子水，透析完成后冷凍干燥得 到醛基化程度為40%的部分醛基化葡聚糖固體(每100個(gè)糖單元中有40個(gè)被氧化為醛基， 具體醛基化程度通過(guò)鹽酸羥胺滴定法進(jìn)行測(cè)定）； (2) 醛基化葡聚糖的交聯(lián) 將步驟（1)得到的0. 15g部分醛基化葡聚糖固體溶于1.OmL去離子水中得到濃度為 150mg/mL的醛基化葡聚糖水溶液，在室溫下，向