一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥品制造技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽是一種藥物中間體，用途廣泛；該物質(zhì)需要一種簡便易行的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的，是為了解決上述問題，提供一種簡便有效的雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法。
[0004]本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案如下:
一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①攪拌:用冷鹽浴控制反應(yīng)容器的溫度為-6--3°C，并用惰性氣體排除掉反應(yīng)容器內(nèi)的空氣，將一份(質(zhì)量分?jǐn)?shù))雙氫苯甘氨酸加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入2.6-2.7份甲醇，攪拌8-12分鐘，后調(diào)節(jié)冷鹽浴的溫度至-3-0°C ;
②催化:在進(jìn)行步驟①的同時(shí)，用恒壓滴定管向反應(yīng)容器中滴加0.9-1份的催化劑，并使得催化劑在60-80分鐘時(shí)間段內(nèi)均勻滴加直至滴完，滴完后繼續(xù)攪拌25-35分鐘；
③反應(yīng):將反應(yīng)容器加熱至55-65°C并保溫160-200分鐘，后向反應(yīng)容器中加入
0.02-0.04份活性炭，繼續(xù)攪拌25-35分鐘；
④初次過濾洗滌:將步驟③中的反應(yīng)液趁熱過濾，并用雙氫苯甘氨酸洗滌濾餅，洗滌液與濾液合并后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空旋干；
⑤二次過濾洗滌:向步驟④的旋干物中加入3.5-3.6份碳酸二甲酯，攪拌25-35分鐘，冷卻至10-30攝氏度，過濾后再用0.65-0.75份碳酸二甲酯進(jìn)行洗滌；
⑥真空干燥:將步驟⑤的濾餅在55-65°C下真空干燥得到成品。
[0005]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟①為:用冷鹽浴控制反應(yīng)容器的溫度為_5°C，并用惰性氣體排除掉反應(yīng)容器內(nèi)的空氣，將一份(質(zhì)量分?jǐn)?shù))雙氫苯甘氨酸加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入2.64份甲醇，攪拌10分鐘，后調(diào)節(jié)冷鹽浴的溫度至0°C。
[0006]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟②為:在進(jìn)行步驟①的同時(shí)，用恒壓滴定管向反應(yīng)容器中滴加0.93份的催化劑，并使得催化劑在70分鐘時(shí)間段內(nèi)均勻滴加直至滴完，滴完后繼續(xù)攪拌30分鐘。
[0007]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟②中所用催化劑為二氯亞砜。
[0008]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟③為:將反應(yīng)容器加熱至60°C并保溫180分鐘，后向反應(yīng)容器中加入0.03份活性炭，繼續(xù)攪拌30分鐘。
[0009]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟⑤為:向步驟④的旋干物中加入3.56份碳酸二甲酯，攪拌30分鐘，冷卻至20攝氏度，過濾后再用0.71份碳酸二甲酯進(jìn)行洗滌。
[0010]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟⑥為:將步驟⑤的濾餅在60°C下真空干燥得到成品Ο
[0011]綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果:
本發(fā)明所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法簡便易行且有效。
【附圖說明】
[0012]圖1為雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0013]下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0014]下面結(jié)合附圖以實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0015]實(shí)施例1:一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①攪拌:用冷鹽浴控制反應(yīng)容器的溫度為_6°C，并用惰性氣體排除掉反應(yīng)容器內(nèi)的空氣，將一份(質(zhì)量分?jǐn)?shù))雙氫苯甘氨酸加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入2.6份甲醇，攪拌8分鐘，后調(diào)節(jié)冷鹽浴的溫度至_3°C ;
②催化:在進(jìn)行步驟①的同時(shí)，用恒壓滴定管向反應(yīng)容器中滴加0.9份的催化劑，并使得催化劑在60分鐘時(shí)間段內(nèi)均勻滴加直至滴完，滴完后繼續(xù)攪拌25分鐘；
③反應(yīng):將反應(yīng)容器加熱至55°C并保溫160分鐘，后向反應(yīng)容器中加入0.02份活性炭，繼續(xù)攪拌25分鐘；
④初次過濾洗滌:將步驟③中的反應(yīng)液趁熱過濾，并用雙氫苯甘氨酸洗滌濾餅，洗滌液與濾液合并后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空旋干；
⑤二次過濾洗滌:向步驟④的旋干物中加入3.5份碳酸二甲酯，攪拌25分鐘，冷卻至10攝氏度，過濾后再用0.65份碳酸二甲酯進(jìn)行洗滌；
⑥真空干燥:將步驟⑤的濾餅在55°C下真空干燥得到成品。
[0016]實(shí)施例2:—種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①攪拌:用冷鹽浴控制反應(yīng)容器的溫度為_3°C，并用惰性氣體排除掉反應(yīng)容器內(nèi)的空氣，將一份(質(zhì)量分?jǐn)?shù))雙氫苯甘氨酸加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入2.7份甲醇，攪拌12分鐘，后調(diào)節(jié)冷鹽浴的溫度至0°C ;
②催化:在進(jìn)行步驟①的同時(shí)，用恒壓滴定管向反應(yīng)容器中滴加1份的催化劑，并使得催化劑在80分鐘時(shí)間段內(nèi)均勻滴加直至滴完，滴完后繼續(xù)攪拌35分鐘；
③反應(yīng):將反應(yīng)容器加熱至65°C并保溫200分鐘，后向反應(yīng)容器中加入0.04份活性炭，繼續(xù)攪拌35分鐘；
④初次過濾洗滌:將步驟③中的反應(yīng)液趁熱過濾，并用雙氫苯甘氨酸洗滌濾餅，洗滌液與濾液合并后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空旋干；
⑤二次過濾洗滌:向步驟④的旋干物中加入3.6份碳酸二甲酯，攪拌35分鐘，冷卻至30攝氏度，過濾后再用0.75份碳酸二甲酯進(jìn)行洗滌；
⑥真空干燥:將步驟⑤的濾餅在65°C下真空干燥得到成品。
[0017]實(shí)施例3:—種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟:
①攪拌:用冷鹽浴控制反應(yīng)容器的溫度為_5°C，并用惰性氣體排除掉反應(yīng)容器內(nèi)的空氣，將一份(質(zhì)量分?jǐn)?shù))雙氫苯甘氨酸加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入2.64份甲醇，攪拌10分鐘，后調(diào)節(jié)冷鹽浴的溫度至0°C ;
②催化:在進(jìn)行步驟①的同時(shí)，用恒壓滴定管向反應(yīng)容器中滴加0.93份的催化劑，并使得催化劑在70分鐘時(shí)間段內(nèi)均勻滴加直至滴完，滴完后繼續(xù)攪拌30分鐘；
③反應(yīng):將反應(yīng)容器加熱至60°C并保溫180分鐘，后向反應(yīng)容器中加入0.03份活性炭，繼續(xù)攪拌30分鐘；
④初次過濾洗滌:將步驟③中的反應(yīng)液趁熱過濾，并用雙氫苯甘氨酸洗滌濾餅，洗滌液與濾液合并后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空旋干；
⑤二次過濾洗滌:向步驟④的旋干物中加入3.56份碳酸二甲酯，攪拌30分鐘，冷卻至20攝氏度，過濾后再用0.71份碳酸二甲酯進(jìn)行洗滌；
⑥真空干燥:將步驟⑤的濾餅在60°C下真空干燥得到成品。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:包括如下步驟: ①攪拌:用冷鹽浴控制反應(yīng)容器的溫度為-6--3°C，并用惰性氣體排除掉反應(yīng)容器內(nèi)的空氣，將一份(質(zhì)量分?jǐn)?shù))雙氫苯甘氨酸加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入2.6-2.7份甲醇，攪拌8-12分鐘，后調(diào)節(jié)冷鹽浴的溫度至-3-0°C ; ②催化:在進(jìn)行步驟①的同時(shí)，用恒壓滴定管向反應(yīng)容器中滴加0.9-1份的催化劑，并使得催化劑在60-80分鐘時(shí)間段內(nèi)均勻滴加直至滴完，滴完后繼續(xù)攪拌25-35分鐘； ③反應(yīng):將反應(yīng)容器加熱至55-65°C并保溫160-200分鐘，后向反應(yīng)容器中加入0.02-0.04份活性炭，繼續(xù)攪拌25-35分鐘； ④初次過濾洗滌:將步驟③中的反應(yīng)液趁熱過濾，并用雙氫苯甘氨酸洗滌濾餅，洗滌液與濾液合并后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空旋干； ⑤二次過濾洗滌:向步驟④的旋干物中加入3.5-3.6份碳酸二甲酯，攪拌25-35分鐘，冷卻至10-30攝氏度，過濾后再用0.65-0.75份碳酸二甲酯進(jìn)行洗滌； ⑥真空干燥:將步驟⑤的濾餅在55-65°C下真空干燥得到成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟①為:用冷鹽浴控制反應(yīng)容器的溫度為_5°C，并用惰性氣體排除掉反應(yīng)容器內(nèi)的空氣，將一份(質(zhì)量分?jǐn)?shù))雙氫苯甘氨酸加入到反應(yīng)容器中，再向反應(yīng)容器中加入2.64份甲醇，攪拌10分鐘，后調(diào)節(jié)冷鹽浴的溫度至0°C。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟②為:在進(jìn)行步驟①的同時(shí)，用恒壓滴定管向反應(yīng)容器中滴加0.93份的催化劑，并使得催化劑在70分鐘時(shí)間段內(nèi)均勻滴加直至滴完，滴完后繼續(xù)攪拌30分鐘。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟②中所用催化劑為二氯亞砜。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟③為:將反應(yīng)容器加熱至60°C并保溫180分鐘，后向反應(yīng)容器中加入0.03份活性炭，繼續(xù)攪拌30分鐘。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟⑤為:向步驟④的旋干物中加入3.56份碳酸二甲酯，攪拌30分鐘，冷卻至20攝氏度，過濾后再用0.71份碳酸二甲酯進(jìn)行洗滌。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于:步驟⑥為:將步驟⑤的濾餅在60°C下真空干燥得到成品。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，屬于藥品制造技術(shù)領(lǐng)域。一種雙氫苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽的合成方法，包括如下步驟：①攪拌；②催化；③反應(yīng)；④初次過濾洗滌；⑤二次過濾洗滌；⑥真空干燥，干燥后得成品。該合成方法簡便有效。
【IPC分類】C07C227/18, C07C227/40, C07C229/32
【公開號(hào)】CN105348121
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510835086
【發(fā)明人】姚鳳鳴, 謝再法, 郭鋒燕
【申請(qǐng)人】浙江拓普藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請(qǐng)日】2015年11月26日