一種3-氯-2-肼基吡啶衍生物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型含吡啶環(huán)的酰腙類化合物即3-氯-2-肼基吡啶衍生物及其制 備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 如今，含氮雜環(huán)在許多領域是很重要的結構，特別是在農(nóng)藥和醫(yī)藥方面。到目前為 止，約90%殺蟲劑和藥物含有雜環(huán)結構。吡啶環(huán)是典型的平面芳香系統(tǒng)，在廣泛的化學領域 起著重要作用。吡啶衍生物是最具生物活性的雜環(huán)化合物中的一種，而且它們的合成衍生 物具有廣譜生物活性，包括除草活性，殺菌活性，抗細胞增殖活性，抗氧化活性，抗微生物活 性，抗腫瘤活性等等。而且它們中的有些已經(jīng)被開發(fā)成藥物或殺蟲劑。在抗真菌活性方面， 一些吡啶衍生物可以抑制白粉病菌，蘋果樹腐爛病菌，灰霉病菌等等。
[0003] 此外，席夫堿結構被認為是在藥物發(fā)現(xiàn)方面的一個重要核心，特別是腙類。據(jù)報 道，腙類衍生物已經(jīng)表現(xiàn)出多樣的生物活性，例如抗阿米巴活性，脲酶抑制活性，抗腫瘤活 性，殺蟲活性，抗真菌活性等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術中存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種具有殺菌活性的3-氯-2-肼基吡啶衍生物及其制備方法與應用，通過較簡便的方法合成了一系列新化合物，這 些化合物中有些具有良好殺菌活性，為新農(nóng)藥的合成探索了方法和制備技術。
[0005] 本發(fā)明采用的技術發(fā)案是： 本發(fā)明提供一種如式(I)所示3-氯-2-肼基吡啶類化合物，
式（I)中：R為苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基為鹵素、甲氧基、硝基、甲基、羥 基、三氟甲基。
[0006] 進一步，優(yōu)選所述式（I沖R為下列之一:2-硝基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、 3，4_二甲氧基苯基、2_羥基苯基、5_甲氧基_2_羥基苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、4_二氣甲基 苯基、3-硝基苯基。
[0007] 本發(fā)明還提供一種式（I)所示3-氯-2-肼基吡啶類化合物的制備方法，所述方法包 括如下步驟：（1)向2，3-二氯吡啶中逐滴加入85%水合肼溶液，于有機溶劑A中，加熱回流制 得式（Π)所示3-氯-2-肼基吡啶;所述水合肼水溶液的用量以水合肼物質(zhì)的量計;所述有機 溶劑A為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或乙醇中的一種或多種，優(yōu)選乙醇;所 述2，3-二氯吡啶與水合肼物質(zhì)的量之比為1: 2~5，優(yōu)選1:4;所述有機溶劑A體積用量以2，3-二氯吡啶物質(zhì)的量計為20~50ml/mmol，優(yōu)選40ml/mmol; (2)將醛溶液加入到式（Π)所示3-氯-2-肼基吡啶溶液中，在乙酸催化作用下，與有機溶劑B中，室溫下攪拌。用薄層色譜監(jiān)測 反應進程。反應結束后抽濾，用乙醇重結晶，制得式(I)所示的含吡啶環(huán)的腙類化合物;所述 重結晶溶劑為石油醚、甲醇、正己烷或乙醇中的一種或多種，優(yōu)選乙醇;所述醛為苯基醛或 取代苯基醛;所述有機溶劑B同有機溶劑A，優(yōu)選乙醇;所述式（Π)所示3-氯-2-肼基吡啶與 醛、乙酸的物質(zhì)的量之比為1:1~2:0.1~0.2,優(yōu)選1:1:0.1;有機溶劑B體積用量以式（Π)所 示3-氯-2-肼基R比啶的物質(zhì)的量計為5~15ml/mmol，優(yōu)選10ml/mmol。
本發(fā)明3-氯-2-肼基吡啶類化合物的反應過程如下：
[0009] 本發(fā)明還提供一種所述式（I)所示3-氯-2-肼基吡啶類化合物在制備殺菌劑中的 應用，具體所述殺菌劑為防治番前細菌性斑點病、（Stemphyliumlycopersici(Enjoji) Yamamoto)、黃瓜枯萎病菌（Fusariumoxysporums·p·cucumebrium)、番前灰霉病菌 (Botrytiscinerea)的殺菌劑。
[0010] 進一步，本發(fā)明所述式⑴所示3-氯-2-肼基吡啶類化合物在制備殺菌劑中的濃度 為100~500ppm。
[0011] 進一步，本發(fā)明所述式(I)所示3-氯-2-肼基吡啶類化合物在制備防治番茄細菌性 角斑病殺菌劑中的應用，所述式（I)所示化合物為（1-1~10)所示化合物，最優(yōu)選（1-8)所示 化合物。
[0012] 進一步，本發(fā)明所述式(I)所示3-氯-2-肼基啦啶類化合物在制備防治黃瓜枯萎病 菌殺菌劑中的應用，所述式（I)所示化合物為（1-1~10)所示化合物，最優(yōu)選（1-5)所示化合 物。
[0013] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在:本發(fā)明提供了一種3-氯-2-肼基 吡啶衍生物及其制備方法與其制備殺菌劑中的應用，其制備方法簡單、操作方便，得到的化 合物在100yg/ml濃度下對番茄匍柄霉表現(xiàn)出了較好的抑制性，抑制率高達82.54%，對尖孢 鐮刀菌和黃瓜枯萎病菌表現(xiàn)出了較好的抑制性，抑制率高達71.11%;本發(fā)明所述化合物為 具有殺菌活性的新化合物，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎。
【具體實施方式】
[0014] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此： 實施例1 3-氣_2_ (2- (2-硝基苯基)餅基)啦啶的制備 (1)3-氯-2-肼基吡啶式（Π)的合成： 將2，3_二氯吡啶（7.5mmol)，溶于N，N-二甲基甲酰胺（300ml)，逐滴加入水合肼 (60mmol)，加熱回流72h，制得式（Π)所示3-氯-2-肼基P比啶； (2)3-氯-2-肼基吡啶衍生物式（I)的合成： 將式（Π)所示3-氯-2-肼基吡啶（143.5mg,lmmol)，乙醇（10ml)，乙酸(0 · 2mmol)及2-硝 基苯甲醛（lmmol)混合均勻在室溫下攪拌反應，用薄層色譜監(jiān)測反應進程至3-氯-2-肼基吡 啶反應完全，抽濾，石油醚重結晶，制得目標化合物式（1-1)所示3-氯-2-(2-(2-硝基苯基） 肼基)吡啶，產(chǎn)率71%，m.p. 221-224°C，式(1-1)所示3-氯-2-(2-(2-硝基苯基)肼基)吡啶結 構式如下：
[0015] 3-氯-2-(2-(2-硝基苯基)肼基）吡啶：?NMR(CDCh，400ΜΗζ)，δ: 6.87(d，J =4.8Hz, 1H,Py-H), 7.49(t,J= 4.8Hz, 1H,Ph-H), 7.61-7.66(m, 3H,Ph-H), 8.30(t,J= 6.3Hz, 1H,Py-H), 8.38(t,J= 7.8Hz, 1H,Py-H), 8.63 (s, 1H,N= CH-), 9.12(s, 1H,NH);ESI-MS: 275 ElementalAnalysisforC12H9CIN4O2: C, 52.09;H, 3.28;N, 20.25;found:C52.13,H3.33，N20.15。
[0016]實施例2 3-氯-2-(2-(2-甲基苯基)肼基)啦啶的制備 (1) 3-氯-2-肼基吡啶式（Π)的合成： 將2,3-二氯吡啶（7.51111]1〇1)，溶于乙醇（30〇1111)，逐滴加入水合肼(3〇1]11]1〇1)，加熱回流 72h，制得式（Π)所不3-氯_2_餅基吡啶； (2) 3-氯-2-肼基吡啶衍生物式（I)的合成： 將式（Π)所示3-氯-2-肼基吡啶（143.5mg,lmmol)，乙醇（10ml)，乙酸(0 ·lmmol)及2-甲 基苯甲醛（lmmol)混合均勻在室溫下攪拌反應，用薄層色譜監(jiān)測反應進程至3-氯-2-肼基吡 啶反應完全，抽濾，乙醇重結晶，制得目標化合物式（1-2)所示的3-氯-2-(2-(2-甲基苯基） 肼基）吡啶，產(chǎn)率86%，m.p. 145-148°C。
[0017] 3-氯-2-(2-(2-甲基苯基）肼基）吡啶：1!1匪1?(〇)(：13,4001抱）^:2.37(8,3!1，〇13)， 6.73(d, J=7.0Hz, 1H, Py-H), 7.15(d, J = 6.8 Hz, 1H, Ph-H), 7.24(s, 1H, Ph-H), 7.50~7.52(m, 2H, Ph-H), 7.68(d, J = 6.9 Hz, 1H, Py), 8.09(s, 1H, N=CH-), 8.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H, Py), 9.01(s, 1H, NH); ESI-MS: 244 Elemental Analysis for C13H12CIN3：C, 63.55; H, 4.92; N, 17.10; found: C 63.78, H 5.01, N 17.15。
[0018] 實施例3 3-氯-2-(2-(2-甲氧基苯基)肼基)吡啶的制備 將實施例1步驟1)中的有機溶劑改為1，4-二氧六環(huán)，2，3-二氯吡啶與水合肼物質(zhì)的量 之比為1: 5,以2,3-二氯P比啶物質(zhì)的量計，1,4-二氧六環(huán)的體積為50ml/mmol， 步驟(2沖2-硝基苯甲醛換成lmmol的2-甲氧基苯甲醛，3-氯-2-肼基吡啶與2-甲氧基 苯甲醛、乙酸的物質(zhì)的量之比為1:1.5:0.15,有機溶劑為1，4_二氧六環(huán)，其體積用量以式 (Π)所示3-氯-2-肼基P比啶的物質(zhì)的量計為15ml/mmol，其他操作同實施例1，獲得如式（I-3)所示的3-氯-2-(2-(2-甲氧基苯基)肼基)吡啶，產(chǎn)率63%，m.p. 178-180°C，
[0019] 3-氯-2-(2-(2-甲氧基苯基)肼基)吡啶：1圓]\?(0)(：13,4001抱），3:3.90(8，3!1，- 0CH3), 6.76(d, J=7.4Hz, 1H, Py-H),6.91(t, J = 8.3 Hz, 1H, Ph-H),7.34(t, J = 8.4 Hz, 1H, Ph-H), 7.43(t, J = 8.3 Hz, 1H, Ph-H),7.58(t, J = 7.8 Hz, 1H, Ph-H), 8.16(d, J = 6.9 Hz, 1H, Py),8.28(d, J = 4.3 Hz, 1H, Py),8.45(s, 1H, N= CH-), 9. ll(s, 1H, NH); ESI-MS: 260 Elemental Analysis for C13H12CIN3O: C, 59.66; H, 4.62; N, 16.06; found: C 59.87, H 4.78，N 15.89。
[0020]實施例4 3-氯-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)肼基)吡啶的制備 將實施例1步驟1)中的有機溶劑改為1，4-二氧六環(huán)與四氫呋喃的等體積比混合物，2， 3-二氯吡啶與水合肼物質(zhì)的量之比為1: 3,以2,3_二氯吡啶物質(zhì)的量計，1，4_二氧六環(huán)與 四氫咲喃混合物的體積為30ml/mmol， 步驟(2)中2-硝基苯甲醛換成lmmol的3，4_二甲氧基苯甲醛，3-氯-2-肼基吡啶與3,4_ 二甲氧基苯甲醛、乙酸的物質(zhì)的量之比為1:2:0.12,有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)與四氫呋喃 的等體積比混合物，其體積用量以式（Π)所示3-氯-2-肼基吡啶的物質(zhì)的量計為15ml/ mm〇l，其他操作同實施例i，獲得如式（1-4)所示的3-氯-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)肼基)吡 啶，產(chǎn)率57%，m.p. 224-226°C，
[0021] 3-氯-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)肼基）吡啶：? NMR (CDC13，400 ΜΗζ)，δ: 3.94 (s, 3Η, -OCH3), 3.97(s, 3H, -〇CH3), 6.75(t, J=7.8Hz, 1H, Py-H), 6.87(d, J = 8.2 Hz, 1H, Ph-H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Ph-H), 7.49(s, 1H, Ph-H), 7.54(d, J = 5.8 Hz, 1H, Py), 7.97(s, 1H, N=CH-),8.28(d, J = 3.6 Hz, 1H, Py), 8.60(s, 1H, NH); ESI-MS: 290 Elemental Analysis for C14H14CIN3O2: C, 57.64; H, 4.84; N, 14.40; found: C 57.88, H 5.00, N 14.56〇
[0022] 實施例5 2-((3-氯-2-肼基吡啶)基)苯酚的制備 將實施例1步驟1)中的有機溶劑改為N，N-二甲基甲酰胺，2，3-二氯吡啶與水合肼物質(zhì) 的量之比為1: 4,以2,3-二氯P比啶物質(zhì)的量計，N，N-二甲基甲酰胺的體積為40ml/mmol， 步驟(2)中2-硝基苯甲醛換成lmmol的2-羥基苯甲醛，3-氯-2-肼基吡啶與2-羥基苯甲 醛、乙酸的物質(zhì)的量之比為1:1.0 :0.1，有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺，其體積用量以式 (Π)所示3-氯-2-肼基吡啶的物質(zhì)的量計為