一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雙酯嗪藥物中間體3，4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 雙酯嗪藥物用于冠狀粥樣硬化性心臟病心絞痛;也用于心肌梗死的預防及恢復期 的治療。雙酯嗪能抑制體內(nèi)腺苷分解酶，阻止腺苷的分解代謝，從而使腺苷增多；具有明顯 持久的選擇性擴張冠脈作用，能降低冠脈阻力，從而增加冠脈血流量;尚能促進冠脈的側(cè)支 循環(huán)，并具有抑制血小板聚集作用?？诜樟己?，經(jīng)2~6h達血藥峰濃度。tl/2為24h。在心 肌的濃度比在腦或其他組織高2~6倍。與強心苷并用可增強對慢性心力衰竭的控制效果。 3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯作為雙酯嗪藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物 合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯 的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入3,4,5_三甲氧基苯甲酸（2) 0 · 81mol，1-氨基-3-氯丙烷（3) 1 · 51-1 · 53mol，乙腈1 · 3L，升高溶液溫度至60-65°C，回流 3-5h，分批次加入亞硫酸鈉溶液0.52mol，維持攪拌速度130-170rpm，反應14一15h，降低 溶液溫度至l〇-15°C，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入環(huán)己烷500ml，升高溶液 溫度至70-75°C，維持90-120min，冷卻后析出晶體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫 水劑脫水，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯（1);其中，步驟(i)所 述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為65-70%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為30-35%，步驟 (i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意 一種，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為55-60%，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、 無水硫酸鈣中的任意一種，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為85-90%。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006]
[0007]本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0009] -種雙酯嗪藥物中間體3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入3，4,5-三甲氧基苯甲酸（2) 0 · 81mol，1-氨基-3-氯丙烷(3) 1 · 51-1 · 53mol，質(zhì)量分數(shù)為65%乙腈1 · 3L，升高溶液溫度至 60°C，回流3h，分批次加入質(zhì)量分數(shù)為30 %亞硫酸鈉溶液0.52mol，維持攪拌速度130rpm，反 應14h，降低溶液溫度至10°C，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為40% 環(huán)己烷500ml，升高溶液溫度至70°C，維持90min，冷卻后析出晶體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌， 質(zhì)量分數(shù)為55%乙酸乙酯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為85%丙睛中重結(jié)晶，得晶體 3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯191.95g，收率82%。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入3，4,5-三甲氧基苯甲酸（2) 0 · 81mol，1-氨基-3-氯丙烷(3) 1 · 52mol，乙腈1 · 3L，升高溶液溫度至62°C，回流4h，分批次加 入質(zhì)量分數(shù)為32%亞硫酸鈉溶液0.52mol，維持攪拌速度150rpm，反應14h，降低溶液溫度至 12°C，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為42%環(huán)己烷500ml，升高溶液 溫度至72°C，維持1lOmin，冷卻后析出晶體，抽濾，硝酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分數(shù)為57%乙酸乙 酯洗滌，無水硫酸鈣脫水，在質(zhì)量分數(shù)為87%丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5_三甲氧基苯甲 酸-3-氯丙酯201.32g，收率86%。
[0014] 實例3:
[0015] 在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入3，4,5-三甲氧基苯甲酸（2) 0 · 81mol，1-氨基-3-氯丙烷（3) 1 · 53mol，質(zhì)量分數(shù)為70%乙腈1 · 3L，升高溶液溫度至65°C， 回流5h，分批次加入質(zhì)量分數(shù)為35%亞硫酸鈉溶液0.52mol，維持攪拌速度170rpm，反應 15h，降低溶液溫度至15°C，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入質(zhì)量分數(shù)為45%環(huán) 己烷500ml，升高溶液溫度至75°C，維持120min，冷卻后析出晶體，抽濾，硫酸鉀溶液洗滌，質(zhì) 量分數(shù)為60%乙酸乙酯洗滌，五氧化二磷脫水，在質(zhì)量分數(shù)為90%丙睛中重結(jié)晶，得晶體3， 4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯215.36g，收率92%。
【主權(quán)項】
1. 一種雙酯嗪藥物中間體3，4，5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入3，4,5-三甲氧基苯甲酸（2) 0 · 81mol，1-氨基-3-氯丙烷（3) 1 · 51-1 · 53mol，乙腈1 · 3L，升高溶液溫度至60-65°C，回流 3-5h，分批次加入亞硫酸鈉溶液0.52mol，維持攪拌速度130-170rpm，反應14一15h，降低 溶液溫度至l〇-15°C，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入環(huán)己烷500ml，升高溶液 溫度至70-75°C，維持90-120min，冷卻后析出晶體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫 水劑脫水，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯（1);其中，步驟(i)所 述的乙腈質(zhì)量分數(shù)為65-70%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為30-35%，步驟 (i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分數(shù)為40-45%，步驟（i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意 一種。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙酸乙酯質(zhì)量分數(shù)為55-60%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水硫酸鈣中的任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5_三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的丙睛質(zhì)量分數(shù)為85-90%。
【專利摘要】一種雙酯嗪藥物中間體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器的反應容器中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸0.81mol,1-氨基-3-氯丙烷1.51—1.53mol,乙腈1.3L，升高溶液溫度至60--65℃，回流3—5h,分批次加入亞硫酸鈉溶液0.52mol,維持攪拌速度130—170rpm,反應14—15h,降低溶液溫度至10--15℃，過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，剩余物加入環(huán)己烷500ml，升高溶液溫度至70--75℃，維持90—120min,冷卻后析出晶體，抽濾，鹽溶液洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結(jié)晶，得晶體3,4,5-三甲氧基苯甲酸-3-氯丙酯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C69/734, C07C67/00
【公開號】CN105439863
【申請?zhí)枴緾N201510992304
【發(fā)明人】彭飛
【申請人】成都切斯特科技有限公司
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年12月24日