專利名稱：：Bnp型肽和anp型肽用于評(píng)定由于容量超負(fù)荷的結(jié)果患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途的制作方法BNP型肽和ANP型肽用于評(píng)定由于容量超負(fù)荷的結(jié)果患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的用途本發(fā)明涉及心臟激素用于評(píng)定對(duì)于施用抗炎性藥物，特別是NSAIDs(非甾體抗炎性藥物)或甾族藥物，更特別的選擇性Cox-2抑制劑，患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)的用途?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的目的是提供個(gè)人化的或個(gè)體化的治療方式。這是考慮到患者的個(gè)體需求或風(fēng)險(xiǎn)的治療方式。特別重要的是心血管風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥，特別是未被認(rèn)識(shí)的心血管風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥。選擇性Cox-2抑制劑是廣泛使用的強(qiáng)力的抗炎藥物。與許多其他抗炎藥物相比，它們看起來引起較少的胃腸副作用，例如胃腸出血或潰瘍。因此，對(duì)于許多患者，用選擇性Cox-2抑制劑治療是治療的選擇。然而，近來來注意到，選擇性Cox-2抑制劑可能引起心血管并發(fā)癥，可能地繼之以心臟代償失調(diào)和甚至死亡。在嚴(yán)重的血栓栓塞事件幾率的3.9倍提高引起APPROVE研究(Vioxx的腺瘤性息肉保護(hù))的早期終止之后，一種選擇性Coxd抑制劑羅非考昔(VIOXXTM)近來才由制造公司Merck從市場(chǎng)上自愿地撤除。僅僅不具有任何可識(shí)別的心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者被包括在結(jié)腸腺瘤的二級(jí)預(yù)防的研究中。甚至在早期的觀察后階段，使用25mg羅非考昔相比安慰劑注意到更高的血壓水平。在18個(gè)月的跟蹤之后，使用25mg羅非考昔相比安慰劑注意到每1，000位治療的患者中16起其他的心血管事件(心肌梗塞、中風(fēng))(TopolEJ.Failingthepublichealth-羅非考昔，Merck,和theFDA.NEnglJMed2004;351:1707-9)。在其他研究(VIGOR)中也已經(jīng)懷疑提高的心血管風(fēng)險(xiǎn)，并得到來自新近的在后分析的數(shù)據(jù)支持(BombardierC，LaineL，ReicinA，ShapiroD，Burgos-VargasR,DavisB，DayR，F(xiàn)errazMB，HawkeyCJ，HochbergMC，KvienTK，SchnitzerTJ;VIGORStudyGroup.Comparisonofuppergastrointestinaltoxicityof羅非考昔andnaproxeninpatientswithrheumatoidarthritis.VIGORStudyGroup.NEnglJMed2000;343:1520-8.，JtiniP,NarteyL，ReichenbachS，SterchiR，DieppePA，EggerM.Riskofcardiovasculareventsand羅非考昔cumulativemetaanalysis.Lancet2004;onlineahead)。在其他選擇性環(huán)加氧酶(COX)-2抑制劑例如塞來考昔(Celebrex,Pfizer)、lumiracoxib(PrexigeTM，Novartis)和伐地考昔的前體藥物帕瑞考昔的類效應(yīng)(classeffect)的范圍內(nèi)懷疑有類似的心血管副作用，但處于較低的發(fā)生率(FitzgeraldGA.Coxibsandcardiovasculardisease.NEnglJMed2004j351:1709-1711.MukherjeeD，NissenSE，TopolEJ.RiskofcardiovasculareventsassociatedwithselectiveCox-2Inhibitors.JAMA2001;286:954-959.)。心血管并發(fā)癥，例如急性心肌梗塞或中風(fēng)，可能引起嚴(yán)重的健康問題和甚至死亡。因而，許多強(qiáng)烈地受益于選擇性Cox-2抑制劑的治療的患者未被治療，因?yàn)橹委熓欠褚鹦难懿l(fā)癥是未知的。心血管難題或風(fēng)險(xiǎn)可能長(zhǎng)期保持無癥狀。因此，心血管風(fēng)險(xiǎn)存在的可靠診斷結(jié)論與一般相信的相比是更困難和易于出錯(cuò)的。特別是，全科醫(yī)師和非心臟病學(xué)家常常不能鑒定先前未被認(rèn)識(shí)的心血管難題。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，僅僅可能排除具有心血管癥狀或已知的心臟病史或來自選擇性Cox-2抑制劑治療的高血壓的患者。這種風(fēng)險(xiǎn)管理是不充足的，因?yàn)橛捎谖幢蛔R(shí)別的誘因，例如動(dòng)脈斑塊的存在，無癥狀的患者也可能發(fā)展心血管并發(fā)癥。如前述，僅僅不具有任何可識(shí)別的心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者被包括在APPROVE研究中，而治療在一些患者中引起心血管并發(fā)癥。在先有技術(shù)中，沒有給出提示如何來診斷與用抗炎藥物、特別是選擇性Cox-2抑制劑治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。特別地，沒有得到參考文獻(xiàn)，在沒有已知的心血管并發(fā)癥史的患者中如何產(chǎn)生這種診斷結(jié)論。這不僅適用于選擇性Cox-2抑制劑，還適用于其他種類的抗炎藥物，例如，Cox-2和其他靶點(diǎn)(例如，Cox-1)的抑制劑，其可能引起心血管并發(fā)癥。這些其他種類的抗炎藥物的實(shí)例包括非選擇性Cox-2抑制劑(抑制Cox-1和Cox-2的化合物)。即使引起心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)沒有選擇性Cox-2抑制劑那么高，也存在必需考慮可能的心血管并發(fā)癥的情況。例如，對(duì)于其他抗炎性藥物，特別是其他NSAID或甾族藥物，也懷疑心血管副作用。因此，需要方法或裝置來鑒定風(fēng)險(xiǎn)患者，在他們接受用抗炎性藥物、特別是NSAID或甾族藥物、更特別是選擇性Cox-2抑制劑的治療之前。特別地，存在著提供適合的診斷裝置的需要。特別地，存在著診斷裝置的需求，其容許鑒定沒有病史或沒有心血管風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的病史的風(fēng)險(xiǎn)患者。特別地，診斷裝置應(yīng)當(dāng)是可靠的并適合于全科醫(yī)師和非心臟病學(xué)家使用。本發(fā)明的目的得自一種方法，用于診斷患者由于施用抗炎藥物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的結(jié)果患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟a)測(cè)量心臟激素的水平，b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的目的進(jìn)一步得自一種方法，用于診斷作為施用具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟a)測(cè)量，優(yōu)選的在體外，心臟激素的水平，b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物(也稱為Cox-2抑制劑)也可以是具有抗炎性質(zhì)的任何化合物(例如，它可以是甾族藥物或NSAID)。最優(yōu)選的，所述化合物是選擇性Cox-2抑制劑。本發(fā)明的目的還得自一種決定患者用具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物可能的治療的方法，包括步驟a)測(cè)量，優(yōu)選的在體外，患者中的心臟激素的水平，b)比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平，c)任選的開始心臟病學(xué)家對(duì)患者的檢查，d)建議開始治療或避免治療，任選的考慮心臟病學(xué)家對(duì)的患者檢查結(jié)果。具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物(也稱為Cox-2抑制劑)也可以是具有抗炎性質(zhì)的任何化合物(例如，它可以是甾族藥物或NSAID)。最優(yōu)選的，所述化合物是選擇性Cox-2抑制劑。根據(jù)早先所說的，明顯的是，優(yōu)選的在所討論的化合物被施用之前進(jìn)行所述方法。所述方法還可以包括從患者采集體液或組織樣品的步驟。在本發(fā)明中，采集所述體液或組織樣品優(yōu)選地可以由非醫(yī)務(wù)人員(即，不具備進(jìn)行醫(yī)師職業(yè)所必需的教育)來進(jìn)行。特別是當(dāng)身體樣品是血液時(shí)，這是適用的。本發(fā)明的目的還得自診斷裝置的用途，測(cè)量、優(yōu)選的試管內(nèi)地，患者的心臟激素、特別是促尿鈉排泄肽的水平，用于診斷作為施用、特別是將要施用具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選的所述水平在患者的體液或組織樣品中測(cè)量。具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物(也稱為Cox-2抑制劑)也可以是具有抗炎性質(zhì)的任何化合物(例如，它可以是甾族藥物或NSAID)。最優(yōu)選的，所述化合物是選擇性Cox-2抑制劑。本發(fā)明提供了簡(jiǎn)單和便宜的方法和裝置來對(duì)于將要接受使用Cox-2抑制性質(zhì)的化合物、特別是選擇性Cox-2抑制劑的藥療的患者篩選他們由于所述藥療的結(jié)果發(fā)展心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。所述藥療可以包含任何抗炎藥物或具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物，特別是NSAID、甾族藥物、選擇性Cox-2抑制劑，或其任何組合。例如，所述藥療可以包含用甾族藥物和選擇性Cox-2抑制劑的組合治療，或它可以包含用選擇性Cox-2抑制劑和另一種NSAID的組合治療(也參見實(shí)施例5)。本發(fā)明還提供了心臟激素的水平，其表明了在有或沒有心血管失調(diào)和/或心血管疾病的明顯癥狀的患者中心血管風(fēng)險(xiǎn)的存在性或嚴(yán)重度。假定在他們的病史中患有心血管失調(diào)(心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈病、心力衰竭、CABG(冠狀動(dòng)脈旁路移植)、中風(fēng))的患者，或患有基礎(chǔ)的炎癥性失調(diào)例如慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他類風(fēng)濕性失調(diào)的患者傾向于發(fā)生心血管并發(fā)癥.在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，由于各種原因心血管死亡率是特別高的。此外，假定具有心血管疾病歷史的個(gè)體(即，患有例如穩(wěn)定心絞痛(SAP)的個(gè)體和患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的個(gè)體)傾向于發(fā)生心血管并發(fā)癥。ACS患者可能顯示不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)，或這些個(gè)體已經(jīng)患有心肌梗塞(MI)。MI可以是ST提高的MI或非ST提高的MI。MI的發(fā)生可能繼之以左心室功能障礙(LVD)。最后，LVD患者經(jīng)歷具有大約15%的死亡率的充血性心力衰竭(CHF)。心血管疾病的癥狀可能包括，例如，新的Q-波或束支阻滯、非致死性中風(fēng)的病征、由水肺的發(fā)展或先存的下肢水腫的惡化所暗示的心力衰竭的發(fā)作或惡化、聽診的羅音或肺充血、動(dòng)脈高壓的新近發(fā)作或先存的高動(dòng)脈壓的惡化、以及靜脈血栓形成。心血管疾病的癥狀已經(jīng)才艮據(jù)NewYorkHeartAssociation(NYHA)被分類入功能性分類系統(tǒng)。I類患者沒有心血管疾病的明顯癥狀。身體活動(dòng)不受限制，普通的身體活動(dòng)不引起過度疲勞、心跳或呼吸困難(呼吸急促)。II類的患者具有身體獲得的輕微限制。他們?cè)陟o止時(shí)是舒適的，但一般的身體活動(dòng)引起疲勞、心跳或呼吸困難。III類患者顯示了明顯的身體活動(dòng)限制。他們?cè)陟o止時(shí)是舒適的，但低于一般的身體活動(dòng)引起疲勞、心跳或呼吸困難。IV類患者不能進(jìn)行任何不伴有不適的身體活動(dòng)。他們顯示了靜止時(shí)的心功能不全癥狀。如果從事任何身體活動(dòng)，不適感就提高，本發(fā)明的上下文中，根據(jù)本發(fā)明的心血管并發(fā)癥可能最終引起癥狀，特別是根據(jù)NYHA類型I-IV的癥狀，更特別地是根據(jù)NYHA類型III-IV的癥狀。本發(fā)明對(duì)于鑒定沒有顯示先存的心血管疾病癥狀、風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)患者是特別有益的。本發(fā)明對(duì)于確認(rèn)或監(jiān)視不顯示心血管疾病癥狀的患者的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)也是有用的。如果患者顯示了容許為患者遭受心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的癥狀，即，不用測(cè)量心臟激素的水平，患有潛在的心血管疾病的患者本身可以從使用具有Cox-2抑制活性的化合物、特別是選擇性Cox2抑制劑的治療中排除。這種排除將特別地在患有缺血性冠狀動(dòng)脈心臟疾病、遭遇了中風(fēng)、或根據(jù)NYHA類別III-IV被分類的患者中發(fā)生。即使具有Cox-2抑制活性的化合物、特別是選擇性Cox2不應(yīng)被施用給這些患者，如果存在施用的需求或被高度建議，根據(jù)本發(fā)明測(cè)量心臟激素可以容許單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定化以及開始使用具有Cox-2抑制活性的化合物、特別是選擇性Cox2抑制劑的患者治療，和/或治療的監(jiān)管。在癥狀不容許明確地分類患者(并因而不能確定排除用具有Cox-2抑制活性的化合物治療)的情況下，或在患者不顯示可識(shí)別的遭遇心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可以在測(cè)量心臟激素之后進(jìn)行單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在屬于風(fēng)險(xiǎn)組，即，具有某些疾病的歷史或已知增加遭遇心血管并發(fā)癥概率的生活史的患者中，特別地進(jìn)行所述單獨(dú)的評(píng)估。在以下的患者組中單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是特別有益的根據(jù)NYHA類型I-II使用心臟激素和促尿鈉排泄肽作為分子或生物化學(xué)標(biāo)記物是已知的。在WO02/089657中，已經(jīng)提出測(cè)量腦促尿鈉排泄肽(BNP)來診斷心肌功能障礙。在WO02/083913中，已經(jīng)提出使用BNP來預(yù)測(cè)在患有非ST提高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者中預(yù)測(cè)近期發(fā)病或死亡率。在先前未公開的歐洲申請(qǐng)(EP1577673Al)中，已經(jīng)提出使用促尿鈉排泄肽來診斷由于提高的血管內(nèi)容積的結(jié)果遭遇心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明對(duì)于常常無法獲取心臟病學(xué)家的廣泛心臟檢查的全科醫(yī)師、專業(yè)化醫(yī)師和專業(yè)化監(jiān)護(hù)者、部門或醫(yī)務(wù)所是特別有益的。本發(fā)明為這些非心臟病學(xué)家提供了裝置和方法用于簡(jiǎn)單和可靠的篩選患者并那些患者，所述患者對(duì)于施用Cox抑制劑或抗炎藥物，特別是對(duì)于施用NSAID、甾族藥物、或選擇性Cox-2抑制劑處在心血管風(fēng)險(xiǎn)中。優(yōu)選的，關(guān)于繼續(xù)或開始使用Cox-2抑制劑、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的治療的決定由醫(yī)師作出。更優(yōu)選的，關(guān)于繼續(xù)或開始使用Cox-2抑制劑、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的治療的決定由心臟病學(xué)家或在質(zhì)詢心臟病學(xué)家之后作出。這特別適合于測(cè)量到高水平的心臟激素或促尿鈉排泄肽的情況下。在患者被診斷為不具有心血管病風(fēng)險(xiǎn)的情況下，繼續(xù)或開始使用Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的治療的決定可以由心臟病學(xué)家以外的醫(yī)師作出。本發(fā)明利用了某些生物化學(xué)的或分子的標(biāo)記物。術(shù)語"生物化學(xué)標(biāo)記物"和"分子標(biāo)記物"是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，特別地，生物化學(xué)或分子標(biāo)記物是在存在或不存在某些狀況、疾病或并發(fā)癥時(shí)差異表達(dá)(即，增量調(diào)節(jié)或減量調(diào)節(jié))的基因表達(dá)產(chǎn)物。通常，分子標(biāo)記物被定義為核酸(例如，mRNA)，而生物化學(xué)標(biāo)記物是蛋白質(zhì)或肽。適合的生物化學(xué)或分子標(biāo)記物的水平可以表明狀況、疾病、風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的存在或不存在，并因而容許進(jìn)行診斷。本發(fā)明特別地利用了促尿鈉排泄肽作為生物化學(xué)標(biāo)記物。應(yīng)當(dāng)注意到，促尿鈉排泄肽可以響應(yīng)于缺血而分泌。此外，在本發(fā)明的上下文中考慮了利用任何促尿鈉排泄肽的組合作為生物化學(xué)標(biāo)記物。根據(jù)本發(fā)明的促尿鈉排泄肽包含ANP型和BNP型肽和其變體(參見，例如，Bonow,R.O.(1996).Newinsightsintothecardiacnatriureticpeptides.Circulation93:1946-1950)。ANP型肽包括pre-proANP、proANP、NT-proANP和ANP。BNP型肽包括pre-proBNP、proBNP、NT畫proBNP和BNP。pre-pro肽(對(duì)于pre-proBNP來說134個(gè)氨基酸)包含短的信號(hào)肽，其被酶裂解以釋放pro肽(對(duì)于proBNP來說108個(gè)氨基酸)。pro肽被進(jìn)一步裂解成N-末端pro肽(NT-pro肽，對(duì)于NT-proBNP來說，76個(gè)氨基酸)和活性激素(對(duì)于BNP來說32個(gè)氨基酸，對(duì)于ANP來說28個(gè)氨基酸)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的促尿鈉排泄肽是NT-proANP、ANP、NT-proBNP、BNP，和其變體。ANP和BNP是活性激素，與它們相應(yīng)的無活性對(duì)應(yīng)物NT-proANP和NT-proBNP相比具有較短的半衰期。BNP在血液中被新陳代謝，而NT-proBNP在血液中作為完整的分子循環(huán)，并照此被腎臟消除。NT-proBNP的體內(nèi)半衰期是120分鐘，長(zhǎng)于BNP的20分鐘(SmithMW,EspinerEA，YandleTG，CharlesCJ，RichardsAM.Delayedmetabolismofhumanbrainnatriureticpeptidereflectsresistancetoneutralendopeptidase.JEndocrinol.2000;167:239-46.)。Preanalyses使用NT-proBNP是更健壯的，容許樣品到中心實(shí)驗(yàn)室的容易的運(yùn)輸(MuellerT，GegenhuberA,DieplingerB，PoelzW，HaltmayerM.Long-termstabilityofendogenousB-typenatriureticpeptide(BNP)andaminoterminalproBNP(NT誦proBNP)infrozenplasmasamples.ClinChemLabMed2004;42:942-4.)。血液樣品可以被保存在室溫下幾天，或可以被郵寄或船運(yùn)而沒有回收損失。相比之下，BNP在在室溫下或在4°C下保存48小時(shí)引起至少20%的濃度損失(MuellerT，GegenhuberA，等人"ClinChemLabMed2004;42:942-4,supra;WuAH，PackerM，SmithA，BijouR，F(xiàn)inkD，MairJ，WallentinL，JohnstonN，F(xiàn)eldcampCS，HaverstickDM,AhnadiCE，GrantA，DespresN，BluesteinB，GhaniF.AnalyticalandclinicalevaluationoftheBayerADVIACentaurautomatedB-typenatriureticpeptideassayinpatientswithheartfailure:amultisitestudy.ClinChem2004;50:867-73.)。因而，取決于時(shí)間過程或感興趣的性質(zhì)，促尿鈉排泄肽的活性或無活性形式的測(cè)量可能是有益的。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的促尿鈉排泄肽是NT-proBNP或其變體。在本文中術(shù)語"變體"涉及基本上相似于所述肽的肽。術(shù)語"基本上相似"是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。特別地，變體可以是同種型或等位基因，其顯示了與人類群體中最普遍的肽同種型的氨基酸序列相比的氨基酸替換。優(yōu)選的，這種基本上相似的肽具有與所述肽的最普遍的同種型的至少80%、優(yōu)選的至少85%、更優(yōu)選的至少90%、最優(yōu)選的至少95%的序列相似性?；旧舷嗨频倪€有蛋白水解降解產(chǎn)物，其仍可被診斷裝置或針對(duì)相應(yīng)的全長(zhǎng)肽的配體識(shí)別。術(shù)語"變體"還涉及翻譯后修飾的肽，例如糖基化的肽。"變體"還是在樣品的收集后被修飾的肽，例如，通過共價(jià)或非共價(jià)附著標(biāo)記、特別是放射性或熒光標(biāo)記到所述肽上。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括同時(shí)地或非同時(shí)地組合測(cè)量不同的心臟激素。例如，測(cè)量不同的心臟激素可以產(chǎn)生重要的附加信息，例如，關(guān)于發(fā)展心血管并發(fā)癥的時(shí)間過程。因而，本發(fā)明還涉及測(cè)量ANP型肽或其變體以及BNP型肽或其變體兩者。術(shù)語"診斷"是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。診斷被理解為覺察特定的醫(yī)學(xué)狀況、疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)。診斷也可以被理解為檢測(cè)或確定特定醫(yī)學(xué)狀況、疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)的存在。根據(jù)本發(fā)明的診斷還包括監(jiān)視、確認(rèn)、細(xì)分類和預(yù)測(cè)相關(guān)的疾病、并發(fā)癥或風(fēng)險(xiǎn)。監(jiān)視涉及跟蹤已經(jīng)診斷的風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥，例如，來分析風(fēng)險(xiǎn)的升高或降低，或特定治療對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的升高或降低的影響。確認(rèn)涉及強(qiáng)化或證實(shí)已經(jīng)使用其他指示物或標(biāo)記物進(jìn)行的診斷。細(xì)分類涉及根據(jù)所診斷的疾病風(fēng)險(xiǎn)的不同子類進(jìn)一步限定診斷結(jié)論，例如，根據(jù)提高的風(fēng)險(xiǎn)或高度提高的風(fēng)險(xiǎn)來限定。預(yù)測(cè)涉及在其他癥狀或標(biāo)記物變得明顯或已經(jīng)顯著地改變之前評(píng)定心血管風(fēng)險(xiǎn)?；加行难芗膊〉膫€(gè)體可以是患有穩(wěn)定的心絞痛(SAP)的個(gè)體和患有急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的個(gè)體。ACS患者可能顯示不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)，或這些個(gè)體已經(jīng)患有心肌梗塞(MI)。MI可以是ST提高的MI或非ST提高的MI。MI的發(fā)生可能繼之以左心室功能障礙(LVD)。最后，LVD患者經(jīng)歷具有大約15%的死亡率的充血性心力衰竭(CHF)。此外，患有心血管并發(fā)癥的個(gè)體可以是患有中風(fēng)的個(gè)體。術(shù)語"中風(fēng)"涉及任何腦血管事件，其中，例如由于腦出血或腦動(dòng)脈的血栓形成，流向腦的小的或大的區(qū)域的血液被中斷。中風(fēng)可能引起暫時(shí)的意識(shí)喪失或麻痹。在這種情況下，中風(fēng)被稱為"apoplecticstroke"。個(gè)體可能顯示臨床癥狀(例如，呼吸困難、胸痛，參見以下的NYHA分類法)，他們可能是無癥狀的。雖然本發(fā)明對(duì)于鑒定沒有顯示先存的心血管疾病、風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)患者特別有益，在其他集合中它也是有用的，例如，來確認(rèn)或監(jiān)視顯示心血管疾病癥狀的患者的風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。術(shù)語"心血管風(fēng)險(xiǎn)"涉及發(fā)展心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明涉及由于施用抗炎藥物或Cox-2抑制劑，特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的結(jié)果發(fā)展的"心血管并發(fā)癥"。心血管并發(fā)癥也稱為"心血管事件"。在下文中，僅僅或主要地，將使用術(shù)語"心血管并發(fā)癥"。術(shù)語"心血管并發(fā)癥，，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。因而，根據(jù)本發(fā)明的"心血管并發(fā)癥"涉及本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何類型的這種心血管并發(fā)癥或心力衰竭(特別是急性心力衰竭)，特別地，該術(shù)語是指與動(dòng)脈血栓形成或動(dòng)脈血栓形成的發(fā)展相關(guān)的并發(fā)癥。動(dòng)脈血栓形成可能引起冠狀動(dòng)脈綜合征(例如，急性心肌梗塞或中風(fēng))，特別地，"心血管并發(fā)癥"涉及動(dòng)脈系統(tǒng)中的并發(fā)癥，例如ACS、UAP、MI、ST提高的MI、非ST提高的MI或中風(fēng)。更特別地，"心血管并發(fā)癥"涉及MI、ST提高的MI、非ST提高的MI或中風(fēng)。心血管疾病的癥狀是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的，可以包括，例如，新的Q-波或束支阻滯、非致死性中風(fēng)的病征、由水腫的發(fā)展或先存的下肢水腫的惡化所暗示的心力衰竭的發(fā)作或惡化、聽診的羅音或肺充血、動(dòng)脈高壓的新近發(fā)作或先存的高動(dòng)脈壓的惡化、以及靜脈血栓形成。心血管疾病的癥狀已經(jīng)才艮據(jù)NewYorkHeartAssociation(NYHA)被分類入功能性分類系統(tǒng)。I類患者沒有心血管疾病的明顯癥狀。身體活動(dòng)不受限制，普通的身體活動(dòng)不引起過度疲勞、心跳或呼吸困難(呼吸急促)。II類的患者具有身體獲得的輕微限制。他們?cè)陟o止時(shí)是舒適的，但一般的身體獲得引起疲勞、心跳或呼吸困難。III類患者顯示了明顯的身體活動(dòng)限制。他們?cè)陟o止時(shí)是舒適的，但低于一般的身體活動(dòng)引起疲勞、心跳或呼吸困難。IV類患者不能進(jìn)行任何不伴有不適的身體活動(dòng)。他們顯示了靜止時(shí)的心功能不全癥狀。如果從事任何身體活動(dòng)，不適就提高。根據(jù)本發(fā)明的心血管并發(fā)癥可能最終引起癥狀，特別是根據(jù)NYHA類型I-IV的癥狀，更特別地根據(jù)NYHA類型III-IV的癥狀。心血管并發(fā)癥或功能不全的其他特征可以是也稱為"噴血分?jǐn)?shù)"的"做心室射血分?jǐn)?shù)"(LVEF)。具有健康心臟的人通常具有未受損傷的LVEF，其一般描述為高于50°/?；加杏邪Y狀的收縮期心臟病的大多數(shù)人具有40%或更低的LVEF。心血管并發(fā)癥(例如，MI)可能最終引起40%或更低的LVEF。心功能不全可能是"代償性的"或"失代償性的"。代償性的是指身體的正常氧需求仍可以被滿足，而失代償性的是指身體的正常氧需求不再被滿足。根據(jù)本發(fā)明的"心血管風(fēng)險(xiǎn)的診斷，，包括診斷(即，了解)心血管風(fēng)險(xiǎn)，并且還監(jiān)視先存的或已知的心血管風(fēng)險(xiǎn)的升高或降低。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"患者"是指健康的個(gè)體、表面上健康的個(gè)體、或特別是患有疾病的個(gè)體?；颊呖梢允悄行曰蚺詡€(gè)體，因?yàn)楸景l(fā)明適合于診斷這兩個(gè)組.特別地，患者患有或被治療風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎)、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、spondyloarthropathy或其他炎癥'性疾病或osteoarthrosis,患者也可能患有潰瘍或癌癥。在此，應(yīng)注意到，上述疾病是施用具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物(作為抗炎藥物)、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑被認(rèn)為是治療的一部分的疾病。更特別地，患者每一已知的心血管風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的歷史，和/或沒有或很少有心血管風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的癥狀，和/或他沒有被治療心血管疾病、風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥。然而，沒有心血管風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的病征或歷史的健康個(gè)體也被認(rèn)為是根據(jù)本發(fā)明的患者。優(yōu)選地，患者用抗炎藥物或?qū)⒁每寡姿幬镏委?。這種患者被理解為是所述藥物治療的"候選者"。更優(yōu)選地，患者用選擇性Cox-2抑制劑或?qū)⒁眠x擇性Cox-2抑制劑治療。這種患者被理解為是選擇性Cox-2抑制劑治療的"候選者"。當(dāng)然，用相應(yīng)的藥物或選擇性Cox-2抑制劑治療一般應(yīng)考慮為合理的治療選擇。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的是，在什么樣的情況下心血管并發(fā)癥可以認(rèn)為是作為施用抗炎藥物或Cox-2抑制劑、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的"結(jié)果"發(fā)生的。應(yīng)理解的是，決定性地確定因果關(guān)系也許不是可能的或必需的。可能足以確定足夠高的概率，即心血管并發(fā)癥是由或?qū)⒂墒┯每寡姿幬锘駽ox-2抑制劑、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑引起。例如，APPROVE研究表明在測(cè)試組和安慰劑組之間心血管并發(fā)癥數(shù)量的近四倍提高.對(duì)于本發(fā)明來說，假定用選擇性Cox-2抑制劑治療的患者中任何心血管并發(fā)癥也是由該治療引起的是合理的。因而，本發(fā)明還涉及診斷在施用抗炎藥物、Cox-2抑制劑、NSAID或選擇性Cox-2抑制劑之后患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員對(duì)于表明因果關(guān)系的方法或征兆是熟悉的.例如，施用藥物和心血管并發(fā)癥表現(xiàn)之間的時(shí)間關(guān)系總是藥物作為并發(fā)癥的原因或"促成"并發(fā)癥的指示。例如，在APPROVE研究中心血管并發(fā)癥數(shù)量的提高在18個(gè)月的治療后變得明顯。在其他實(shí)施例中，如果心血管并發(fā)癥的嚴(yán)重度與施用的藥物的數(shù)量相關(guān)，這可以表明因果關(guān)系。例如，超聲心動(dòng)圖或心電圖中的病變可能在中止藥物治療時(shí)改善。在特定的實(shí)例中，可以在施用抗炎藥物之前或期間監(jiān)視一種或多種心臟激素的水平。如果使用該藥物在開始治療時(shí)心臟激素水平提高，在中止治療時(shí)心臟激素水平降低，這表明藥物引起心血管風(fēng)險(xiǎn)的升高。類似地，如果與該水平與藥物的劑量相關(guān)，這也表明藥物引起心血管風(fēng)險(xiǎn)的升高。在這種情況下明顯的任何心血管并發(fā)癥可能是由施用藥物引起的。如果在施用藥物時(shí)心臟激素的水平提高與其他患者相比不同尋常地高，或如果劑量中的小的提高引起心臟激素水平的不同尋常地急劇提高，這是更有可能的。抗炎藥物是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。特別地，這些藥物包括非齒族藥物抗風(fēng)濕病藥(也稱為非甾體抗炎藥物，NSAID)、Cox-2抑制劑、皮質(zhì)甾族藥物和TNF抑制劑。抗炎藥物的實(shí)例包括阿氯芬酸、阿氯米松、阿爾孕酮羥基異丁酯、a畫淀粉酶、安西法爾、安西非特、氨芬酸鈉、AmipriloseHydrochloride,Anakinra、艾利洛克、Anitrazafen、阿扎丙宗、巴柳氮二鈉、千達(dá)酸、苯嗜洛芬、鹽酸芐達(dá)明、菠蘿蛋白酶、溴四唑哌啶、布地奈德、卡洛芬、Cicloprofen、西諾戊宗、氯噻托酸、丙酸氯倍他索、丁氯倍氟松、氯匹酸、氯替卡松、醋酸三氟米松、皮甾酮、塞來考昔、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、lumiracoxib、去氟可特、丙縮羥強(qiáng)龍、去羥米松、二丙酸地塞米松、雙氯芬酸、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙醋二氟松、二氟米酮鈉、二氟尼柳、醋丁二氟龍、雙酞秦酮、D二甲亞砜、丙縮氫炎松、曱地松、Enlimomab、艾洛利康鈉、甲氧嘧唑、依托度酸、氟滅酸酯、聯(lián)苯乙酸、氨苯四唑、芬布芬、二氯苯氧苯乙酸、氯環(huán)苯乙酸、芬度柳、奮匹帕隆、芬噻唑酸、佛那塞龍、氟扎可松、氟芬那酸、氟咪唑、醋酸氟尼縮松、氟芐煙酸、氟胺煙酸、氟可丁酯、乙酸氟甲孕松、苯氟喹稱、氟比洛芬、炔氟聯(lián)苯、丙酸氟地松、苯呋丙酸、丁酸酰氧芴、哈西奈德、卣倍他索丙酸酯、醋酸卣潑尼松、布芬酸、布洛芬、布洛芬鋁、皮考布洛芬、Ilonidap、吲哚美辛、吲哚美辛鈉、吲哚布洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸異氟潑尼松、伊索克酸、伊索昔康、酮基布洛芬、鹽水羅非咪唑、氯諾昔康、LoteprednolEtabonate、甲氯芬那酸鈉、甲氯芬那酸、甲氯松二丁酯、甲芬那酸、美洛昔康(MobicTM)、美沙拉秦、甲塞克那唑、甲基氫化潑尼松Suleptanate、氟煙嗎酯、萘丁美酮、萘普生、甲氧萘丙酸鈉、萘普醇、尼馬宗、奧沙拉嗪、奧古蛋白、苯呋丙酸、奧沙普嗪、羥保松、鹽酸雷尼托林、木聚糖多硫酸鈉、PhenbutazoneSodiumGlycerate、哌非尼鯛、吡羅昔康、檸檬酸吡羅昔康、PiroxicamOlamine、吡咯布洛芬、潑那扎特、叔丁非隆、丙哚酸、丙喹酮、普羅沙唑、杼檬酸普羅沙唑、雙甲丙酰龍、諾馬及特、水楊酸膽堿硫酸鎂、Salnacedin、雙水楊酸酯、Salycilates、氯化血根堿、塞克那唑、絲炎痛、噻氧噻嗪、舒林酸、舒洛芬、他美達(dá)辛、氟煙酞酯、塔羅賽特、泰布芬隆、替尼達(dá)普、替尼達(dá)普鈉、替諾昔康、替昔康、芐叉異壹酮、四氬達(dá)明、蓉平酸、特戊酸硫氫可的松、托美汀、托美汀鈉、三氯氟松、三氟米酯、疊氮吲酸、苯酰吡酸鈉、Etanerc印t、Lenercept、英夫單抗、可的松、氟可龍、氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松龍、強(qiáng)的松、曱烯強(qiáng)的松龍。視情況，包括在本發(fā)明中的是，在施用任何上述化合物之前也測(cè)量心臟激素或促尿鈉排泄肽，例如，NT-proBNP。術(shù)語"非甾體抗風(fēng)濕病藥"(也稱為非甾體抗炎藥物或NSA1D)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。NSAIDs抑制環(huán)加氧酶(也稱為前列腺素-H-合成酶)。環(huán)加氧酶催化從花生四烯酸到前列腺素H2(環(huán)狀的內(nèi)過氧化物)的反應(yīng)，其是前列腺素12(也稱為環(huán)前列腺素)、thromboxanA2和其他前列腺素的前體。前列腺素在疼痛、發(fā)燒和炎癥反應(yīng)中起到重要的作用。存在著環(huán)加氧酶的兩種同種型，Cox-l和Cox-2。Cox-2基因是即時(shí)早期基因，在組織損傷、疼痛反應(yīng)或炎癥反應(yīng)的情況下被誘導(dǎo)。因而，NSAID包括Cox-l抑制劑和Cox-2抑制劑。NSAID可以已知兩種同種型，或它們可以選擇性針對(duì)一種同種型(即，在治療劑量它們僅抑制兩種同種型之一)。非特異性NSAID的實(shí)例包括布洛芬、氟布洛芬、萘普生、氟芬那酸、甲芬那酸、p比羅昔康、雙氯芬酸、PhenbutazoneSodiumGlycerate、吲哚美辛、替諾昔康。化合物的選擇性Cox-2抑制劑是在治療條件下，抑制Cox-2的表達(dá)或優(yōu)選的Cox-2的酶功能，而不顯著地已知Cox-l的表達(dá)、或優(yōu)選的酶功能的化合物。選擇性Cox-2抑制劑的實(shí)例包括coxibes(例如，塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔(伐地考昔的前體藥物)、lumiracoxib)、甲氯芬那酸鹽、sulindacsulphide、雙氯芬酸、尼美舒利、美洛昔康、依托度酸、NS外8、L-"5，337、DFP(3-(2-丙基)-4-(4-甲基磺?；交?-5，5-二曱基呋喃嗣)。后三種化合物在Warner,T.D.，等人.，1999中描述了。兩種環(huán)加氧酶的酶功能可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，包括適合的體內(nèi)或體外測(cè)試來測(cè)量。Cox-l的酶功能的典型標(biāo)記是thromboxanA2的形成，而Cox-2的酶功能的典型標(biāo)記是前列腺素(例如來自巨噬細(xì)胞的前列腺素E2)的形成。已經(jīng)公開了適合的測(cè)試系統(tǒng)的實(shí)例(例如，Warner,T.D.，Giuliano，F(xiàn).,Vojnovic，I.，等人.(1999)。環(huán)加氧酶-1而不是環(huán)加氧酶-2的非甾體藥物選擇性與人類胃腸毒性相關(guān)Afullinvitroanalysis.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA,vol.96"pp.7563-7568，相關(guān)的勘誤在vol.96(17)，p.9966d中公開)。這種分析將稱為WilliamHarveyModifiedAssay。在上述WarnerT.D.，等人第7563-4頁中詳細(xì)描述了這種分析，通過引用將其描述明確地合并在此。優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明的選擇性Cox-2抑制劑根據(jù)根據(jù)WilliamHarveyModifiedAssay超過5倍的Cox-2選擇性，更優(yōu)選的根據(jù)WilliamHarveyModifiedAssay超過50倍Cox國(guó)2選擇性(參見Warner,T.D.等人.，同上，7567頁附圖)。做為選擇，根據(jù)本發(fā)明的選擇性Cox-2抑制劑是在治療條件下優(yōu)選的對(duì)Cox-2比diclofenac更有選擇性的、更優(yōu)選的對(duì)Cox-2比nimesulide更有選擇性的、再更優(yōu)選的對(duì)Cox-2至少與塞來考昔一樣有選擇性的化合物。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及診斷作為施用"coxibe"的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)的裝置和方法。coxibes的實(shí)例包括塞來考昔(Celebrex，Pfizer),羅非考昔(VIOXXTM，Merck),艾托考昔，伐地考昔，帕瑞考昔(伐地考昔的前體藥物)，lumiracoxib(PrexigeTM,Novartis)。其他類似的化合物，其中一些正在開發(fā)和檢驗(yàn)，也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。選擇性Cox-2抑制劑的非期望心血管副作用的當(dāng)前討論的途徑機(jī)制可能是以下的前列腺素12(PGI2)形成的抑制作用在這些心血管事件的發(fā)生中起到重要作用。PGI2在體外引起血小板聚集的抑制、血管舒張和平滑肌增生的保護(hù)。另一方面，凝血烷A2，血小板的最重要的COX-1產(chǎn)物引起血小板凝聚、血管收縮和血管增殖。懷疑對(duì)PGI2和凝血烷A2之間相抵平衡的干擾促進(jìn)了止血的血管內(nèi)活化，引起血壓的升高并增強(qiáng)了動(dòng)脈粥樣硬化的加速。因而，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及心臟激素的用途，用于評(píng)定對(duì)于施用抗炎藥物患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，其中所述心血管風(fēng)險(xiǎn)由Cox-1和Cox-2抑制作用之間的相抵平衡、和/或前列腺素新陳代謝和/或PGI2和凝血烷A2之間相抵平衡，更特別的是PGI2形成的抑制作用的紊亂所引起。本發(fā)明還涉及心臟激素的用途，用于評(píng)定對(duì)于施用抗炎藥物患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，所述抗炎藥物促進(jìn)血管內(nèi)血栓形成，和/或引起血壓升高和/或增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化的加速。最優(yōu)選的，本發(fā)明不涉及心臟激素的用途，用于評(píng)定患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其中所述風(fēng)險(xiǎn)是由于血容量或血管內(nèi)容量的升高(容量過載)。在本文中，術(shù)語"甾族藥物"被用作術(shù)語"皮質(zhì)甾族藥物"的縮寫。一般認(rèn)為，皮質(zhì)甾族藥物通過影響前列腺素新陳代謝來發(fā)揮他們的抗炎活性。根據(jù)本發(fā)明的皮質(zhì)甾族藥物的實(shí)例包括可的松；氟考龍；氫化可的松；甲基-氫化潑尼松；氬化潑尼松；脫氫可的松；prednylidene.TNF抑制劑也被用作抗炎藥物，特別是在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者(在患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中發(fā)現(xiàn)了提高的TNF-a濃度)。TNF-a的抑制作用還降低IL-1和IL-6的形成。TNF抑制劑的實(shí)例包括Etanercept、Lenercept(Etanercept的模擬物)、Infliximab,和D2E7(針對(duì)TNF-a的完全人源化單克隆抗體)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及另外測(cè)量選自下列的至少一種標(biāo)記物的水平(a)炎癥的標(biāo)記物，(b)endothel功能的標(biāo)記物，(c)缺血的標(biāo)記物，(d)血小板活化的標(biāo)記物，(e)動(dòng)脈粥樣硬化活化的標(biāo)記物，和(f)凝結(jié)的血管內(nèi)活化的標(biāo)記物。測(cè)量另外的標(biāo)記物可以提高診斷的選擇性和特異性，它還可以用來確認(rèn)由測(cè)量促尿鈉排泄肽水平確定的診斷結(jié)論。根據(jù)本發(fā)明的炎癥標(biāo)記物包括指示炎癥過程、特別是血管或動(dòng)脈炎癥過程的任何標(biāo)記物。特別地，根據(jù)本發(fā)明的炎癥標(biāo)記物包括炎癥活性細(xì)胞因子。炎癥標(biāo)記物的實(shí)例包括干擾素(例如，干擾素Y)，白細(xì)胞介素(例如，IL-1、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、CRP(C反應(yīng)蛋白)、hsCRP(高靈敏C-反應(yīng)蛋白)。根據(jù)本發(fā)明的endothel功能的標(biāo)記物包括指示血管內(nèi)修復(fù)過程的任何標(biāo)記物，包括與這種過程相關(guān)的細(xì)胞因子。這種標(biāo)記物的實(shí)例包括selectins(例如，E-selectin、P-Selectin)、ICAM國(guó)l(細(xì)胞間細(xì)胞粘附分子-l)、VCAM-1(血管細(xì)胞粘附分子-l)、PDGF(血小板衍生生長(zhǎng)因子)、TGF-a、TGF-P、兒茶酚胺、前列腺素、血管緊張素、endothelin、NO(氧化氮)。雖然已經(jīng)作為炎癥的標(biāo)記物被提及，TNF-a、TNF-p和IL-1也可以被i人為屬于endothel功能的標(biāo)記物的組。根據(jù)本發(fā)明的缺血標(biāo)記物包括指示缺血引起的不充分供氧的任何標(biāo)記物。特別地，不充分供氧是局部的，任何引起的缺血也是局部的。這種局部缺血可以由限制血液流動(dòng)到受影響動(dòng)脈的目標(biāo)組織的動(dòng)脈血栓形成引起。缺血標(biāo)記物的實(shí)例包括缺血性修飾的白蛋白(IMA)和高靈敏的肌鈣蛋白(例如，TnI和TnT)。根據(jù)本發(fā)明血小板活化的標(biāo)記物包括指示血小板的活化或可聚集性的任何標(biāo)記物。優(yōu)選的標(biāo)記物是可溶的CD40配體(sCD40L)。要理解的是，血小板活化或血小板可聚集性也可以通過分析富含血小板的血漿樣品來測(cè)量。在采集樣品之后，添加觸發(fā)物質(zhì)，通過混濁度的降低來測(cè)量血小板聚集的時(shí)間過程?；鞚岫鹊慕档褪怯稍S多小的血小板聚集成降低光線散射的、更大的聚集物的聚集所引起的。觸發(fā)物質(zhì)可以是本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為合適的任何物質(zhì)(例如，二磷酸腺苷(ADP)、血清緊張素(serotonin)、膠原、蛋白酶或ristocetine)。通過比較測(cè)量的結(jié)果和對(duì)照樣品或?qū)φ战M中的相同實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，可以獲得診斷結(jié)論。因此，這種測(cè)試可以被考慮為根據(jù)本發(fā)明的標(biāo)記物。根據(jù)本發(fā)明的動(dòng)脈粥樣硬化活化標(biāo)記物包括指示動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展的任何標(biāo)記物。動(dòng)脈粥樣硬化活化標(biāo)記物的實(shí)例包括脂蛋白相關(guān)磷酸脂肪酶A2(Lp-PLA2)。凝結(jié)的血管內(nèi)活化的標(biāo)記物的實(shí)例包括纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的診斷優(yōu)選的使用診斷裝置來進(jìn)行。診斷裝置是容許測(cè)量目標(biāo)物質(zhì)、特別是目標(biāo)肽或多肽、更特別是心臟激素的水平數(shù)量或濃度的任何裝置?？捎糜跍y(cè)定相應(yīng)肽的水平的方法和診斷裝置是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。這些方法包括基于微量培養(yǎng)板ELISA的方法、全自動(dòng)的或機(jī)器人的免疫分析(例如在ElecsysTM分析儀上可實(shí)現(xiàn))、CBA(酶學(xué)鈷結(jié)合分析，例如在Roche-HitachFM分析儀上可實(shí)現(xiàn))、和乳膠凝集分析(例如在Roche-HitachFM分析儀上可實(shí)現(xiàn))。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉測(cè)量肽或多肽水平的不同方法。術(shù)語"水平，，是指在患者中(更特別地，在患者的血液或尿液中)或采自患者的樣品中肽或多肽的數(shù)量或濃度。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"測(cè)量"涉及測(cè)定，優(yōu)選的半定量地或定量地測(cè)定核酸、肽、多肽或其他目標(biāo)物質(zhì)的數(shù)量或濃度、測(cè)量可以直接或間接地進(jìn)行。間接測(cè)量包括細(xì)胞反應(yīng)、結(jié)合配體、標(biāo)記、或酶反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)量。在本發(fā)明的上下文中，數(shù)量還涉及濃度。明顯的是，根據(jù)在已知大小的樣品中目標(biāo)物質(zhì)的總量，可以計(jì)算物質(zhì)的濃度，反之亦然?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的任何方法來測(cè)量。以下描述優(yōu)選的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，測(cè)定目標(biāo)肽或多肽、特別是心臟激素的水平的方法包括步驟(a)使能夠與肽或多肽細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞接觸所述肽或多肽足夠的時(shí)間，(b)測(cè)量所述細(xì)胞反應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，測(cè)定目標(biāo)肽或多肽、特別是心臟激素的水平的方法包括步驟(a)使肽或多肽與適合的底物接觸足夠的時(shí)間，(b)測(cè)量產(chǎn)物的數(shù)量。在另一個(gè)實(shí)施方式中，測(cè)定目標(biāo)肽或多肽、特別是心臟激素的水平的方法包括步驟(a)使肽或多肽與特異性結(jié)合配體接觸，(b)(任選的)除去非結(jié)合的配體，(c)測(cè)量結(jié)合的配體的數(shù)量。優(yōu)選的，肽或多肽包含在樣品中，特別是體液或組織樣品中，測(cè)量所述樣品中肽或多肽的數(shù)量?？梢栽诮M織、細(xì)胞和體液樣品中，即優(yōu)選的在體外測(cè)量肽和多肽(蛋白質(zhì))。優(yōu)選的，所述目標(biāo)肽或多肽在體液樣品中測(cè)量，根據(jù)本發(fā)明的組織樣品是指從死亡或活的人類或動(dòng)物身體獲得的任何類型的組織?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，通過活組織檢查或刮除術(shù)來獲得組織樣品。根據(jù)本發(fā)明的體液可以包括血液、血清、血漿、淋巴液、腦液、唾液和尿。特別地，體液包括血液、血清、血漿和尿。體液的樣品可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法獲得。獲得細(xì)胞樣品的方法包括直接制備單細(xì)胞或小細(xì)胞團(tuán)，分離組織(例如，是胰蛋白酶)，以及從體液，例如通過過濾或離心分離細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明的細(xì)胞還包括血小板和其他非核的細(xì)胞，例如紅血球。如有必要，可以進(jìn)一步處理樣品，特別地，核酸、肽或多肽可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法從樣品純化，包括過濾、離心或提取方法，例如氯仿/苯酚提取。為了測(cè)量細(xì)胞反應(yīng)，樣品或處理的樣品被添加到細(xì)胞培養(yǎng)物，測(cè)量?jī)?nèi)部或外部的細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞反應(yīng)可以包括報(bào)告物基因的表達(dá)或物質(zhì)的分泌，例如，肽、多肽或小分子。測(cè)量的其他優(yōu)選的方法可以包括測(cè)量特異性結(jié)合目標(biāo)肽或多肽的配體的數(shù)量。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)合包括共價(jià)的和非共價(jià)的結(jié)合。根據(jù)本發(fā)明的配體可以是任何肽、多肽、核酸或結(jié)合目標(biāo)肽或多肽的其他物質(zhì)。公知的是肽或多肽，如果從人類或動(dòng)物體獲得或純化的，可以被修飾，例如，通過糖基化。根據(jù)本發(fā)明的適合的配體也可以經(jīng)由這種位點(diǎn)結(jié)合肽或多肽。優(yōu)選的，配體應(yīng)當(dāng)特異性地結(jié)合要測(cè)量的肽或多肽。根據(jù)本發(fā)明的"特異性結(jié)合"是指配體應(yīng)基本上不與研究的樣品中另一種肽、多肽或物質(zhì)特異性結(jié)合("交叉反應(yīng)")。優(yōu)選的，特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)或同種型應(yīng)當(dāng)以比任何其他相關(guān)肽或多肽更高至少3倍、更優(yōu)選的至少10倍、再更優(yōu)選的至少50倍的親合性結(jié)合。非特異性結(jié)合可以是可容許的，特別是如果研究的肽或多肽仍可以被清楚地辨別和測(cè)量，例如，才艮據(jù)它在Western印跡上的大小，或通過它在樣品中相對(duì)更高的豐度。配體的結(jié)合可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法來測(cè)量。優(yōu)選的，所述方法是半定量的或定量的。以下描述了適合的方法。首先，配體的結(jié)合可以直接地測(cè)量，例如，通過NMR或表面胞質(zhì)團(tuán)共振。笫二，如果配體還充當(dāng)目標(biāo)肽或多肽的酶活性的底物，可以測(cè)量酶反應(yīng)產(chǎn)物(例如，蛋白酶的數(shù)量可以通過測(cè)量裂解的底物，例如在Western印跡上的數(shù)量來測(cè)量)。對(duì)于酶反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)量，優(yōu)選的，底物的數(shù)量是飽和的。底物也可以在反應(yīng)之前用可檢測(cè)的標(biāo)記來標(biāo)記。優(yōu)選的，樣品與底物接觸足夠的時(shí)間。足夠的時(shí)間是指產(chǎn)生可檢測(cè)的、優(yōu)選的可測(cè)量的產(chǎn)物數(shù)量所需的時(shí)間。作為測(cè)量產(chǎn)物數(shù)量的替代，可以測(cè)量出現(xiàn)給定(例如，可檢測(cè)的)數(shù)量的產(chǎn)物所需的時(shí)間。第三，配體可以共價(jià)地或非共價(jià)地連接到容許檢測(cè)和測(cè)量配體的標(biāo)記物。標(biāo)記可以通過直接或間接的方法來進(jìn)行。直接標(biāo)記包括將標(biāo)記物直接地(共價(jià)地或非共價(jià)地)結(jié)合到配體。間接標(biāo)記包括將第二配體結(jié)合(共價(jià)地或非共價(jià)地)到第一配體。第二配體應(yīng)當(dāng)特異性地結(jié)合第一配體。所述笫二配體可以與適合的標(biāo)記物結(jié)合，和/或是結(jié)合笫二配體的第三配體的靶點(diǎn)(受體)。笫二、第三或甚至更高階配體的使用常常用于提高信號(hào)。適合的第二和更高階配體可以包括抗體、笫二抗體和公知的鏈霉抗生物素蛋白-生物素系統(tǒng)(VectorLaboratories,Inc.)配體或底物也可以用本領(lǐng)域已知的一種或多種tags"標(biāo)記"。這種tags然后可以是更高階配體的靶點(diǎn)。適合的tags包括生物素、digoxygenin、His-Tag、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、FLAG、GFP、myc-tag、甲型流感病毒血細(xì)胞凝集素(HA)、麥芽糖結(jié)合蛋白，等等。對(duì)于肽或多肽來說，tag優(yōu)選的處在N-末端和/或C-末端。適合的標(biāo)記是可以通過合適的檢測(cè)方法檢測(cè)的任何標(biāo)記。典型的標(biāo)記包括金顆粒、乳膠珠子、acridan酯、魯米諾、釕、酶活性標(biāo)記、放射性標(biāo)記、磁性標(biāo)記("例如磁性珠子"，包括順磁性的和超順磁性的標(biāo)記)和熒光標(biāo)記。酶活性標(biāo)記包括，例如，辣根過氧化酶、堿性磷酸酶、P-半乳糖苷酶、熒光素酶和其衍生物。用于檢測(cè)的適合的底物包括二氨基聯(lián)苯胺(DAB)、3，3'-5,5'國(guó)tetramethylbenzidine，NBT畫BCIP(4陽硝基藍(lán)四氮唑氯化物和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸，可作為RocheDiagnostics的即時(shí)制備的i^備溶液獲得)、CDP-Star(AmershamBiosciences)、ECFTM(AmershamBiosciences),適合的酶-底物組合可以產(chǎn)生顯色反應(yīng)產(chǎn)物，熒光或化學(xué)發(fā)光，其可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法測(cè)量(例如，使用感光膠片或適合的照相機(jī)系統(tǒng))。對(duì)于測(cè)量酶反應(yīng)，以上給出的指標(biāo)同樣地適用。典型的熒光標(biāo)記包括熒光蛋白(例如GFP和它的衍生物)、Cy3、Cy5、TexasRed、熒光素和Alexa染料(例如Alexa568)。進(jìn)一步的熒光標(biāo)記可以從例如MolcularProbes(Oregon)獲得。使用量點(diǎn)作為熒光標(biāo)記也是期待的。典型的放射性標(biāo)記包括35S、1251、32P、33P等等。放射性標(biāo)記可以通過已知和合適的任何方法檢測(cè)，例如感光膠片或磷光體成像器.根據(jù)本發(fā)明適合的測(cè)量還包括沉淀(特別是免疫沉淀)、電化學(xué)發(fā)光(產(chǎn)生電子的化學(xué)發(fā)光)、MA(放射免疫分析)、ELISA(酶聯(lián)免疫吸附分析)、夾心酶免疫測(cè)試、電化學(xué)發(fā)光夾心免疫分析(ECLIA)解離增強(qiáng)的鑭系元素氟代免疫分析(DELFIA)、閃爍接近分析(SPA)、比濁法、濁度測(cè)定法、乳膠增強(qiáng)的比濁法或濁度測(cè)定法，或固相免疫測(cè)試。本領(lǐng)域已知的進(jìn)一步的方法(例如，凝膠電泳、2D凝膠電泳、SDS聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、Western印跡和質(zhì)譜法)可以單獨(dú)地，或與如上所述的標(biāo)記或其他檢測(cè)方法組合使用。優(yōu)選的配體包括抗體、核酸、肽或多肽、以及適體，例如核酸或肽適體。這種配體的方法是本領(lǐng)域公知的。例如，適合的抗體或適體的鑒定和產(chǎn)生也由商業(yè)的供應(yīng)商提供。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟悉開發(fā)具有更高親合性或特異性的這些配體的衍生物的方法。舉例來說，隨機(jī)突變可以導(dǎo)入核酸、肽或多肽中。然后可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的篩選過程，例如噬菌體展示來測(cè)試這些衍生物的結(jié)合。在此使用的術(shù)語"抗體"包括多克隆和單克隆的抗體，以及其能夠結(jié)合抗原或半抗原的片段，例如Fv、Fab和F(ab)2片段。本發(fā)明還包括"人源化的"雜交抗體，其中展現(xiàn)期望的抗原特異性的非人類供體抗體的氨基酸序列與人類接受體抗體的序列組合。供體序列一般將至少包括供體的抗原結(jié)合氨基酸殘基，但也可以包含供體抗體的其他結(jié)構(gòu)上和/或功能上相關(guān)的氨基酸殘基。這種雜交體可以通過本領(lǐng)域已知的一些方法制備。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，配體，優(yōu)選的選自核酸、肽、多肽、更優(yōu)選的選自核酸、抗體或適體的配體，存在于陣列上。所述陣列含有至少一個(gè)其他的配體，其可以針對(duì)目標(biāo)肽、多肽或核酸。所述其他的配體還可以針對(duì)本發(fā)明的上下文中沒有特別感興趣的肽、多肽或核酸。優(yōu)選的，本發(fā)明的上下文中感興趣的至少三個(gè)、優(yōu)選的至少五個(gè)、更優(yōu)選的至少八個(gè)肽或多肽的配體被包含在陣列上。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"陣列"是指固相的或凝膠樣載體，在其上以一、二或三維排列附著或結(jié)合至少兩種化合物.這種陣列(包括"基因芯片"、"蛋白芯片"、抗體陣列等)一般是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，一般在玻璃顯微鏡載玻片、特別是鍍膜玻璃載玻片例如聚陽離子、硝化纖維或生物素包被的載玻片、蓋玻片，和膜例如基于硝化纖維或尼龍的膜上產(chǎn)生。所述陣列可以包括結(jié)合配體或各自表達(dá)至少一個(gè)配體的至少兩個(gè)細(xì)胞。還預(yù)期的是使用"懸浮陣列"作為根據(jù)本發(fā)明的陣列(NolanJP，SklarLA.(2002)。Suspensionarraytechnology:evolutionoftheflat-arrayparadigm.TrendsBiotechnol.20(1):9-12).在這種懸浮陣列中，載體，例如微珠或微球體存在于懸浮液中。陣列由不同的微珠或微球體組成，可能為被標(biāo)記的，帶有不同的配體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及產(chǎn)生如上定義的陣列的方法，其中除其他配體之外至少一個(gè)配體結(jié)合到載體物質(zhì)上。產(chǎn)生這種陣列的方法，例如，根據(jù)固相化學(xué)和光不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)的方法，一般是已知的(US5，744，305)。這種陣列也可以與底物或底物庫(kù)接觸，并測(cè)試相互作用，例如結(jié)合或構(gòu)象的變化。因而，包含如上定義的肽或多肽的陣列可以用于鑒定特異性結(jié)合所述肽或多肽的配體。此外，預(yù)期的是使用所謂的point-of-care或lab-on-a-chip設(shè)備用于獲得樣品和標(biāo)記物的測(cè)量。這種設(shè)備可以與血糖測(cè)量中使用的設(shè)備類似地設(shè)計(jì)。因而，患者將能夠獲得樣品和標(biāo)記物的測(cè)量，而不用經(jīng)訓(xùn)練的醫(yī)師或護(hù)士的即時(shí)幫助。適合于測(cè)量根據(jù)本發(fā)明的標(biāo)記物，例如抗體、適體、反義核酸等等的表達(dá)水平的裝置已經(jīng)在本說明書中較早地詳細(xì)描述了。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述裝置被包裝成試劑盒，其包含用于測(cè)量的裝置或試劑的容器，以及用于測(cè)量的任何助劑的容器，例如，適合的緩沖液、過濾器、柱、酶，等等。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，預(yù)期的是所述裝置是lab-on-a-chip設(shè)備或適合于point-of-care診斷的任何其他設(shè)備。point-of-care診斷的設(shè)備是本領(lǐng)域已知的。優(yōu)選的，這種設(shè)備包括采樣單元(例如，用于采集血液樣品)和測(cè)量單元(例如，用于測(cè)量標(biāo)記物與配體的結(jié)合)。所述裝置還可以是測(cè)試條或其他用于在這種設(shè)備中測(cè)量標(biāo)記物的表達(dá)水平的輔助工具。因而，在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及用于測(cè)量標(biāo)記物的表達(dá)水平的試劑盒、lab國(guó)on-chipi更備，或point國(guó)of-care診斷i更備。根據(jù)本發(fā)明的方法包括通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)的步驟。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠確定對(duì)于施用抗炎藥物、特別是NSAID、笛族藥物或選擇性Cox-2抑制劑，與不同的心血管風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的心臟激素的已知水平。一般地，心臟激素水平越高，患者的風(fēng)險(xiǎn)越高。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"風(fēng)險(xiǎn)，，是指特定事件、更特別是心血管并發(fā)癥發(fā)生的概率。風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)可能被提高或高度提高。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)也可以不被提高。"沒有提高的風(fēng)險(xiǎn)"是指對(duì)于施用抗炎藥物或Cox-2抑制劑，特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑，表面上沒有心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于何種水平與哪種風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的指導(dǎo)可以從已知與心血管疾病的存在或嚴(yán)重度相關(guān)的心臟激素的水平得出。例如，根據(jù)在50歲以下的個(gè)體中獲得的97.5百分比，125pg/mlNT-proBNP的血漿水平可以考慮為正常水平(更具體的，NT-proBNP血漿水平100pg/ml對(duì)于男性以及150pg/ml對(duì)于女性可以考慮為正常水平)。更高水平的NT-proBNP與例如根據(jù)NYHA分類法的癥狀的水平相關(guān)，并與LVEF的損傷水平相關(guān)。術(shù)語"血漿水平"是指血漿中測(cè)量的NT-proBNP水平。血漿中測(cè)量的水平一般是可與血清中測(cè)量的水平比較的。在其他實(shí)例中，根據(jù)在65歲以下表面上健康的個(gè)體中獲得的97.5百分比，對(duì)于男性低于84pg/ml、對(duì)于女性低于155pg/ml的NT-proBNP血漿水平可以被認(rèn)為是指示沒有提高的風(fēng)險(xiǎn)的水平。在報(bào)告呼吸困難的患者中，對(duì)于男性低于100pg/ml以及對(duì)于女性低于150pg/ml的水平可以被認(rèn)為是心力衰竭或心室功能障礙的排除指標(biāo)。比這個(gè)實(shí)例中提及的水平更高水平的NT-proBNP與例如根據(jù)NYHA分類法的癥狀的水平相關(guān)，并與LVEF的損傷水平相關(guān)。術(shù)語"血漿水平"是指血漿中測(cè)量的NT-proBNP水平'同樣，血漿和血清中測(cè)量的水平一般是可比較的。以下，給出NT-proBNP的血漿水平，對(duì)于施用抗炎藥物、Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-Z抑制劑，所述血漿水平是或一般被考慮為與心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)明的等級(jí)相關(guān)。明顯的是，以下給出的水平可以僅作為患者風(fēng)險(xiǎn)的第一分類。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠根據(jù)文獻(xiàn)(例如Wang,TJ"Larson,M.G.，Levy,D.，等人.(2004)Plasmanatriureticpeptidelevelsandtheriskofcardiovasculareventsanddeath.NEnglJMed，vol.350，pp.655-63;Olson,M.H.，Wachtell，K.Tuxen，C，F(xiàn)ossum，E.等人.(2004)N-terminalpro國(guó)braiDnatriureticpeptidepredictscardiovasculareventsinpatientswithhypertensionandlefthypertrophy:aLIFEstudy.JHypertens，vol.22，pp.1597-1604)或其他臨床研究來測(cè)定其他的相關(guān)水平一般地，低于125pg/ml的NT-proBNP血漿水平，對(duì)于施用抗炎藥物、Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑，與沒有提高的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一般地，125到500pg/ml的NT-proBNP血漿水平，對(duì)于施用抗炎藥物、Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑，與提高的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，80到125pg/ml之間的水平也應(yīng)保證進(jìn)一步澄清是否存在提高的風(fēng)險(xiǎn)。一般地，超過500pg/ml的NT-proBNP血漿水平，對(duì)于施用抗炎藥物、Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑，與高度提高的心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。然而，超過400pg/ml的水平也應(yīng)保證進(jìn)一步澄清是否存在高度提高的風(fēng)險(xiǎn)。一旦已經(jīng)診斷了患者中的風(fēng)險(xiǎn)，重要的是如下所述的隨后的治療(這種治療判定的非限制性實(shí)例也在附圖1中給出)。以下提及的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)特別是指與以上描述的NT-proBNP的水平相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。如果根據(jù)本發(fā)明的方法表明沒有提高的風(fēng)險(xiǎn)，則可以施用抗炎藥物，優(yōu)選的考慮心血管疾病的任何其他已知的風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)選的，施用藥物伴隨著進(jìn)一步監(jiān)視心臟激素的水平，特別是在藥物的高劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用的情況下。因而，可能的是早期檢測(cè)心臟激素水平中任何異常提高，其將表明心血管風(fēng)險(xiǎn)的升高。如果根據(jù)本發(fā)明的方法表明提高的風(fēng)險(xiǎn)，則通過根據(jù)熟練的心臟病學(xué)家已知的方法，例如心電圖描記術(shù)、超聲波心動(dòng)描記術(shù)的進(jìn)一步診斷，患者優(yōu)選的被集中地研究。用抗炎藥物、最特別是選擇性Cox-2抑制劑治療，僅應(yīng)當(dāng)在小心考慮風(fēng)險(xiǎn)和可能的益處時(shí)開始。值得注意的，本發(fā)明將不僅有助于通過鑒定風(fēng)險(xiǎn)患者來產(chǎn)生更安全的抗炎藥物施用，而且還有助于揭露患者中以前未注意的心血管風(fēng)險(xiǎn)。因而，具有提高的或高度提高的心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者優(yōu)選的經(jīng)歷進(jìn)一步的診斷來鑒定基礎(chǔ)的心血管失調(diào)。這將容許早期開始治療，例如，在心血管失調(diào)的明顯癥狀發(fā)作之前。因而，在施用抗炎藥物之前或期間，患者的一般健康狀態(tài)將受益于本發(fā)明的診斷心血管風(fēng)險(xiǎn)的方法。此外，如果對(duì)基礎(chǔ)的心血管失調(diào)的治療是成功的，風(fēng)險(xiǎn)可以被降低(如根據(jù)本發(fā)明提供的裝置和方法所診斷的)，使用抗炎藥物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的治療可以被開始，或這些藥物的劑量可以被提高。具有提高的風(fēng)險(xiǎn)的患者的治療也可以伴隨著進(jìn)一步的測(cè)量，例如限制或降低施用的或?qū)⒁┯玫目寡姿幬锏膭┝?、限制鹽攝入、定期的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、提供流感和肺炎球菌免疫、外科療法(例如，血管的再形成、氣球擴(kuò)張、stenting、旁路手術(shù))、施用藥物例如利尿劑(包括共同施用超過一種利尿劑)、ACE(血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶)抑制劑、P腎上腺素阻斷劑、aldosteron拮抗劑、鈣拮抗劑(例如鈣離子通道阻斷劑)、血管緊張素-受體阻斷劑、毛地黃和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和認(rèn)為合適的任何其他措施。本發(fā)明還包括監(jiān)視使用Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的治療的方法，其中測(cè)量心臟激素、特別是NT-proBNP的水平。如果，基于風(fēng)險(xiǎn)和可能的益處的考慮，使用Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑的治療被開始，它也可能作為間歇性的治療。然后可以使用測(cè)量促尿鈉排泄肽來監(jiān)視治療，特別是間歇性治療，和/或來鑒定風(fēng)險(xiǎn)的升高。當(dāng)心臟激素的水平達(dá)到某一值時(shí)停止施用，任選的當(dāng)該水平低于某一值時(shí)重新開始施用。心臟激素的相應(yīng)值是先前提及的那些。例如，表明停止施用的值可以是通常將表示高度提高的風(fēng)險(xiǎn)的值(如本說明書中其他地方描述的)。然而，表明可選地重新開始治療的值可以是僅表明提高的風(fēng)險(xiǎn)的值(如本說明書中其他地方描述的)，或表明沒有提高的風(fēng)險(xiǎn)的值(如本說明書中其他地方描述的)。根據(jù)以上顯然的是，本發(fā)明還提供了監(jiān)視患者的方法，所述患者正在或?qū)⒁褂肅ox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑治療。如果根據(jù)本發(fā)明的方法表明高度提高的風(fēng)險(xiǎn)，則可以采用對(duì)于提高的風(fēng)險(xiǎn)所描述的治療。然而，施用Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、甾族藥物或選擇性Cox-2抑制劑先天的不是具有高度提高的風(fēng)險(xiǎn)的患者的治療選擇。不論什么理由，如果Cox-2抑制化合物、特別是NSAID或甾族藥物、最特別是選擇性Cox-2抑制劑被施用，它應(yīng)當(dāng)僅在小心的醫(yī)務(wù)監(jiān)督下進(jìn)行，特別是包括短間隔地測(cè)量促尿鈉排泄肽來監(jiān)視風(fēng)險(xiǎn)和/或鑒定風(fēng)險(xiǎn)的升高。根據(jù)實(shí)施方式的以下列表，本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方式將是明顯的，本發(fā)明無論如何不受它們的限制。1.一種方法，用于診斷患者由于施用Cox-2抑制化合物的結(jié)果患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟a)測(cè)量心臟激素的水平，(b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。2.—種方法，用于診斷作為施用Cox-2抑制化合物的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟a)測(cè)量心臟激素的水平，(b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。3.根據(jù)方法1或2的方法，其中所述心臟激素是促尿鈉排泄肽。4.根據(jù)方法2的方法，其中所述心臟激素是ANP型肽或其變體，和/或BNP型肽或其變體。5.根據(jù)方法3的方法，其中所述心臟激素是來自組BNP和NT-proBNP的BNP型肽或其變體。6.根據(jù)方法1到5任一項(xiàng)的方法，其中所述Cox-2抑制化合物是選擇性Cox-2抑制劑。7.根據(jù)方法1到6任一項(xiàng)的方法，其中所述心臟激素是NT-proBNP，并且低于80pg/mlNT-proBNP的血漿水平與不提高的患心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。8.根據(jù)方法7的方法，其中所述血漿水平低于125pg/ml。9.根據(jù)權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)的方法，其中超過125并低于500pg/ml的NT-proBNP血漿水平與提高的患心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。10.根據(jù)方法1到6任一項(xiàng)的方法，其中血漿水平超過500pg/ml的NT-proBNP與提高的患心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。11.根據(jù)方法1到10任一項(xiàng)的方法，其中所述方法在監(jiān)視使用選擇性Cox-2抑制劑的治療時(shí)進(jìn)行。12.根據(jù)方法11的方法，其中所述方法用于監(jiān)視使用選擇性Cox-2抑制劑的間歇性治療。13.根據(jù)方法12的方法，其中當(dāng)心臟激素的水平達(dá)到某一值時(shí)停止施用，任選的當(dāng)該水平低于某一值時(shí)重新開始施用。14.根據(jù)方法1到13任一項(xiàng)的方法，其中Cox-2抑制化合物選自塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。15.根據(jù)方法1到14任一項(xiàng)的方法，其中另外測(cè)量選自下列的至少一種標(biāo)記物的水平(s)炎癥的標(biāo)記物，(b)endothel功能的標(biāo)記物，(c)缺血的標(biāo)記物，(d)血小板活化的標(biāo)記物，(e)動(dòng)脈粥樣硬化活化的標(biāo)記物，和(f)凝結(jié)的血管內(nèi)活化的標(biāo)記物。16.根據(jù)方法1到15任一項(xiàng)的方法，其中診斷風(fēng)險(xiǎn)的心血管并發(fā)癥是冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、ST提高的心肌梗塞、非ST提高的心肌梗塞或中風(fēng)。17.根據(jù)方法1到16任一項(xiàng)的方法，其中心臟激素的水平在尿、血液、血漿或血清樣品中測(cè)量。18.—種決定患者用具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物可能的治療的方法，包括步驟a)測(cè)量，優(yōu)選的在體外，患者中的心臟激素的水平，b)比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平，c)任選的開始心臟病學(xué)家對(duì)患者的檢查，d)建議開始治療或避免治療，任選的考慮心臟病學(xué)家對(duì)的患者檢查結(jié)果。19.一種決定或建議是否用具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物治療患者的方法，所述方法包括a)測(cè)量，優(yōu)選的在體外，患者中心臟激素的水平，b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)，c)其中，ca)如果風(fēng)險(xiǎn)被診斷為不提高，則建議開始治療，和/或cb)如果風(fēng)險(xiǎn)被診斷為提高或高度提高，則建議避免治療，任選的考慮心臟病學(xué)家對(duì)患者的檢查結(jié)果.20.能夠測(cè)量患者的心臟激素、優(yōu)選的促尿鈉排泄肽的水平的診斷裝置的用途，用于在方法1到18中定義的任何方法中測(cè)量心臟激素或促尿鈉排泄肽的水平。21.能夠測(cè)量患者的心臟激素水平、優(yōu)選的促尿鈉排泄肽的診斷裝置的用途，用于診斷作為施用選擇性Cox-2抑制劑的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，或者用于監(jiān)視正在使用選擇性Cox-2抑制劑治療的患者中的心血管風(fēng)險(xiǎn)，其中心臟激素的水平在所述患者的體液或組織樣品中測(cè)量。22.根據(jù)用途20或21的用途，其中所述心臟激素是促尿鈉排泄肽。23.根據(jù)用途20到22的用途，其中心臟激素的水平使用特異性結(jié)合配體、陣列、微流設(shè)備、化學(xué)發(fā)光分析儀或機(jī)器人設(shè)備來測(cè)量。24.根據(jù)用途23的用途，其中所述特異性結(jié)合配體是抗體或適體。附例附圖1本發(fā)明的實(shí)施例的流程圖。作為接受抗炎藥物(例如，Cox-2抑制劑)的候選者的患者被分組為沒有心血管疾病(CV)癥狀的患者和有心血管疾病癥狀的患者。如果測(cè)量的NT-proBNP血漿水平高于125pg/ml的選擇的篩截，將患者交給心臟病學(xué)家。如果心臟激素的測(cè)量水平低于選擇的篩截(例如，125pg/mlNT-proBNP的血漿水平)，使患者經(jīng)歷有限的身體檢查(例如，確定PROCAM分值或Framingham分值、血壓(RR)、既往病歷、可能的心電圖)。如果身體檢查的結(jié)果不表明心血管風(fēng)險(xiǎn)，施用抗炎藥物，但患者接受心臟激素水平的監(jiān)視。心臟病學(xué)家在評(píng)估所有風(fēng)險(xiǎn)指示物和治療選擇中起到重要的作用。附圖2這個(gè)附圖提及實(shí)施例5。Cox-2抑制劑組對(duì)比沒有Cox-2抑制劑共同藥療的所有患者的心血管有害事件(CV-AE)的Kaplan-Meier曲線。作為Kaplan-Meier曲線在時(shí)間上標(biāo)繪心血管有害事件表明了在Cox-2抑制劑組中更高的風(fēng)險(xiǎn)(ccox2=有)。沒有Coxd抑制劑共同藥療的所有患者(ccox2=無)總體地顯示了僅僅微小的心血管風(fēng)險(xiǎn)，"審查的"意思是直到觀察期結(jié)束沒有觀察到CV-AE。N，數(shù)量；HR，危險(xiǎn)比率；p，概率；ccox-2，伴隨的Cox-2(是指與Cox-2抑制劑的伴隨藥物；存活分布函數(shù)，無事件存活分布函數(shù)。附圖3這個(gè)附圖提及實(shí)施例5。對(duì)于Cox-2抑制劑組和NT-proBNP<100pg/mlvs.NT-proBNP>100pg/ml的對(duì)比組，根據(jù)心臟病學(xué)家判斷的心血管有害事件(CV-AE)的Kaplan-Meier曲線。根據(jù)表明Cox-2的選擇性抑制作用對(duì)CV-AE的過度風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)，使用預(yù)先定義的指標(biāo)由不知道NT-proBNP值的心臟病學(xué)家來使粗的CV-AE—致。作為Kaplan-Meier曲線在時(shí)間上標(biāo)繪這些裁決的CV-AE表明了在NT-proBNP>100pg/ml的Cox-2抑制劑組中相比比較組(對(duì)照)4.4倍高的風(fēng)險(xiǎn)，以及相比NT-proBNP<100pg/ml的Cox-2抑制劑組6.4倍高的風(fēng)險(xiǎn)。在研究項(xiàng)目上或在24周的跟蹤中，這種風(fēng)險(xiǎn)幾乎完全地局限于NT-proBNP>100pg/ml的患者。右側(cè)的危險(xiǎn)比率表明與左側(cè)標(biāo)明的相比的組的危險(xiǎn)比率(對(duì)照vs.Cox-2抑制劑組)，而附圖底部給出的危險(xiǎn)比率是指與上方的相比的組(低于100pg/ml的NT-proBNP水平vs.100pg/ml或更高的NT-proBNP水平)。AE，有害事件；n，數(shù)目；HR，危險(xiǎn)比率；p，概率；存活分布函數(shù)，無事件存活分布函數(shù)。附圖4這個(gè)附圖提及實(shí)施例5。對(duì)于Cox-2抑制劑組和NT-proBNP<125pg/mlvs.NT國(guó)proBNP>125pg/ml的對(duì)比組，根據(jù)心臟病學(xué)家判斷的心血管(CV)有害事件(AE)的Kaplan-Meier曲線。附圖4顯示了與附圖3中使用125pg/ml的NT-proBNP截?cái)嘀当砻鞯南嗤慕Y(jié)杲。AE，有害事件；n，數(shù)目；HR，危險(xiǎn)比率；p，概率；存活分布函數(shù)，無事件存活分布函數(shù)。以下實(shí)施例說明了本發(fā)明，無論如何不意圖限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1測(cè)量NT-proBNP:可以在Elecsys2010上通過電化學(xué)發(fā)光免疫分析(ElecsysproBNP夾心免疫分析；RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)測(cè)定NT-proBNP。該分析根據(jù)電化學(xué)發(fā)光夾心免疫分析原理來工作。在笫一步中，生物素標(biāo)記的IgG(1-21)捕獲抗體、釕標(biāo)記的F(ab')2(39-50)信號(hào)抗體和20微升樣品在37。C孵育9分鐘。之后，添加鏈霉抗生物素蛋白包被的磁性微粒，將混合物孵育另外的9分鐘。在第二孵育之后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)的測(cè)量池，其中珠子被磁性地捕獲在電極的表面上。通過用緩沖液洗滌測(cè)量池來除去未為結(jié)合的標(biāo)記。在最后的步驟中，在存在含三丙胺的緩沖液的情況下對(duì)電極施加電壓，由光電倍增器記錄產(chǎn)生的電化學(xué)發(fā)光信號(hào)。所有試劑和樣品由ElecsysTM儀器完全自動(dòng)地處理。通過標(biāo)準(zhǔn)曲線確定結(jié)果，所述標(biāo)準(zhǔn)曲線是通過2點(diǎn)校準(zhǔn)和由試劑條型碼提供的標(biāo)準(zhǔn)曲線儀器特異性地產(chǎn)生的。根據(jù)廠家的說明書進(jìn)行測(cè)試。用于激素分析的血液可以酌情采樣在含5000Uaprotinine(Trasylol，Bayer，Germany)的EDTA試管中,和Lithium-Heparin國(guó)試管(對(duì)于臨床化學(xué))中。血液和尿樣品立即在4溫度在3400rpm旋轉(zhuǎn)10分鐘。上清液保存在-80。C直到分析。NT-proANP的測(cè)量使用Sundsfjord，J.A.，Thibault，G.等人(1988)修改的磁性固相技術(shù)通過竟?fàn)幮越Y(jié)合放射免疫測(cè)定來測(cè)定NT-proANP。man.JClinEndocrinolMetab66:605-10.中的proatrial利鈉因子的N-末端片段的鑒定和血漿濃縮，使用相同的兔抗大鼠proANP多克隆的血清，來自PeninsulaLab(BachemLtd，St.Helene，UK)的人類proANP(1-30)作為標(biāo)準(zhǔn)，和HPLC純化的碘化的proANP1-30用于放射標(biāo)記。為了達(dá)到高靈敏度和良好精確度，可以使用綿羊抗兔IgG(DynalBiotech,Oslo,Norway)的DynabeadsM280作為固相和第二抗體，實(shí)施例270歲的患者患有嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，接受使用布洛芬的長(zhǎng)期治療。在布洛芬治療期間，他遭受包括胃腸出血的胃腸副作用。醫(yī)師考慮改變治療來使用選擇性Cox-2抑制劑并進(jìn)行NT-proBNP的測(cè)量。NT-proBNP水平是223pg/ml。將患者交給心臟病學(xué)家進(jìn)行進(jìn)一步診斷。通過超聲心動(dòng)圖，心臟病學(xué)家診斷了缺血性功能缺陷，和使用選擇性Cox-2抑制劑的治療風(fēng)險(xiǎn)。由于心臟功能缺陷不嚴(yán)重，在NT-proBNP的緊密監(jiān)視下開始使用選擇性Cox-2抑制劑的間歇性治療。實(shí)施例355歲的女患者已經(jīng)治療II型糖尿病6年，并患有慢性的痛苦的風(fēng)濕性疾病。因此，她的醫(yī)師考慮用Cox-2抑制劑治療。測(cè)量NT-proBNP值并測(cè)定為647pg/ml。將患者交給心臟病學(xué)家進(jìn)行進(jìn)一步診斷。由于高的NT-proBNP值和由于糖尿病的共同發(fā)病，不開始使用Cox-2抑制劑的治療。實(shí)施例472歲的患者是健康的并且吸煙，但沒有其他傳統(tǒng)的心臟病危險(xiǎn)因素，患有膝蓋處的強(qiáng)烈關(guān)節(jié)疼痛(可能由于長(zhǎng)期的體育活動(dòng))?；颊咧浪奈负苊舾?。因此，考慮使用選擇性Cox-2抑制劑治療。測(cè)量的血漿NT-proBNP值被測(cè)定為65pg/ml。由于PROCAM分值低于40和僅有的傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素是吸煙，開始使用選擇性Cox-2抑制劑的治療。實(shí)施例5使用NT-proBNP用于評(píng)定關(guān)于施用抗炎藥物的患上心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。重要地，在本實(shí)施例的上下文中，術(shù)語"Cox-2抑制劑"應(yīng)當(dāng)理解為是指"選擇性Cox-2抑制劑"。此外，在本實(shí)施例的上下文中，術(shù)語"NSAID"是指不是選擇性Cox-2抑制劑的NSAID。在進(jìn)入遠(yuǎn)景研究的433位患者的基線血清樣品中測(cè)量NT-proBNP，主要被設(shè)計(jì)來定義骨關(guān)節(jié)炎(OA)中新的金屬蛋白酶抑制因子的治療效果。監(jiān)視心血管有害事件(CV-AE)，并與相伴使用Cox-2抑制劑或NSAID或影響前列腺素新陳代謝的甾族藥物相關(guān)。在回顧性分析中，評(píng)估接受抗炎藥物的患者中CV-AE是否可以根據(jù)提高的NT-proBNP值來預(yù)測(cè)的問題。i亥研究最4刀由Hoffmann國(guó)LaRocheInc"Basel,Switzerlandi殳計(jì)，來研究新的基質(zhì)-金屬蛋白酶(MMP)抑制劑對(duì)于原發(fā)骨關(guān)節(jié)炎(OA)的發(fā)展的效果，在患有原發(fā)膝蓋OA、有或沒有手部OA的患者中MMP抑制劑Ro113-0830的給藥范圍24周試驗(yàn)，繼之以30個(gè)月的延長(zhǎng)。OA的診斷基于臨床的和放射照相的指標(biāo)?；加蠴A引起的繼發(fā)病例如炎癥性關(guān)節(jié)炎、先天的發(fā)育異常和畸形、代謝和晶體疾病、神經(jīng)病、骨壞死、早先的關(guān)節(jié)骨折、骨骼的Paget's病、褐黃病、肢端肥大癥、青銅色糖尿病、Wilson's病、痛風(fēng)、原發(fā)骨軟骨瘤病的患者不被包括。其他的排除指標(biāo)包括1年的篩選調(diào)查內(nèi)顯著的活性胃腸(例如糜爛、潰瘍、出血)或腎病病變(例如提高的肌酸酐>2.0mg/dl，腎機(jī)能不全)。根據(jù)雙盲、隨機(jī)、5臂、安慰劑對(duì)照物的、平行組、多中心設(shè)計(jì)和24周持續(xù)時(shí)間給藥范圍實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行研究。在雙盲期的結(jié)束，患者可以選擇繼續(xù)30個(gè)月延長(zhǎng)期用Ro113-0830治療。所有患者給出了它們的告知同意。援救鎮(zhèn)痛藥(即，負(fù)責(zé)醫(yī)師認(rèn)為治療必需的鎮(zhèn)痛藥)和作為相伴治療的包括Cox-2抑制劑、NSAID或甾族藥物的抗炎藥物被允許，并可以在患者需要的基礎(chǔ)上被使用。包括Cox-2抑制劑和NSAID或甾族藥物的允許的援救抗炎藥物是阿斯匹林、二氯苯胺苯乙酸鈉、二氟苯水楊酸、依托度酸、苯氧基氫化阿托酸、布洛芬、酮基布洛芬、甲氧萘丙酸、萘丁美酮、奧沙普溱、吡羅昔康、水楊酸鈉、膽堿水楊酸鎂、塞來考昔、羅非考昔或曱苯酰吡酸。完整的研究組被跟蹤C(jī)V-AE(心血管有害事件)的發(fā)生?；颊邲]有被主動(dòng)詢問心絞痛的發(fā)生、充血性心力衰竭的病征或癥狀、或動(dòng)脈高壓，也沒有對(duì)于新近的Q波或新近的束支阻滯常規(guī)地評(píng)估ECG。所有的CV-AE由專業(yè)的研究外監(jiān)視者回顧性分類為不同的種類。所有的CV-AE由兩個(gè)心臟病學(xué)家檢查，它們基本上沒有牽涉這個(gè)實(shí)驗(yàn)，并且對(duì)于生物標(biāo)記結(jié)果是不知道的.明確的或潛在的鑒定性CV有害事件包括急性心肌梗塞的記錄、新的Q-波或束支阻滯、心肌梗塞或其他心血管理由的死亡、非致死性中風(fēng)、由水腫的發(fā)展或先存的下肢水腫的惡化所暗示的心力衰竭的發(fā)作或惡化、聽診的羅音或熒光檢查上記錄的肺充血、動(dòng)脈高壓的新近發(fā)作或先存的高動(dòng)脈壓的惡化、確認(rèn)的脈血栓形成。其他ECG病征，單側(cè)的水肺或上肢分離的水腫不被認(rèn)為是鑒定性事件。在每個(gè)采樣天，采集10ml靜脈血樣品到獨(dú)立的無色玻璃試管中，離心并在聚苯乙烯存放架中在-70。C或更低保存。每隔一定間隔樣品從研究中心轉(zhuǎn)移到中心樣品辦公室。使用商業(yè)上可獲得的夾心免疫分析在完全自動(dòng)化的分析儀(ELECSYSproBNP，RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)上效'J量NT畫proBNP?？偣?33位OA患者被編入，并接受從10到150mg的遞增劑量的安慰劑或研究藥物。將患者根據(jù)它們的共同藥物分成以下的組Cox-2抑制劑組用Cox-2抑制劑治療的55位患者，其中11位患者還接受NSAID，10位患者還接受甾族藥物，9位患者還接受NSAID和甾族藥物。NAAID組用Cox-2抑制劑治療的157位患者，其中39位患者還接受甾族藥物。甾族藥物組僅用甾族藥物治療的41位患者比較組不用抗炎藥物、也不用Cox-2抑制劑、NSAID或甾族藥物治療的180位患者，使用鎮(zhèn)痛藥的進(jìn)一步藥療是可能的。將整個(gè)群體特征化為這四個(gè)組的基線是可比較的(表1)?；颊呓邮軓?0到150mg的遞增劑量的安慰劑或研究藥物。接受Cox-2抑制劑、NSAID或甾族藥物的共同藥療的患者比例在所有劑量的研究藥物中是相等分布的?？紤]基礎(chǔ)的心血管指標(biāo)，例如早先的心血管疾病、ECG制備、高血壓或糖尿病，所有患者組是可比較的。如表2所示，對(duì)于共同藥療組，基線NT-proBNP值的分布也是類似的，并且與NT-proBNP值低于或高于125pg/ml和100pg/ml的截?cái)嘀档幕颊邤?shù)目相關(guān)。在24周的觀察期內(nèi)，記錄了總共82起輕微到嚴(yán)重的CV-AE。在接受Cox-2抑制劑的組中CV-AE的相對(duì)發(fā)生率顯著更高。在接受NSAID的那些患者中也存在著朝向更高CV-AE發(fā)生率的傾向。使用Cox醫(yī)2抑制劑，CV-AE的風(fēng)險(xiǎn)高1.78倍(p=0.06)。NT-proBNP<100pg/ml沒有預(yù)測(cè)提高的CV風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，由NT-proBNP>100pg預(yù)測(cè)的CV有害事件的風(fēng)險(xiǎn)為使用CoxJ抑制劑高4.W倍(p-0.002),使用NSAID高1.6倍(p-0.4)，以及使用甾族藥物高2.2倍(p-0.09)(參見表3)。針對(duì)研究藥物、年齡和糖尿病的存在調(diào)整CV-AE率。在Cox-2抑制劑基團(tuán)中CV-AE的比率顯著更高，在NSAID組和甾族藥物組存在著朝向更高CV-AE發(fā)生率的傾向。對(duì)于所有組，CV-AE的比率按時(shí)間來標(biāo)繪。在Cox-2抑制劑組中CV-AE的相對(duì)發(fā)生率顯著更高并發(fā)生更早。表l:根據(jù)藥物組的人口分布和基線值2<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>N，數(shù)量；SD，標(biāo)準(zhǔn)偏差；BMI，體重指數(shù)；Pre./concCVDis"先前的或相伴的心血管功能紊亂；BP，血壓；PQ，PQ-時(shí)間；QRS，QRS-復(fù)合物；QT,QT-時(shí)間。表2:在基線上對(duì)于共同藥療組的NT-proBNP<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>N，數(shù)量；SD，標(biāo)準(zhǔn)偏差；Ql，四分之一；Q3，四分之三。表3:對(duì)于Cox-2抑制劑組、NSAID組和甾族藥物組，相對(duì)于比較組的CV-AE和危險(xiǎn)比率(從第一次AE開始)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>N，數(shù)量；HR，危險(xiǎn)比率；AE,有害事件；p，概率。表4顯示了多元回歸分析的結(jié)果.即使在針對(duì)年齡、性別和糖尿病調(diào)整之后，提高的NT-proBNP保持了對(duì)于患者接受Cox-2抑制劑時(shí)的有害結(jié)局的獨(dú)立預(yù)示性。當(dāng)給予NSAID或甾族藥物作為援救或伴隨藥物時(shí)，看到類似的趨勢(shì)。在調(diào)整研究藥物、年齡、高血壓或糖尿病的歷史以及抗炎共同藥物的可能的效果之后，與沒有抗炎共同藥物的比較組相比，在接受Cox-2抑制劑、NT-proBNP>100pg/ml的組中CV-AE的風(fēng)險(xiǎn)為4.3倍高，而在接受Cox-2抑制劑、NT-proBNP值<100pg/ml的患者中沒有觀察到CV-AE的提高的風(fēng)險(xiǎn)。即使在針對(duì)年齡、性別和糖尿病調(diào)整之后，提高的NT-proBNP保持了對(duì)于患者接受Cox-2抑制劑時(shí)的有害結(jié)局的獨(dú)立預(yù)示性。當(dāng)給予NSAID或甾族藥物作為援救或伴隨藥物時(shí)，看到類似的趨勢(shì)。表4:在基于NT-proBNP100pg/ml的Cox-2抑制劑組中時(shí)間比心血管有害事件的多元回歸分析<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>Pr>卡方，概率大于卡方；LCL,較低的可信水平；UCL，高可信水平；HR，危險(xiǎn)比率；這些結(jié)果顯示，NT-proBNP容許鑒定使用抗炎藥物治療的候選者，所述候選者在治療過程中或作為治療的結(jié)果存在著CV-AE的風(fēng)險(xiǎn)?？雌饋?，在NT-proBNP值低于基線處或跟蹤的截?cái)嘀档幕颊咧?，施用抗炎藥物是安全的。反之，NT-proBNP〉100ng/ml或〉125pg/ml的水平預(yù)測(cè)了當(dāng)采用單獨(dú)的Cox-2抑制劑或NSAIDs或甾族藥物、或抗炎藥物的組合時(shí)，遭受CV有害事件的加倍高的風(fēng)險(xiǎn)。權(quán)利要求1.一種方法，用于診斷作為施用Cox-2抑制化合物的結(jié)果患者患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟a)測(cè)量心臟激素的水平，(b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述風(fēng)險(xiǎn)不是由于血容量或血管內(nèi)容量的提高。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述患者不顯示心血管失調(diào)的明顯癥狀。4.根據(jù)任何權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的方法，其中所述心臟激素是促尿鈉排泄肽。5.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的方法，其中所述心臟激素是ANP型肽或其變體，和/或BNP型肽或其變體。6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中心臟激素是BNP型肽或其變體。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述BNP型肽是BNP或NT-proBNP或其變體。8.根據(jù)權(quán)利要求1到7任一項(xiàng)的方法，其中低于80pg/ml的NT-proBNP血漿水平與沒有患心血管并發(fā)癥的提高的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān).9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述血漿水平低于125pg/ml。10.根據(jù)權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的方法，其中超過125并低于500pg/ml的NT-proBNP血漿水平與提高的患心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。11.根據(jù)權(quán)利要求1到IO任一項(xiàng)的方法，其中超過500pg/ml的NT-proBNP血漿水平與高度提高的患心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。12.根據(jù)權(quán)利要求1到11任一項(xiàng)的方法，其中所述方法在監(jiān)視使用選擇性Cox-2抑制劑的治療時(shí)進(jìn)行。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述方法用于監(jiān)視使用選擇性Cox-2抑制劑的間歇性治療。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中當(dāng)心臟激素的水平達(dá)到某一值時(shí)停止施用，任選的當(dāng)該水平低于某一值時(shí)重新開始施用。15.根據(jù)權(quán)利要求1到14任一項(xiàng)的方法，其中coxibe選自塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。16.根據(jù)權(quán)利要求1到15任一項(xiàng)的方法，其中另外測(cè)量選自下列的至少一種標(biāo)記物的水平(a)炎癥的標(biāo)記物，(b)endothel功能的標(biāo)記物，(c)缺血的標(biāo)記物，(d)血小板活化的標(biāo)記物，(e)動(dòng)脈粥樣硬化活化的標(biāo)記物，和(f)凝結(jié)的血管內(nèi)活化的標(biāo)記物。17.根據(jù)權(quán)利要求1到16任一項(xiàng)的方法，其中診斷風(fēng)險(xiǎn)的心血管并發(fā)癥是冠心病、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、ST提高的心肌梗塞、非ST提高的心肌梗塞或中風(fēng)。18.根據(jù)權(quán)利要求l到17任一項(xiàng)的方法，其中心臟激素的水平在尿、血液、血漿或血清樣品中測(cè)量。19.根據(jù)權(quán)利要求l到18任一項(xiàng)的方法，其中心臟激素的水平使用特異性結(jié)合配體、陣列、微流設(shè)備、化學(xué)發(fā)光分析儀或機(jī)器人設(shè)備來測(cè)量。20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的方法，其中特異性結(jié)合配體是抗體或適體。21.—種方法，用于診斷作為施用選擇性Cox-2抑制劑的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，或用于在正使用選擇性Cox-2抑制劑治療的患者中監(jiān)視心血管風(fēng)險(xiǎn)，其中采集所述患者的體液或組織樣品，通過能夠測(cè)量心臟激素的診斷裝置測(cè)量心臟激素的水平。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述患者不顯示心血管失調(diào)的明顯癥狀。23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的方法，其中所述心臟激素是促尿鈉排泄肽。24.—種決定患者是否開始使用具有Cox-2抑制性質(zhì)的化合物治療的方法，所述方法包括a)測(cè)量，優(yōu)選的在體外，患者中的心臟激素的水平，b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)，c)其中，ca)如果所述風(fēng)險(xiǎn)被診斷為不提高，則建議開始治療，和/或cb)如果所述風(fēng)險(xiǎn)被診斷為提高或高度提高，則建議避免治療，任選的考慮心臟病學(xué)家對(duì)的患者檢查結(jié)果。25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述心臟激素是NT-proBNP，所述化合物是選擇性Cox-2抑制劑。26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中選擇性Cox-2抑制劑選自塞來考昔、羅非考昔、艾托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和lumiracoxib。27.—種方法，用于診斷作為施用選擇性Cox-2抑制劑的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟a)測(cè)量心臟激素的水平，(b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述心臟激素是NT-proBNP。29.根據(jù)權(quán)利要求28的的方法，其中所述方法在監(jiān)視使用選擇性Cox-2抑制劑的治療時(shí)進(jìn)行。30.—種方法，用于診斷作為施用選擇性Cox-2抑制劑的結(jié)果患者患上冠心病或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)，其中在施用所述選擇性Cox-2抑制劑之前進(jìn)行所述方法，包括步驟a)測(cè)量來自患者的血漿或血清樣品中NT-proBNP或其變體的水平，b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)，c)其中100pg/ml的NT-proBNP或更高、特別是125pg/ml或更高的血漿或血清水平與患上心血管并發(fā)癥的提高的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。31.—種決定患者是否可以用選擇性Cox-2抑制劑治療的方法，所述方法包括a)測(cè)量來自患者的血漿或血清樣品中NT-proBNP或其變體的水平，b)決定治療，任選的考慮心臟病學(xué)家對(duì)患者的檢查結(jié)果，c)如果測(cè)量的NT-proBNP血漿或血清水平是100pg/ml或更高、特別是125pg/ml或更高，建議不治療所迷患者，或在心血管監(jiān)視下提供治療和/或以低劑量的選擇性Cox-2抑制劑治療，和/或cb)如果測(cè)量的NT-proBNP血漿或血清水平是400pg/ml或更高、特別是超過500pg/ml或更高，則建議不治療所述患者。32.—種確定是否可以開始使用抗炎藥物治療患者的方法，所述方法包括步驟a)測(cè)量來自患者的血漿或血清樣品中NT-proBNP或其變體的水平，b)其中測(cè)量的NT-proBNP血漿或血清水平100pg/ml或更高、特別是125pg/ml或更高，表明所述治療不應(yīng)開始。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述抗炎藥物是選擇性Cox-2抑制劑。全文摘要本發(fā)明涉及心臟激素、特別是促尿鈉排泄肽的用途，用于診斷作為施用Cox-2抑制化合物、特別是NSAID、選擇性Cox-2抑制劑或甾族藥物的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。更特別地，本發(fā)明涉及心臟激素、特別是促尿鈉排泄肽的用途，用于診斷作為施用選擇性Cox-2抑制劑的候選者的患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟(a)測(cè)量，優(yōu)選的在體外，心臟激素的水平，(b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中的不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。在本發(fā)明的上下文中最優(yōu)選的心臟激素是NT-proBNP。此外，本發(fā)明涉及一種方法，用于診斷作為施用Cox-2抑制化合物的結(jié)果患者患上心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括步驟(a)測(cè)量心臟激素的水平，(b)通過比較測(cè)量的水平和與患者中不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)相關(guān)的已知水平來診斷患者的風(fēng)險(xiǎn)。文檔編號(hào)G01N33/74GK101107527SQ200680002980公開日2008年1月16日申請(qǐng)日期2006年1月24日優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日發(fā)明者E·斯帕努思申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司