專利名稱：一種新型的干粉藥物吸入器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種能給予人體干粉吸收器(Dry Powder Inhaler，DPI)用藥儀器的新穎設(shè)計、處方設(shè)計及用藥方法，此用藥的組合方法更能發(fā)揮和提高藥物干粉吸收療效和臨床效應(yīng)。
背景技術(shù)：
早期干粉吸入器例如Cromoglyeate Spinhaler，需先用針戳破膠囊后，靠吸氣力量，旋轉(zhuǎn)風(fēng)扇激化藥物而吸入。一般只有5至6％的藥物可被吸入，但近年來由于干粉吸入器的改進及環(huán)?？紤]，已逐漸取代定量吸入器MDI(Metered Dose Inhaler)，成為治療肺病的一項利器。
這類產(chǎn)品是一種不含添加物的多劑量的粉末吸入器，當用藥者經(jīng)由吸入器吸入時，藥品即被經(jīng)過口腔而帶到肺部，所以，經(jīng)瓶口吸氣時，一定要用力深吸氣。這產(chǎn)品的副作用包括輕微喉部刺激和聲音嘶啞，有口腔和咽部含珠菌感染的報告，應(yīng)指示病人每次吸入處方藥后須用水漱口。
一般向哮喘病患者施效干粉微粒藥物的方法，是將封裝在膠囊的細微粒藥物吸入，例如，在中國專利公開號CN1255868及日本專利公開號8-47531對藥物吸入器的設(shè)計及使用方法的掃描及要求，吸入器的設(shè)計對藥物的療效有主要影響。
中國專利公開號CN1255868公開的藥物吸入器包括藥物吸入器體，該藥物吸入器體軸向一端，具有膠囊安裝道，吸入器體軸向的另一端具有一吸入口；空氣進氣通道，該空氣進氣通道具有沿藥物吸入器體軸向延伸的出氣通道和沿藥物吸入器徑向延伸的第二穿孔釘插入孔，用以將膠囊安裝孔與吸入器連通；穿孔工具，該穿孔工具具有穿孔釘，穿孔釘可通過第一和第二插入孔對安裝在膠囊安裝孔內(nèi)的膠囊用穿孔釘刺出孔；和氣流通道調(diào)節(jié)裝置，該氣流調(diào)節(jié)裝置設(shè)置在進氣和出氣通道的第一空氣通道的氣流通道面積小于每一孔的氣流通道面積，并小于空氣進氣和出氣通道的第二空氣通道面積。
根據(jù)CN1255868所要求的藥物吸入器中，流經(jīng)空氣進氣通道、膠囊和空氣出氣通道的空氣流速和流量均利用氣流通道調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)與控制，該調(diào)節(jié)裝置的氣流通道面積小于在膠囊上用穿孔釘所刺穿或沖穿的每一孔的氣流通道面積，且小于第二空氣通道的氣流通道面積。特定流速和流量的空氣能影響所公開吸入器的臨床效應(yīng)。
上述發(fā)明所公開的吸入器中，其構(gòu)造復(fù)雜，包括多單元零件組合，生產(chǎn)過程冗長，而成本隨而上升；用藥前，含藥膠囊會被刺破數(shù)個大小不一致孔道；這條件對整個吸入器的療效影響重大。過程中容易有不能重覆的情況，從而影響到藥物是否可以滿意、吻合有效地經(jīng)氣流而傳遞到用藥者身體部分。
日本專利公開號8-47531所公開的藥物吸入器包括吸入器體，該吸入器體軸向的一端設(shè)置一膠囊安裝孔，吸入器體的另一端，設(shè)置一吸入口；空氣進氣通道，該進氣通道具有沿吸入器體軸向延伸的同向進氣通道和沿吸入器體徑向延伸的穿孔釘插入孔，用于使膠囊安裝孔與大氣連通；空氣出氣通道，該出氣通道具有沿吸入器體軸向延伸的軸向出氣通道和沿吸入器體徑向延伸的穿孔釘插入孔，用于使膠囊安裝孔與吸入口連通；穿孔工具，該穿孔工具具有穿孔釘，可穿過相應(yīng)的穿孔釘插入孔插向膠囊，用于穿透容納在膠囊安裝孔內(nèi)的膠囊。其使用方法可簡單敘述為將裝有微粒藥物的膠囊封入即裝入膠囊安裝孔。在這種情況下，使穿孔工具的穿孔釘運動進入相應(yīng)穿孔釘插入孔并引向膠囊，這就允許穿孔釘沿膠囊的徑向穿透即刺破膠囊，于是，在膠囊上形成被刺破的孔，并與相應(yīng)的穿孔釘插入孔相連通。此后，患者用他或她的嘴含往吸入口吸氣，以便用儲存在膠囊內(nèi)的微粒藥物對患者施藥。這樣就產(chǎn)生一空氣流，該空氣流經(jīng)過空敢進氣通道所包括的軸向氣流通道和穿孔釘插入孔，進入膠囊。此空氣流攪動儲存在膠囊中的微粒藥物的混合物，于是，經(jīng)過空氣出氣通道所包括的穿孔釘插入孔和出氣通道被帶進吸入口。這樣，從膠囊流出的微粒藥物可被患者吸入肺中。
在傳統(tǒng)的藥物吸入器中，如上所述，孔的制成靠用穿孔釘在膠囊上沖出或刺出。因此，當在膠囊上制孔時，孔的尺寸存在輕微的變動，這種孔尺寸的輕微變動導(dǎo)致在膠囊內(nèi)腔與穿孔釘插入之間流體流道面積的變化。流經(jīng)膠囊內(nèi)部空間的空氣流速和流量兩者均根據(jù)由被穿孔釘所穿透的孔的氣流通道面積而限定。根據(jù)上述理由，當使用具有強集聚特性的微粒藥物時，就存在微粒藥物不穩(wěn)定分散的問題，這就防礙了患者在任何時候穩(wěn)定滿意地將藥物吸入肺部，其中使用不同集聚特性的藥物實行藥物治療卻是重復(fù)進行的。
發(fā)明目的因此，考慮到現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點，本發(fā)明目的之一在于提供一種藥物吸入器，其構(gòu)造簡單，制造容易，成本相對下降；且運用本發(fā)明的吸入器時簡單，能滿意且重覆性高，把干粉藥物傳遞至用藥者身體內(nèi)，從而充分發(fā)揮藥物的療效，減少因傳遞功能不良而引起藥物浪費和療效不足的情況。
治療支氣管哮喘氣道炎癥是哮喘潛在和加重的重要因素。支氣管鏡檢查輕度哮喘病人的氣道粘膜也存在充血、水腫；如未及時治療，慢性炎癥可導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，而且可導(dǎo)致上皮細胞破壞、基底膜增厚和支氣管平滑肌肥大。
目前，對吸入性皮質(zhì)類固醇用于治療哮喘是最有效的方法已達成廣泛共識。近年制定的國際指導(dǎo)原則提倡早期采用吸人性皮質(zhì)類固酶，明確強調(diào)應(yīng)盡可能早地控制潛在炎癥。支氣管擴張劑，特別是吸入性β2激動劑在輔助及對偶發(fā)性哮喘仍具有重要作用。
布地奈德對哮喘病人有效，是一種用于治療和預(yù)防哮喘的吸入類固醇激素?；钚猿煞轂椴嫉啬蔚?。布地奈德經(jīng)全身吸收后，有較強的肝臟首過代謝作用，＞90％被降解，且形成的代謝物的生物活性較低。它具有高局部抗炎癥活性及低的全身性活性。檢測局部甾體激素在人體中抗炎作用的皮膚漂白試驗中，布地奈德的強度是二丙酸倍氯米松的兩倍，且與之相比有較少的全身作用。布地奈德可替代或減少口服激素治療。布地奈德臨床應(yīng)聲效果在各種年齡組病人和輕、中、重度哮喘病人中都以得到證實。
輕度哮喘在對β2激動劑治療得到明顯良好控制的哮喘病人研究中，證實布地奈德可使氣道對乙酰甲基膽堿的反應(yīng)明顯改善4倍。(P＜0.005)。
有提供布地奈德干粉吸收的產(chǎn)品，一種每單位劑量分別帶有100mcg，200mcg，以病人自身呼吸力量作用藥物傳送動力的定量粉末吸入器。
發(fā)明概述本發(fā)明目的之一在于提供一種藥物吸入器，其構(gòu)造簡單，用藥過程簡單和容易重覆，能滿意的保持氣流帶動干粉的作用，在實行藥物治療時，能有效且穩(wěn)定地把藥物干粉傳遞到用藥者肺部，把藥物的療效充分地利用。臨床研究表現(xiàn)其用藥效率比現(xiàn)存市場上產(chǎn)品應(yīng)用的技術(shù)更能提高藥物吸收的效率及生物利用度。
在根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求1所限定的本發(fā)明制成的藥物吸入器中，本發(fā)明包括一新穎設(shè)計的干粉吸入器和一過程簡單且容易重覆的吸收用藥方法。比現(xiàn)存干粉吸收用藥方法在臨床效應(yīng)上更為優(yōu)化。
本發(fā)明所披露的吸收器給予用藥者一個非常簡單的用藥方法，用藥過程中，膠囊內(nèi)特殊處方的藥物干粉制劑會被用藥者呼吸氣流傳遞到肺部，在用藥前，吸入器內(nèi)兩根金屬針會被提動，用于灌穿載藥膠囊兩端，形成兩個孔道；用藥后，用者可以清楚地觀察到所需是否完全遞送，以保證用藥效應(yīng)，在同類藥物傳遞系統(tǒng)中，本發(fā)明特意提供了這一優(yōu)化藥物傳遞和吸收的重要功能。
本發(fā)明所指示的干粉吸收器及其組合物必須同一時間使用。不同來源的膠囊或干粉處方，絕對不能應(yīng)用在指定的干粉吸收器中，否則將不能帶來預(yù)期的臨床用藥效應(yīng)。
發(fā)明詳述吸入器儀器設(shè)計本發(fā)明所提供的吸入器是一種經(jīng)過用藥者吸收氣流而推動載藥膠囊的器具，隨而把藥物傳遞到肺部以作吸收之用，吸入器是一個多配件的組合個體，其中包括由塑料注模成型部分及金屬配件部分；在使用過程中，用藥者會自吸收管引入氣流而導(dǎo)致被處方引入口腔而達到肺部，用藥者要有力而深深的吸入空氣。以達到把干粉，藥物傳遞到應(yīng)用目標部位，含有藥物粉末處方的膠囊只會在應(yīng)用前才從原包裝的塑料瓶內(nèi)取出，立刻移放到吸收器內(nèi)指定安放膠囊的安放道內(nèi)。在用藥過程中，吸收器必須維持清潔無水，不含其他固、液體雜質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求2所披露的干粉吸藥物吸入器的構(gòu)造簡單，操作容易，其結(jié)構(gòu)包括(1)藥物吸入體該藥物吸入器軸向的一端具有膠囊安放道，藥物吸入器體軸向的另一端有一吸入口；(2)膠囊安放道膠囊安放道的軸向兩端有空氣進氣通道，膠囊安放道的軸向與吸入口軸向成直角；(3)兩道空氣進氣通道該空氣進氣通道位于膠囊安放道軸向兩端；(4)穿孔工具該穿孔工具具有兩枚穿孔釘，該兩枚穿孔釘可刺破載藥膠囊軸向兩端，造成兩個大小一致的孔道。
在根據(jù)權(quán)利要求1所限定的本發(fā)明制成的藥物吸入器中，流經(jīng)空氣進氣通道，膠囊和空氣出氣通道的氣流可令膠囊旋轉(zhuǎn)，在旋轉(zhuǎn)過程中，使藥物干粉更滿意有效地流經(jīng)出氣道及吸入體而傳遞至用藥者肺部。
儀器使用方法本發(fā)明提供的干粉吸入器只需要簡單的操作，使用方法如下
1.上蓋在非用藥時間用以保持吸入體部分的清潔及衛(wèi)生；2.用藥時間把吸入器上蓋拿開；3.檢查吸入器內(nèi)部為完整且干燥，沒有受水分沾染；4.穩(wěn)持吸入器底部，然后反時針方向把吸入器打開底部；5.把含有一次用藥膠囊放置到吸入器底部膠囊安放道上；6.順時針方向把吸入器關(guān)上；7.緊推動吸入器底兩按扭，前把膠囊末端灌穿兩孔道；8.隨后放松將吸入器維持在直立位置；9.使用者作深深呼出；10.使用者把吸入器的吸入體放在口中，把口部與吸入體密封，避免疏氣；11.頭部微微往后傾，深深吸入，12.重覆過程兩次，其后打開吸入器底部，檢查膠囊內(nèi)干粉已被完全吸收；13.使用完畢后，拿出空膠囊，把吸入器關(guān)上后存放在清潔地方；14.吸入器應(yīng)該每周一次用干凈紙清潔一次；定期至少每月一次用水清洗。
一次給藥用膠囊在根據(jù)本發(fā)明權(quán)利要求3所限定的藥物干粉吸收傳遞方法組合物中，所述的一次給藥用膠囊藥物干粉，其中包括一新型處方的膠囊內(nèi)含單次用藥的份量，加上特殊配備的處方，能提供干粉藥用完整地經(jīng)過人體口腔吸入而傳遞到肺部。
本發(fā)明中所披露的用藥組合過程中涉及一個包含所用藥物新穎干粉處方的膠囊，本發(fā)明中所披露的膠囊是應(yīng)用在指定的吸入器內(nèi)，經(jīng)吸收氣流推動，而把指定量的藥物干粉組合物傳送到用藥者肺部。這組成物含有經(jīng)特殊處理過的無水β-乳糖的粗糙顆粒和帶單水分子晶體的α-乳糖的超細微粉末。本發(fā)明中提供的新穎乳糖干粉混合，是從不斷研究中所獲得的成果，其在吸收氣流中的流動性是被無水β-乳糖的顆粒而促成，處方內(nèi)利用超細微粉α-乳糖減少布地奈德與其他輔料顆粒之間的相附作用力，避免阻礙干粉流動的現(xiàn)象。Example布地奈德干粉處方顆粒大小重量成份(％)布地奈德最少85％細粒25μm ＜2無水β-乳糖 最少75％在30～80μm之間2～8單水分子晶體的α-乳糖 最少90％細粒32μm 75～95臨床效應(yīng)本發(fā)明所披露的干粉吸收組合物及其傳遞方法，當應(yīng)用在布地奈德的臨床表現(xiàn)上比一般其他干粉傳遞技術(shù)更為優(yōu)化。
本發(fā)明所描述的干粉吸收用藥組合過程應(yīng)用在布地奈德上，從單一次用藥后血藥濃度計算以作比較，在臨床上提供與同類的布地奈德干粉吸收產(chǎn)品上增加了近一倍的生物利用度，臨床中對照樣品是阿斯特拉捷利康研發(fā)生產(chǎn)的布地奈德產(chǎn)品普米克“都?！?PulmicortTurbohaler)，在臨床上經(jīng)多次用藥后，本發(fā)明所提供的組合物及其用藥方法，其生物利用度對比下是對照產(chǎn)品的140％，在臨床研究過程中，同時也披露了從本發(fā)明研制出的布地奈德干粉吸收組合物和應(yīng)用方法比同類用藥系統(tǒng)更為優(yōu)化，實驗數(shù)據(jù)顯示用藥者之間布地奈德生物利用度的偏差度減少，臨床數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明更能增加用藥者生物利用度的穩(wěn)定性，并且展示重覆性更高的藥物生物利用度。
本發(fā)明所披露的組合物及其應(yīng)用方法，可為布地奈德提供一種嶄新的藥物傳遞方法，既減少布地奈德用藥量，同時可以提供與同類產(chǎn)品提供相等的生物種用度。藥物利用效率的提升，導(dǎo)致本發(fā)明所披露的產(chǎn)品更有效地作為預(yù)防及治療哮喘病癥用途。
下列圖表展示，在臨床應(yīng)用中，使用本發(fā)明所技露的布地奈德組合物及其用藥方法與同類產(chǎn)品作對比，實際臨床方法是單一次用藥200μg布地奈德，從血藥濃度際數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明所描述的組合物及其用藥方法，可以比對照品提供更為高效的生物利用度和減少用藥后生物利用度的偏差。
單次用藥臨床研究數(shù)據(jù)(N＝27)
*Tmax平均(范圍)


圖1為本發(fā)明所提供的干粉吸入器構(gòu)造設(shè)計；圖2本發(fā)明提供的干粉吸入器的操作和使用方法；圖3平均血藥濃度與時間的關(guān)系(單次用藥臨床數(shù)據(jù))。
權(quán)利要求
1.一種新型的干粉吸收傳遞方法，可作為傳遞單次用藥的用途，其中披露的吸入器可提供重覆使用，用作傳遞藥物至用藥者肺部用；
2.按權(quán)利要求1所述的藥物干粉吸收傳遞方法，其有包括一新型設(shè)計的干粉吸入器，其內(nèi)部構(gòu)造包括(1)藥物吸入體該藥物吸入器軸向的一端具有膠囊安放道，藥物吸入器體軸向的另一端有一吸入口；(2)膠囊安放道膠囊安放道的軸向兩端有空氣進氣通道，膠囊安放道的軸向與吸入器的軸向成直角；(3)兩道空氣進氣通道該兩空氣進氣通道位于膠囊安放道軸向兩端；(4)穿孔工具該穿孔工具具有兩枚穿孔釘，該兩枚穿孔釘可刺破載藥膠囊軸向兩端，造成兩個大小一致的孔道。
3.按權(quán)利要求2所述的藥物干粉吸收傳遞方法，其中包括一新型處方的膠囊內(nèi)含單次用藥的份量，加上特殊配備的處方，能提供干粉藥用完整地經(jīng)過人體口腔吸入而傳遞到肺部。
4.按權(quán)利要求3所述的藥物干粉吸由傳遞方法，其所用藥為肺部吸收藥用，用藥為布地奈德，氟替卡松丙酸酯，色甘酸鈉，皮質(zhì)類固醇吸入劑，二丙酸倍氯米松，異丙托溴銨，抗心絞痛藥包括硝酸異山梨酯，亞硝酸異戊酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的干粉吸收傳遞方法，可作為傳遞單次用藥的用途。其中披露的吸入器可提供重覆使用，用于傳遞藥物經(jīng)過用藥者口腔至需藥部位，其中包括一種新型設(shè)計的干粉吸入器，一種包含單次用藥量的新型膠囊處方。
文檔編號A61M15/00GK1490061SQ0214625
公開日2004年4月21日 申請日期2002年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月17日
發(fā)明者羅德球 申請人:北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司