專利名稱：頭孢妥侖匹酯分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢妥侖匹酯的新制劑，特別適用于對(duì)頭孢妥侖匹酯敏感菌感染的兒童、老人和不能吞咽固體制劑患者的頭孢妥侖匹酯的分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢妥侖匹酯明治制果株式會(huì)社開發(fā)的第四代頭孢菌素藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 分子式C25H28N6O7S3分子量620.73頭孢妥侖匹酯英文名是cefditoren pivoxil，化學(xué)名稱(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-羧酸酯，對(duì)G+及G-菌具有廣泛抗菌作用，尤其對(duì)葡萄球菌屬，包括肺炎鏈球菌在內(nèi)的鏈球菌屬等G+菌、大腸桿菌、卡他布蘭漢球菌、克雷白桿菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌等革蘭陰性菌以及消化鏈球菌屬、痤瘡丙酸桿菌、擬桿菌屬等厭氧菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生株也顯示很強(qiáng)抗菌力。頭孢妥侖的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，與各種細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的親和性高，發(fā)揮殺菌作用。
該品的研制由日本專利，昭59-186464，發(fā)明名稱“新型頭孢菌素化合物”，專利保護(hù)期已過。目前國(guó)內(nèi)僅有頭孢妥侖匹酯片劑的銷售，故劑型單一，不能滿足不同類型患者的用藥需求，特別是兒童、老人以及對(duì)服用固體制劑如片劑困難的患者，開發(fā)該品的新的用藥方式來(lái)滿足這些患者的用藥需求，有效提高患者服藥順應(yīng)性尤顯必要。頭孢妥侖匹酯分散片國(guó)內(nèi)外尚未見研究及上市報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的頭孢妥侖匹酯的制劑，是含有頭孢妥侖匹酯的分散片及其制備方法，能滿足不同類型患者的用藥需求，能在水中可迅速崩解并形成均勻的混懸溶液，具有口感好，質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，特別能適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑的患者，可有效提高這部分患者的用藥順應(yīng)性。
其主要組份為藥物與至少一種崩解劑和遇水形成高粘度的溶脹輔料等配伍而成，遇水可迅速崩解并形成均勻的混懸溶液，對(duì)吞服困難的老人和兒童帶來(lái)了很大的方便?？捎行岣哌@部分患者的用藥順應(yīng)性。
本發(fā)明涉及一種新的頭孢妥侖匹酯分散片，由主藥---頭孢妥侖匹酯，填充劑，崩解劑及矯味劑混合，經(jīng)制粒，鼓風(fēng)干燥，整粒，總混，壓片制得頭孢妥侖匹酯分散片。
本發(fā)明涉及一種新的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，由頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、蛋白糖、羥丙甲纖維素溶液、硬脂酸鎂組成，原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用，稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及處方量交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，經(jīng)制粒，鼓風(fēng)干燥，整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片制得。
本發(fā)明涉及一種頭孢妥侖匹酯分散片，由下列重量份數(shù)物料組成頭孢妥侖匹酯50～150份、微晶纖維素10～500份、交聯(lián)聚維酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羥丙甲纖維素溶液適量、硬脂酸鎂0.5～5份。
本發(fā)明頭孢妥侖匹酯分散片的具體制備方法如下(1)備料根據(jù)產(chǎn)品的組成和配比進(jìn)行備料(重量份數(shù))頭孢妥侖匹酯50～150份微晶纖維素 10～500份交聯(lián)聚維 5～50份蛋白糖 5～50份3％羥丙甲纖維素溶液適量硬脂酸鎂 0.5～5份(2)制粒、壓片原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個(gè)處方量交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥，24目整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片。
本發(fā)明頭孢妥侖匹酯分散片的制備工藝，按下列步驟完成①原輔料過100目篩。
②稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。
③稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個(gè)處方量交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥，24目整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，總混。
④取樣，中間體檢測(cè)。
⑤壓片，包裝。
⑥全檢，入庫(kù)。
頭孢妥侖匹酯分散片，其填充劑包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇，但不限于上述填充劑。
頭孢妥侖匹酯分散片，其崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉，但不限于上述崩解劑。
頭孢妥侖匹酯分散片，其矯味劑包括蛋白糖、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、甜密素、桔子香精、檸檬香精但不限于上述矯味劑。
本發(fā)明的頭孢妥侖匹酯分散片及其制備方法具有如下有益效果(1)本發(fā)明的頭孢妥侖匹酯分散片是在頭孢妥侖匹酯片的基礎(chǔ)上通過劑型改進(jìn)而成，由主藥與特定的崩解劑及矯味劑混合制備而成，口感較好，質(zhì)量穩(wěn)定。
(2)本發(fā)明的頭孢妥侖匹酯分散片吸收好。其與普通片劑相比，在水中能迅速崩解成均勻分散的顆粒，有利于藥物的溶出吸收，因此，口服后吸收快，生物利用度高。
(3)本發(fā)明的頭孢妥侖匹酯分散片特別適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑的患者，可有效提高這部分患者的用藥順應(yīng)性。


圖1為本發(fā)明工藝流程圖。
圖2為血清藥物濃度——時(shí)間曲線圖。
具體實(shí)施例方式
通過下面給出本發(fā)明的具體實(shí)施例可以進(jìn)一步清楚的了解本發(fā)明。但它們不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例按制備1000片計(jì)算，原輔料的組成和配比為頭孢妥侖匹酯 100g微晶纖維素 50g交聯(lián)聚維酮 8g蛋白糖 20g3％羥丙甲纖維素溶液適量硬脂酸鎂 1g制成 1000片制備方法①原輔料過100目篩。
②稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用。
③稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個(gè)處方量交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥，24目整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，總混。
④取樣，中間體檢測(cè)。
⑤壓片，包裝。
⑥全檢，入庫(kù)。
本品每片含頭孢妥侖匹酯0.1g，片重約0.18g。
對(duì)制備品的檢測(cè)對(duì)本發(fā)明制備的頭孢托侖匹酯分散片進(jìn)行了體外分散、溶出度以及穩(wěn)定性試驗(yàn)，同時(shí)與上市樣品美愛克(頭孢托侖匹酯片)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品分散、溶出迅速，質(zhì)量穩(wěn)定。
1、照中國(guó)藥典，將本制備品和上市樣品美愛克(頭孢托侖匹酯片)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，比較本品和美愛克的體外溶出速率，結(jié)果表明本品的溶出速率明顯高于頭孢托侖匹酯片劑，5分鐘的溶出度即可達(dá)71.3％，見表I(本制備品的數(shù)據(jù)為連續(xù)三批數(shù)據(jù)均值)。由數(shù)據(jù)可知，和普通片劑相比，頭孢托侖匹酯分散片具有更高的崩解分散速度和溶出度，從而能更快地被充分吸收以發(fā)揮更佳的抗菌作用。
表I 頭孢托侖匹酯分散片和頭孢托侖匹酯片溶出速率比較試驗(yàn)

2、穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)照中國(guó)藥典進(jìn)行加速試驗(yàn)，將本品置于40℃、RH75％的條件下考察6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6月取樣檢測(cè)，考察放置前后的性狀、分散均勻性、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量等主要指標(biāo)，結(jié)果見表II(本制備品的數(shù)據(jù)為連續(xù)三批數(shù)據(jù)均值)。結(jié)果表明本品在加速試驗(yàn)條件下考察6個(gè)月，所檢各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化。
表II 頭孢托侖匹酯分散片加速試驗(yàn)考察結(jié)果

(2)照中國(guó)藥典進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，將本品置于25℃、RH60％的條件下考察6個(gè)月，分別于0、3、6月取樣檢測(cè)，考察放置前后的性狀、分散均勻性、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量等主要指標(biāo)，結(jié)果見表III(本制備品的數(shù)據(jù)為連續(xù)三批數(shù)據(jù)均值)。結(jié)果表明本品在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下考察6個(gè)月，所檢各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化。
表III 頭孢托侖匹酯分散片長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果

綜合試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明制備的頭孢妥侖匹酯分散片工藝成熟、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；以及崩解分散快、溶出度高，能更快地被充分吸收以發(fā)揮更佳的抗菌作用。
用法用量口服或用水分散后服用。常用量一次200mg，飯后服用。隨年齡及癥狀適當(dāng)增減。
制備品與普通片的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)比較試驗(yàn)研究取健康家兔8只，雌雄不拘，體重2.0～2.4kg，進(jìn)食2小時(shí)給予頭孢妥侖匹酯片劑200mg，于給藥后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24小時(shí)取血液3.0ml肝素抗凝，離心后按前述方法處理，計(jì)算血藥濃度，間隔一周后胃灌給予200mg頭孢妥侖匹酯分散片(研碎后給藥)，記錄不同時(shí)間血藥濃度數(shù)據(jù)，并作血清藥物濃度-時(shí)間曲線。
家兔口服給藥兩種劑型后不同時(shí)間血清藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)及曲線見下表IV、表V和附圖2。所采集數(shù)據(jù)用3p87程序(中國(guó)藥理學(xué)會(huì)數(shù)學(xué)藥理委員會(huì)編制)進(jìn)行分析。結(jié)果表明家兔口服給藥兩個(gè)劑型的藥物血藥濃度數(shù)據(jù)均符合一室模型。普通片與分散片各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)明顯差異(P＞0.05)。但普通片較分散片血藥濃度低，達(dá)峰時(shí)間推遲，兩種劑型的生物利用度分別為普通片42.6％、分散片56.7％。
表IV 血清藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)(mg·L-1)

表V 頭孢妥侖匹酯兩種劑型藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n＝8)

試驗(yàn)所得的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致，家兔的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示頭孢妥侖匹酯新劑型各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與普通片劑比較無(wú)顯著差異，兩種劑型具有生物等效性。但反映藥物吸收速度的指標(biāo)Tpeak，Cmax；反映藥物消除速度的指標(biāo)T1/2；反映藥物全身吸收量的指標(biāo)AUC0-t分散劑均明顯高于普通片劑。提示頭孢妥侖匹酯分散片的藥效優(yōu)于普通片。
權(quán)利要求
1.一種新的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于該制劑由主藥---頭孢妥侖匹酯，加填充劑，崩解劑及矯味劑混合，經(jīng)制粒，鼓風(fēng)干燥，整粒，總混，壓片制得頭孢妥侖匹酯分散片。
2.一種新的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，其特征在于該制劑由頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、蛋白糖、羥丙甲纖維素溶液、硬脂酸鎂組成，原輔料過100目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用，稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及處方量交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，經(jīng)制粒，鼓風(fēng)干燥，整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，總混，壓片制得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，其特征在于由下列重量份數(shù)物料組成頭孢妥侖匹酯50～150份、微晶纖維素10～500份、交聯(lián)聚維酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羥丙甲纖維素溶液適量、硬脂酸鎂0.5～5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢妥侖匹酯分散片的制備方法，其特征在于頭孢妥侖匹酯的分散片的制備工藝，按下列步驟完成①原輔料過100目篩；②稱取羥丙甲纖維素，加水制成3％溶液，備用；③稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖及半個(gè)處方量交聯(lián)聚維酮，混合均勻，加入3％羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，20目制粒，60℃鼓風(fēng)干燥，24目整粒，加入剩余交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，總混；④取樣，中間體檢測(cè)；⑤壓片，包裝；⑥全檢，入庫(kù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于所述填充劑包括微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇，但不限于上述填充劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于所述崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉，但不限于上述崩解劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢妥侖匹酯分散片，其特征在于所述矯味劑包括蛋白糖、甜菊苷、糖精鈉、阿司帕坦、甜密素、桔子香精、檸檬香精，但不限于上述矯味劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種新型的頭孢妥侖匹酯制劑，特別適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑患者對(duì)敏感菌感染的頭孢妥侖匹酯的分散片及其制備方法。頭孢妥侖匹酯分散片是由下列重量份數(shù)物料組成頭孢妥侖匹酯50～150份、微晶纖維素10～500份、交聯(lián)聚維酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羥丙甲纖維素溶液適量、硬脂酸鎂0.5～5份組成。原輔料經(jīng)過目篩，稱取羥丙甲纖維素，加水制成溶液，備用，稱取處方量頭孢妥侖匹酯、微晶纖維素、蛋白糖，交聯(lián)聚維酮，混合均勻，經(jīng)制粒，干燥，整粒，總混，壓片制得。本發(fā)明在水中可迅速崩解并形成均勻的混懸溶液，具有口感好，質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度高，便于攜帶等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1846702SQ20061005067
公開日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2006年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月10日
發(fā)明者樓劍波, 任燕 申請(qǐng)人:樓劍波, 任燕