專利名稱：替比夫定分散片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種含有替比夫定的新劑型及其制備方法，具體來說是替比夫定分散片及其制備方法。
背景技術：
替比夫定是一種特異性、選擇性的核苷類似物，也稱為LdT，英文名特Telbivudine，其化學名稱為1-(2’-脫氧-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-胸腺嘧啶，分子結構式如下 分子式C10H14N2O5。替比夫定對乙型肝炎(HBV)病毒有很強的抑制作用，根據(jù)基于HBV感染的體外模型，以及乙型肝炎感染的試驗性感染動物模型，顯示出高效、安全的治療作用。
國際公布WO00/09531(其在中國專利號99809553.2，公開號CN1320128)公開了替比夫定在治療乙肝病毒感染的用途及藥物組合物等。
替比夫定的水溶性較差，不利于藥物制劑的制備和藥物的應用。
分散片是近年來發(fā)展起來的一種藥物新劑型，英國藥典1993版和中國藥典2000版也將分散片這一新藥物劑型收錄記載，相比普通片而言，分散片要求在崩解介質的溫度在20±2℃中，崩解時限小于3分鐘，崩解后的顆粒應全部通過710μm篩網(wǎng)(2號篩)。服用分散片具有釋藥速度快、生物利用度高、不良反應少等優(yōu)點，臨床用藥既可以像普通片那樣吞服，又可放入水中迅速分散后送服，有的還可以咀嚼或含吮服用，攜帶使用方便，兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點，這種速溶速效的片劑很方便老年人和吞咽困難者使用。
替比夫定水溶性差，口服后吸收緩慢且生物利用度較低，國內(nèi)外尚未見有關其分散片劑型的報道和文獻資料等。

發(fā)明內(nèi)容
替比夫定的水溶性差，口服的生物利用度較低，吸收緩慢，起效也緩慢。本發(fā)明的目的是提供一種輔料易得、制備簡單、成本低廉的替比夫定的口服藥劑，而且崩解速度快、有利于提高藥物的生物利用度和起效速度、服用方便的替比夫定口服劑型---替比夫定分散片，及其制備方法。
本發(fā)明提供一種分散片藥物劑型，其特征在于含有替比夫定。
本發(fā)明替比夫定分散片除了主藥替比夫定外，還包括可藥用載體，以重量百分比含量計，其中含有2～60％的替比夫定和可藥用載體；優(yōu)選含有10～50％的替比夫定和可藥用載體；特別優(yōu)選含有20～40％的替比夫定和可藥用載體。
應當明確，本發(fā)明所指“替比夫定”還包括替比夫定的溶劑化物、水合物、各種晶型、可藥用鹽等；以上所描述的這些都是替比夫定作為活性成份的存在形式，并不改變它的藥理作用，在本發(fā)的申請文件中，如果沒有特殊說明，均認為這些鹽或締合物的形式與替比夫定是等效的、相同的、一致的，并且是可以相互替換的。
其中，本發(fā)明所述替比夫定分散片中，可藥用載體包括崩解劑、填充劑、表面活性劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。
分散片的關鍵是其在水中的崩解速度，所以藥片中的崩解劑體系的選擇非常重要，本發(fā)明選取的崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(cCMS-Na)、微晶纖維素(MCC)、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)；填充劑是用以增加分散片的重量和體積，利于成型和稀釋活性成份，本發(fā)明分散片的填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣；表面活性劑可以改善分散片中活性成份替比夫定的分散和溶出，也可以促進分散片的崩解，本發(fā)明分散片的表面活性劑選至少一種自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫類(聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，包括吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-65、吐溫-80、吐溫-85等)、司盤類(脫水山梨醇脂肪酸酯類，包括司盤-20、司盤-40、司盤-60、司盤-65、司盤-80、司盤-85等)、磺基丁二酸二辛酯鈉；潤濕粘合劑是便于濕法制粒和壓片粘合的藥用輔料，本發(fā)明分散片的潤濕粘合劑至少一種選自水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、各種纖維素；潤滑劑是為了能順利加料和出片、使片劑光滑美觀的藥用輔料，本發(fā)明分散片的潤滑劑至少一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂。
另外，為了改善藥片的口味，還可以添加適量矯味劑，如阿司巴甜、甘草甜素、三氯蔗糖、糖精鈉、甜菊甙、木糖醇、果糖、檸檬酸、香蘭素、藥用香精等，為了保證主藥或活性成份的穩(wěn)定，還可以添加適量抗氧化劑和防腐劑等。以上這些藥用輔料和用法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
特別的，本發(fā)明提供的一種替比夫定分散片，其特征在于每片重量為50～800mg，含有以重量百分比計的下述成份--5～50％的替比夫定，--2～20％的崩解劑，且崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，--10～60％的填充劑，且填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣。
除了上述成份，分散片中當然還可以含有其它需要或適宜的成份，例如表面活性劑、潤濕粘合劑、潤滑劑、矯味劑、抗氧化劑和防腐劑等。
特別的，本發(fā)明提供的一種替比夫定分散片，其特征在于每片重量為100～650mg，含有以重量百分比計的下述成份
--5～55％的替比夫定，--1～50％的崩解劑，且崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，--10～50％的填充劑，且填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣。
除了上述成份，分散片中當然還可以含有其它需要或適宜的成份，例如表面活性劑、潤濕粘合劑、潤滑劑、矯味劑、抗氧化劑和防腐劑等。
本發(fā)明分散片的制備方法與普通片劑的制備方法相近，采用濕法制粒壓片，其制備方法包括(1)先將藥物和藥用輔料分別加工粉碎，使其細度在80目以上，優(yōu)選100目、120目或200目的粒度等級；(2)將處方量的替比夫定與填充劑混合，不加或先加部份或全部崩解劑；(3)加入潤濕粘合劑制成軟材，制成濕顆粒，干燥，整粒，加入全部或剩余部份崩解劑，再加入潤滑劑混勻，壓片，即得替比夫定分散片。
在制備過程中，崩解劑與處方粉料一起制成顆粒，稱之為崩解劑內(nèi)加法；崩解劑與已干燥的顆?；旌虾髩浩Q之為崩解劑外加法。崩解劑的內(nèi)加與外加都會影響分散片崩解的速度，可采用內(nèi)加法，也可采用外加法，還可以內(nèi)加、外加共同使用；在內(nèi)加、外加共同使用時，崩解劑可以相同，也可以不同。
矯味劑、抗氧劑和防腐劑可以在制粒前加入，也可以在制粒后、壓片前加入，這些制備和加工方法都是本領域技術人員公知和熟悉的。
本發(fā)明提供的替比夫定的分散片劑，在溫度為20℃的水中，崩解時限均能小于3分鐘，經(jīng)檢驗，崩解時限一般小于170秒，甚至小于120秒，且崩解后的顆粒均能全部通過2號篩網(wǎng)。
采用本發(fā)明技術將替比夫定制為分散片，輔料易得，制備簡單，成本低廉，不僅拓展了替比夫定的劑型范圍，本發(fā)明利替比夫定分散片，不僅輔料易得、制備簡單、成本低廉，而且分散片的崩解速度快、吸收快速，能夠提高藥物的生物利用度和血藥濃度，從而提高藥物療效，并且攜帶、服用方便。
因此，本發(fā)明還提供一種治療乙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給予患者口服本發(fā)明的替比夫定分散片劑，尤其適用于血液HBVDNA檢測呈陽性且丙氨酸氨基轉移酶ALT檢測高于正常值的乙肝患者，因為HBVDNA陽性且ALT升高說明體內(nèi)乙肝病毒復制活躍，肝組織已受到侵害，此時采用本發(fā)明替比夫定的分散片劑進行抗HBV治療是恰當?shù)暮捅匾摹?br> 具體實施例方式
通過下面的實施例來對本發(fā)明的替比夫定分散片做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發(fā)明的限制。
實施例1.處方成份重量百分比含量替比夫定25％乳糖適量預膠化淀粉 17％微晶纖維素 31％低取代羥丙基纖維素 7％十二烷基硫酸鈉 0.8％聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量(以聚乙烯吡咯烷酮計)硬脂酸鎂1％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將替比夫定、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉充分混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得替比夫定分散片。
進一步地，按上述百分含量設計處方量，可制得每片重100mg(含替比夫定25mg)、200mg(含替比夫定50mg)、400mg(含替比夫定100mg)、500mg(含替比夫定125mg)、800mg(含替比夫定200mg)。
實施例2.處方成份重量百分比含量替比夫定50％甘露醇 適量羧甲基淀粉鈉10％
微晶纖維素15％吐溫-80 1.1％水適量十二烷基硫酸鎂2.1％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將替比夫定、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素充分混合均勻，加入吐溫-80的水溶液制成軟材，40目篩制粒后烘干，40目篩整粒，加入十二烷基硫酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得替比夫定分散片。
實施例3.處方成份重量百分比含量替比夫定40％微晶纖維素 19％甘露醇 適量低取代羥丙基纖維素 7％聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量(以聚乙烯吡咯烷酮計)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 5％硬脂酸鎂1％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將替比夫定、微晶纖維素、甘露醇、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得替比夫定分散片。此例為崩解劑低取代羥丙基纖維素內(nèi)加和外加交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮聯(lián)合應用，另外，微晶纖維素也起到崩解劑的部份作用。
實施例4.處方成份重量百分比含量替比夫定15％乳糖35％微晶纖維素 35％羧甲基淀粉鈉5％十六烷基硫代琥珀酸鈉1.2％
阿司巴甜適量香蘭素 適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液適量(以聚乙烯吡咯烷酮計)硬脂酸鎂1％制備方法先將上述物料分別粉碎過100目篩。將替比夫定、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、阿司巴甜、香蘭素充分混合均勻，加入適量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成軟材，20目篩制粒后烘干，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，控制片劑重量，壓片即得具有香甜口味的替比夫定分散片。
實施例5.
上述實施例制備的分散片劑，在溫度為20℃的水中，崩解時限均小于150秒，甚至小于80秒，且崩解后的顆粒均能全部通過2號篩網(wǎng)。
實施例6.
取本發(fā)明實施例中所提供的替比夫定分散片，給予患者口服使用，用于治療乙型肝炎病毒感染，尤其適用于血液HBVDNA檢測呈陽性且丙氨酸氨基轉移酶ALT檢測高于正常值的乙肝患者。
權利要求
1.一種分散片藥物劑型，其特征在于含有替比夫定。
2.根據(jù)權利要求1所述的分散片，其特征在于含有以重量百分比計2～60％的替比夫定和可藥用載體。
3.根據(jù)權利要求1所述的分散片，其特征在于含有以重量百分比計10～50％的替比夫定和可藥用載體。
4.根據(jù)權利要求1所述的分散片，其特征在于含有以重量百分比計20～40％的替比夫定和可藥用載體。
5.根據(jù)權利要求1至4所述的分散片，其特征在于可藥用載體包括崩解劑、填充劑、表面活性劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求5所述，其特征在于崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣；填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣；表面活性劑選至少一種自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、吐溫類、司盤類、磺基丁二酸二辛酯鈉；潤濕粘合劑至少一種選自水、乙醇、聚乙烯吡略烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、各種纖維素；潤滑劑至少一種選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂。
7.一種替比夫定分散片，其特征在于每片重量為50～800mg，含有以重量百分比計的下述成份--5～50％的替比夫定，--2～20％的崩解劑，且崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，--10～60％的填充劑，且填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣。
8.一種替比夫定分散片，其特征在于每片重量為100～650mg，含有以重量百分比計的下述成份--5～55％的替比夫定，--1～50％的崩解劑，且崩解劑至少一種選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣，--10～50％的填充劑，且填充劑至少一種選自微晶纖維素、蔗糖、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、預膠化淀粉、木糖醇、果糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣。
9.權利要求1、2、3、4、7、8中任意一項所述分散片的制備方法，它包括(1)先將藥物和藥用輔料分別加工粉碎，使其細度在80目以上，優(yōu)選100目、120目或200目的粒度等級；(2)將處方量的替比夫定與填充劑混合，不加或先加部份或全部崩解劑；(3)加入潤濕粘合劑制成軟材，制成濕顆粒，干燥，整粒，加入全部或剩余部份崩解劑，再加入潤滑劑混勻，壓片，即得替比夫定分散片。
10.根據(jù)權利要求9所述的制備方法，其特征在于崩解劑的加入方式可以是內(nèi)加、外加或內(nèi)外都加。
11.一種治療乙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給予患者口服權利要求1、2、3、4、7、8中任意一項所述的分散片。
全文摘要
一種分散片藥物劑型，含有替比夫定和可藥用載體，可藥用載體包括崩解劑、填充劑、表面活性劑、潤濕粘合劑、潤滑劑中的一種或多種，采用濕法制粒壓片制備。本發(fā)明利替比夫定分散片，不僅輔料易得、制備簡單、成本低廉，而且分散片的崩解速度快、吸收快速，能夠提高藥物的生物利用度和血藥濃度，從而提高藥物療效，并且攜帶、服用方便。
文檔編號A61K31/7042GK1903183SQ20061010093
公開日2007年1月31日 申請日期2006年7月28日 優(yōu)先權日2006年7月28日
發(fā)明者楊喜鴻 申請人:楊喜鴻