專利名稱：：Iap抑制劑和flt3抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及IAP抑制劑和FLT3抑制劑的組合產(chǎn)品；涉及含有所述組合產(chǎn)品的藥用組合物；涉及治療惡性血液病(包括急性髓性白血病(AML))的方法，該方法包括施用能夠抑制半胱天冬酶(Smac)蛋白的二級(jí)線粒體衍生的活化劑與細(xì)胞凋亡(IAPs)抑制劑(IAP抑制劑)結(jié)合的化合物與一或多種藥學(xué)活性成分的組合產(chǎn)品；還涉及這些組合產(chǎn)品在治療急性髓性白血病中的用途；涉及包含所述組合產(chǎn)品的商業(yè)包裝產(chǎn)品。本發(fā)明也涉及與一或多種藥學(xué)活性成分組合的IAP抑制劑在制備用于治療惡性血液病包括AML的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及與一或多種FLT抑制劑組合的IAP抑制劑在制備用于治療惡性血液病包括AML的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：FLT3為治療白血病的有前景的耙點(diǎn)，在約1/3的AML患者中發(fā)生突變。然而，越來越多的關(guān)注點(diǎn)集中于由于靶酪氨酸激酶中突變點(diǎn)的出現(xiàn)而產(chǎn)生的藥物抗性研究，從而用于治療急性白血病患者。參見Shah等(2002)和Cools等(2003)。能夠?qū)勾祟惪剐缘囊环N方法為結(jié)構(gòu)上不具有相關(guān)性的抑制劑的組合應(yīng)用和/或具有不同信號(hào)通路的抑制劑的組合應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及治療患有對(duì)常規(guī)化療具有抗性的白血病特別是AML的溫血?jiǎng)游锾貏e是人類的方法，該方法包括給于所述動(dòng)物治療有效量的用于AML治療的IAP抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及IAP抑制劑在制備用于治療惡性血液病包括AML的藥物中的用途。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及IAP抑制劑與一種或多種FLT抑制劑聯(lián)合在制備用于治療惡性血液病包括AML的藥物中的用途。圖l表示采用PKC412、N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡咬-l-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)或PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-(^吡啶-1-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)的組合對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理3天后的增生性實(shí)驗(yàn)。圖2表示采用PKC412、N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并12，3-c]吡^-l-基-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)或PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)的組合對(duì)G697R-Ba/F3細(xì)胞處理3天后的增生性實(shí)驗(yàn)。圖3表示采用PKC412、多柔比星或PKC412和多柔比星的組合對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理3天后的增生性實(shí)驗(yàn)。圖4表示采用多柔比星、N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cj吡咬-l-基-乙基)-2-曱基^J^-丙酰胺(LBW242)或多柔比星和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2,3-cl吡啶-l-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)(i^l)的組合對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理3天后的增生性實(shí)驗(yàn)。圖5表示采用Ara-c、N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬-吡咯并2，3-cj吡咬-l-基-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)或Ara-c和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-cj吡啶-l-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)(i^l)的組合對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理3天后的增生性實(shí)驗(yàn)。圖6表示采PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡啶-l-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)的組合作用的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)；生物熒光成像測定IV注射7天后腫瘤負(fù)荷。圖7表示以基線百分比描繪的圖6的圖形。圖8表示經(jīng)N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI吡啶一l-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)、PKC412或N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412的組合治療10天后小鼠的脾重量百分比。圖9表示在有或無人類基質(zhì)細(xì)胞系HS-5存在下采用不同濃度的PKC412處理MOLM13-lue+細(xì)胞的結(jié)果。圖10表示XIAP、CIAP、Bcl-2和Bcl-XL在突變FLT3-Ba/F3細(xì)胞以及對(duì)照Ba/F3細(xì)胞中表達(dá)的免疫印跡。免疫印跡采用作為內(nèi)參(loadingcontrol)的P-肌東蛋白抗體和/或a-微管蛋白抗體雜化。圖ll表示增生性研究，顯示采用(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-l4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)、PKC412或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-漆唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)和PKC412的組合對(duì)MOLM13-luc+細(xì)胞處理3天的結(jié)果。圖12表示增生性研究，顯示采用(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)、PKC412或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-漆唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)和PKC412的組合對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理2天的結(jié)果。圖13表示增生性研究，顯示采用(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)、Ara-c或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)和Ara-c的組合對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理2天的結(jié)果。圖M表示增生性研究，顯示采用(s)-N-((s)-i-環(huán)己基-:n(s)-:2書-(吝氟—苯甲?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)、Ara-c或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑國2-基l-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基M-丙酰胺(化合物Y)和Ara-c的組合對(duì)MOLM13-luc+細(xì)胞處理3天的結(jié)果。圖ls表示增生性研究，顯示采用(s)-N-((s)-i-環(huán)己基-:2-KS)-:H^(舡氟-苯甲酰基)-蓬唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(化合物Y)、多柔比星或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(化合物Y)和多柔比星的組合對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理2天的結(jié)果。圖16表示鼠FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的肺瘤生長。本發(fā)明詳述蛋白激酶C(下文中縮寫為PKC)在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的酶之一，它在細(xì)胞增生和分化的控制中具有非常重要的作用。PKC為絲氨l蘇氨酸激酶家族的一員。PKC的至少12個(gè)同工型已經(jīng)被鑒定，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和對(duì)底物的要求，它們通常可以分為三類。最近在研究蛋白酪氨酸激酶抑制劑PKC412對(duì)攜有FLT3蛋白突變的AML患者的作用的臨床試驗(yàn)中獲得了具有良好希望的結(jié)果。米咮妥林(midostaurin)為式(II)的N-[(9S，10R，llR，13R)-2，3，10，ll，12，13-六氫-lO-甲氧基-9-曱基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-lH，9H-二吲哚并[l，2，3-gh:3'，2'，l，-lm]吡咯并[3，4-j][l，7]苯并二氮雜環(huán)壬烯(diazonin)-ll-基-N-甲基苯甲酰胺或其鹽在下文中稱為"式II化合物或米咮妥林"。式(II)化合物或米哚妥林[國際非專有名稱]也稱為PKC412。米味妥林為天然存在的生物堿星形孢菌素的衍生物，特別描述于1988年12月21日公開的歐洲專利號(hào)0296110以及1992年3月3日公開的美國專利號(hào)5，093，330和日本專利號(hào)2708047中。米哚妥林用于治療上文中所述疾病和病癥的精確劑量取決于多種因素，包括宿主、待治療疾病的特性和嚴(yán)重程度、給藥的模式。通常，當(dāng)米咮妥林以0.1-10mg/kg體重(l-5mg/kg體重)的日劑量通過下列途徑給藥可以獲得滿意的效果胃腸外途徑，例如MJ^內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉、皮下、腫瘤內(nèi)給藥，或直腸途徑，或腸道途徑(例如口服給藥)，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，或者，優(yōu)選口服給藥、靜脈內(nèi)給藥。在人體試驗(yàn)中，總劑量225mg/日為推定確的最大耐受劑量(MTD)。優(yōu)選的靜脈內(nèi)日劑量為0.1-10mg/kg體重，或者，對(duì)大型靈長類動(dòng)物而言，日劑量為200-300mg。典型的靜脈內(nèi)劑量為3-5mg/kg,每周3-5次。米味妥林口服給藥的日劑量約300mg,例如100-300mg/日。米咮妥林可以單次給藥，或者每日分為2或3次給藥，優(yōu)選2次。特別優(yōu)選的劑量為200-225mg/日，特別;^每次100mg，每日2次(每日總劑量200mg)。劑量的上限取決于副作用，可以通過對(duì)待治療患者的試驗(yàn)而決定。oHI-NPKC412為FLT抑制劑，這是因?yàn)镻KC412能夠通過必需蛋白與DNA的結(jié)合從而干擾異常FLT功能。FLT抑制劑能夠阻斷改變的LFT基因的作用，從而使其失去作用。其他FLT抑制劑包括但不限于化合物N-苯曱?；?星孢菌素、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。PKC412在體外能夠抑制表達(dá)突變體FLT3的細(xì)胞的生長和存活，也可以延長具有釆用突變體FLT3轉(zhuǎn)導(dǎo)的骨髓的小鼠的生命周期。參見Wcisberg等(2002)。在患者中對(duì)抗FLT3抑制的固有抗性的有效策略為組合使用結(jié)構(gòu)上無關(guān)的抑制劑和/或具有不同信號(hào)通路的抑制劑。細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)劑代表了介入療法的一種有希望的靶點(diǎn)。Smac能夠調(diào)節(jié)固有凋亡通路中所產(chǎn)生的凋亡[參見Du等(2000)],它能夠與蛋白IAP家族結(jié)合并對(duì)其進(jìn)行抑制。參見Liu等(2000)和Wu等(2000)。AML對(duì)細(xì)胞凋亡的固有抗性說明IAP有可能是所述該疾病中很好的治療耙點(diǎn)，而且，PKC412與IAP抑制劑的組合應(yīng)用在治療上是有益的。本發(fā)明中使用的IAP抑制劑的實(shí)例包括式(I)化合物或其可藥用鹽其中R,為H、C廣C4烷基、C廣C4鏈烯基、C廣C4炔基或C3-do環(huán)烷基，它們是未取代的或取代的；R2為H、C廠C4烷基、C,-C4鏈烯基、C-C4炔基或C3-do環(huán)烷基，它們是未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、d-Ct烷基、C廣C4鏈烯基、C廣C4炔基、-CH2-Z,或者R2和R3與氮一起形成雜環(huán)；Z為H、國OH、F、Cl、-CH3、-CF3、CH2C1、CH2F或畫CH20H;R4為C廠C，6直鏈或支鏈烷基、d-C16鏈烯基、d-C16炔基或畫C3-do環(huán)烷基、-(CH^w-Zp-(CH2)o-6-芳基苯基和-(CH2)o-6-雜環(huán)(het)，其中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的；Z,為-N(R8)-C(0)-C廣do烷基、-NfR+CXOHCEywCrC環(huán)烷基、-N(R8)-C(OHCH2)。-6-苯基、-N(R8)-C(OHCH2)l6畫雜環(huán)、-C(O)-N(R9)(R10)、-C(O)-Od-do烷基、C(0)-0-(CH2)!-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(0)-0-(CH2V6-苯基、畫C(0)-0-(CH2),6-雜環(huán)、-O-C(O)畫C,畫Ck)烷基、-O-qOHCHA—6-C3-C7環(huán)烷基、-0-(:(0)-(12)。-6-苯基、-0-C(0)-(CH2),-6-雜環(huán)，其中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的；所述雜環(huán)為含有l(wèi)-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，或者為8-12元稠合環(huán)系，該環(huán)系包括至少一個(gè)含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)或稠合環(huán)系是未取代的或者在碳原子或氮原子上被取代；Rs為H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2CI;R9和R,o獨(dú)立為H、C廣C4烷基、Q-C7環(huán)烷基、-(CH^kCVC;環(huán)烷基、-(CH2)0-6-苯基，其中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的，或者R9和R1Q與氮一起形成雜環(huán)；Rs為H、C,-do烷基、芳基、苯基、QrC7環(huán)烷基、-(CH^w-CVC^環(huán)烷基、-C,-C,。烷基-芳基、-(CH2V6-C3-C7環(huán)烷基-(CH2)?！?-苯基、-(CH2V4CH-((CH2)k苯基)2、畫(CH2V6-CH(苯基)2、-茚滿基、-C(O)-C廣Qo烷基、-C(0)畫(CH2),.6-C3-C7環(huán)烷基、-C(0)-(CH2)?！?-苯基、-(CH2)o-6-C(0)-苯基、-(12)()_6-雜環(huán)、-0:(0)-((:112)1-6-雜環(huán)，或者Rs為氨基酸殘基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如結(jié)構(gòu)(III)所示其中:16X為-CH或N;Ra和Rb獨(dú)立為O、S或N原子或C。-Cs烷基，其中烷基鏈上的一或多個(gè)碳原子可以被選自O(shè)、S或N的雜原子代替，其中烷基可以是未取代的或取代的；Rd選自(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q;或(b)Ar廣D畫Ar2;或(c)AivD-Ar2;Rc為H，或者Rc和Rd可以一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)；如果Rd和Rc形成環(huán)烷基或雜環(huán)時(shí)，Rs在C或N原子上與形成的環(huán)連接；p和q獨(dú)立為0或1;Re為d—Cs烷基或亞烷基，Re可以是未取代的或取代的；Q為N、O、S、S(O)或S(0)2;An和Ar2為未取代的或取代的芳基或雜環(huán)；Rf和Rg分別獨(dú)立為不存在，或?yàn)镠、-Q-do烷基、C,-do烷基芳基、-()H、-0-C「d。烷基、-(CH2)。.6-C3-C7環(huán)烷基、-0-(CH2)。—6-芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)K雜環(huán)、-0-(012)1.6-雜環(huán)、-OR、-C(0)-R、-C(0)-N(R")(R12)、-翠")(Ru)、-S-R、-S(O)畫R"、-S(0)2-R、-S(0)2-NRR12、-NR『S(0)2-R12、S-C,-Q。烷基、芳基陽C廣C4烷基、雜環(huán)-CrC4烷基(其中上述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基是未取代的或取代的)、-8()2_<:1.(:2烷基、-so2-Ci.C2烷基苯基、-o-d-C4烷基，或Rg和Rf形成選自雜環(huán)或芳基的環(huán)，并且D為-CO-;-C(0)-或d.C7亞烷基或亞芳基；-CF2-;-O-;或-S(O)m，其中m為0-2;1，3-二氧五環(huán)；或C,-C7烷基-OH，其中烷基、亞烷基或亞芳基可以是未取代的或被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代S素、OH、-O-d-Q烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3,或者D為-N(Rh)，其中Rh為H、d—C7烷基(未取代的或取代的)、芳基、-0((^_<:7環(huán)烷基)(未取代的或取代的)、C(0)-do-d。烷基、C(0)-C。-C,o烷基-芳基、C-O-C廣do烷基、C-O-C0-C10垸基-芳基或S02-do-C，o-烷基、S02-(C。-do-烷基芳基)；R6、R7、R，6和R，7各自獨(dú)立為H、-C廣do烷基、-C廣d。烷氧基、芳基-C廣do烷氧基、-OH、-O-C廣do烷基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、-(CH^w-雜環(huán)、-0-(ch2)l6-雜環(huán)、-OR、-C(O)-Ru、-C(())-N(R)(R12)、-N(R)(R12)、-S-R"、-S(O)-R"、-S(0)2-R、-S(0)2-NRR12、-NRu-SfOVRu,其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的；并且Re、R7、R，6和R，7可以結(jié)合形成環(huán)系；R和R12獨(dú)立為H、d-C,q烷基、-(CH2)。.6-C3-C7環(huán)烷基、-(匸112)0-6-((:11)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C廣do烷基、-QOHCH^w-QrC^環(huán)烷基、-c(())-o-(ch2)。—6-芳基、-c(o)-(ch2)。—6-0-藥基、-<:(0)^11-((:112)().6國芳基、-C(0)-(CH2)。.6-芳基、-C^-雜環(huán)、畫C(S)-C,醫(yī)C,o烷基、-cxshch^kCvc環(huán)烷基、-(:(8)-0陽((:112)().6-芳基、-<:(8)-(012)。.6-0-芴基、-(:(8)-1\11-(012)。.6-芳基、畫C(S)-(ch2)?！?-芳基、畫C(S)-(ch2)l6-雜環(huán)，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的，或者Rn和R12為有助于轉(zhuǎn)運(yùn)分子通過細(xì)胞膜的取代基，或者R和R12與氮原子一起形成雜環(huán)，其中Rn和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代c廣do烷基、卣素、oh、-0-<:1-<:6烷基、畫s-c廣C6烷基或-CF3;R和R12的取代的環(huán)烷基取代基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C廣do亞烷基、C,-C6烷基、鹵素、OH、-0-d-C6烷基、畫S-C,畫C6烷基或-CF3;Rn和R12的取代的苯基或芳基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代卣素、羥基、C廣C4烷基、C廠C4烷氧基、硝基、-CN、-O-QOKVd烷基和-C(0)畫0-C-C4芳基。本發(fā)明中使用的IAP抑制劑的另一個(gè)實(shí)例包括公開于PCT/US2007/074790中的式(Ia)化合物或其可藥用鹽其中R,為H、C廣C4烷基、QrC4鏈烯基、QrC4炔基或QrC,o環(huán)烷基，其中Ri是未取代的或取代的；R2為H、C廣C4烷基、QrC4鏈烯基、QrC4炔基或C3畫do環(huán)烷基，其中R2是未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、C廣C4烷基、CrC4鏈烯基、QrC4炔基、-CH2-Z，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述烷基、鏈烯基、炔基或雜環(huán)可以是未取代的或取代的；Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2C1、-CH2F或-012011;R4為C。-C,。烷基、C。-C，o鏈烯基、C。-do炔基、-C3-d。環(huán)烷基，其中C『C1()烷基或環(huán)烷基是未取代的或取代的；A為雜環(huán)，它可以是未取代的或取代的；D為C「C7亞烷基或Q-C9亞烯基、C(O)、O、NR7、S(O)十、C(O)C廣do烷基、OC,-do烷基、S(O)rd-C,o烷基、C(0)C。-d。芳烷基、OC『d。芳烷基或S(0)rC。-d。芳烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；r為0、1或2;A,為取代的或未取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)，芳基或雜環(huán)上的取代基為卣素、烷基、低級(jí)烷氧基、NR5R6、CN、N02或SRs;每一個(gè)Q獨(dú)立為H、C,-Cu)烷基、C廣d。烷氧基、芳基C廣d。烷氧基、()H、OC,-Co烷基、(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基C廣do烷基、0-(CH2)。-6芳基、(CH2)"雜環(huán)、雜環(huán)、0(CH2)L6雜環(huán)、-OR、-C(0)R、-C(0)N(R)(R12)、N(R)(R12)、SR、S(0)R、S(0)2R、S(0)2-翠")(R，2)或NR-S(0)2R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代的或取代的；n為0、1、2或3、4、5、6或7;所述雜環(huán)為含有l(wèi)-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)，或者為8-12元稠合環(huán)系，該環(huán)系包括至少一個(gè)含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或者取代的；Rn和R12獨(dú)立為H、C廣do烷基、-(CH2)0_6-C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)o—6畫(CH)(M(芳基)l2、-C(O)-C，-Qo烷基、-QOHCHyw-Q-C環(huán)烷基、-<:(0)-0-(<:112)。.6-芳基、-<:(0)-(0:112)。.6-0-藥基、-<:(0)畫^11誦((:112)0.6-芳基、-C(OHCH2)q—6-芳基、-cxoxch^w-雜環(huán)、-c(s)-d-d。烷基、-c(s)-(cH2)l6-C3-C7環(huán)烷基、-(:(8)-0畫(<:112)()-6畫芳基、-c(SHCH2)o.6-o-芴基、-(:(8)-]\11-(<:112)。-6-芳基、-(:(8)-(<:112)。-6-芳基或-(:(8)-((:112)1-6-雜環(huán)、C(O)R"、C(0)NRR12、C(O)OR"、S(0)nR、S(0)m-NRR12(m=l或2)、C(S)R、C(S)NRR12、C(S)OR，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代的或取代的；或Rn和Rj2為有助于轉(zhuǎn)運(yùn)分子通過細(xì)胞膜的取代基，或者Rn和Ru與氮原子一起形成雜環(huán)，其中和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代c廣c，o烷基、卣素、oh、-0-0:1-<:6烷基、-8畫(:1-<:6烷基、-CF^NRR12;Ru和R12的取代的環(huán)烷基取代基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代Crdo亞烷基、C,-C6烷基、鹵素、OH、-0-。國(:6烷基、-S畫C-C6烷基、CF3或NR"Ru;并且R，,和R12的取代的雜環(huán)或取代的芳基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C廣C4烷基、C,-C4烷氧基、硝基、CNO-C(0)-d-C4烷基和C(0)-0-CrC4芳基；R5、R6和R7獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基、C(O)Rs、S(O)Rs、C(O)ORs-、C(0)NR5R6，并且R。R2、R3、R4、Q、A和A,基團(tuán)上的取代基獨(dú)立為卣素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧基、芳基、芳基低級(jí)烷基、氨基、氨基低級(jí)烷基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；被?0級(jí)烷氧基、硝基、氰基、氰基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷酰基、芳?；?、低級(jí)芳烷?；?、氨基甲酰基、N-單或N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；?、低級(jí)烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、磺氨基、磺酰胺、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低級(jí)烷基、芳基磺酰胺、鹵素取代的芳基磺酸酯、低級(jí)烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基低級(jí)烷基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺?；⒎蓟图?jí)烷基磺?；?、低級(jí)芳基烷基低級(jí)烷基芳基磺酰基、卣素-低級(jí)烷基巰基、卣素-低級(jí)烷基磺?；?、膦?；?phosphono)(-P(-0)(OH)2)、羥基低級(jí)烷氧基磷?；蚨图?jí)烷氧基磷?；?、(R9)NC(O)-NR10R13、低級(jí)烷基氨基曱酸酯或-NRsR，4,其中Rs和Rm可以相同或不同，獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，或者Rs和R"與N原子一起形成含有氮雜環(huán)原子的3-8元雜環(huán)，可以任選含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的其它雜環(huán)原子，所述雜環(huán)可以是未取代的或被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、卣素、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基、氨基、二低級(jí)烷基氨基、氰基、羧基、低級(jí)烷基羰基、甲?；?、低級(jí)烷?；⒀醮?、氨基甲?；?、N-低級(jí)烷基或IN，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；€基或低級(jí)烷硫基；并且R9、R,。和R,3獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、卣素取代的低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、面素取代的芳基、卣素取代的芳基低級(jí)烷基。優(yōu)選的化合物選自下列一組化合物及其可藥用鹽(S)-N畫((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4畫(4曙氟畫苯曱酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-l誦基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；(S)-N-[(S)-環(huán)己基-(乙基-KS)-l-[5-(4-氟-苯曱酰基)-吡啶-3-基-丙基}氨基甲?；?-曱基-2-曱基氨基-丙酰胺；(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；和N-[l-環(huán)己基-2-(2-{2-[(4-氟苯基)-曱基-氨基]-吡啶-4-基}吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺。其它IAP抑制劑的實(shí)例包括公開于2005年10月20日公布的WO05/097791，該專利在此引入本申請(qǐng)作為參考。式(I)范圍內(nèi)的優(yōu)選的化合物為N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺。其它IAP抑制劑包括/^開于WO04/005284、PCT/US2006/013984和PCT/US2006/021850中的化合物。本發(fā)明中使用的其它IAP抑制劑化合物公開于下列專利中的化合物WO06/069063、WO05/069888、US2006/0014700、WO04/007529、US2006/0025347、WO06/010118、WO05/069894、WO06/017295、WO04/007529和WO05/094818。優(yōu)選的化合物之一為化合物A,(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺。化合物A可以例如通過下列反應(yīng)流程制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>化合物A本文所用的術(shù)語"芳基"被定義為具有6-14個(gè)環(huán)碳原子并且無環(huán)雜原子的芳族基團(tuán)。該芳基可以是單環(huán)或稠合的二環(huán)或三環(huán)。它可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè))取代基取代，其中取代基如本文描述。無論是單環(huán)還是二環(huán)，本文定義的芳基可以是完全芳族的。但是，如果其包含多于一個(gè)本文定義的環(huán)，那么術(shù)語芳基包括其中至少一個(gè)環(huán)是完全芳族的部分，而其它的環(huán)可以是部分不飽和的或飽和的或完全芳族的基團(tuán)。優(yōu)選的"芳基"為苯基、萘基或茚滿基。最優(yōu)選的芳基為苯基。本文所用的"雜環(huán)(het)"指的是含有至少一個(gè)S、O或N環(huán)雜原子的雜芳基和雜環(huán)化合物。更特別的是，"雜環(huán)"是包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，或者是包含至少一個(gè)5-至7-元雜環(huán)的8-至12-元稠環(huán)系，所述的5-至7-元雜環(huán)含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子。本文所用的雜環(huán)的實(shí)例包括未取代的和取代的吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻喃基(thiofuryl)、哌咬基、喊喚基、噤呤基、四氫吡喃基、嗎啉代、1，3-二氮雜革基、1，4-二氮雜革基、1，4-氧氮雜環(huán)庚基、1，4-氧硫雜環(huán)庚基(()xathiapanyl)、p夫喊基、蓬汾基、p比咯基(pyrryl)、他咯基、三峻基、四唑基、巧l喳基、噍二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡咯烷基、瘞唑基、噁唑基、吡咬基、吡唑基、吡溱基、嘧咬基、異噁唑基、吡溱基、查啉基、異喹啉基、吡啶并吡噪基、p比咯并吡咬基、P夫喃并吡t基、吲咪基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并吲哚基、苯并瘞吩基、吡唑基、哌"^基、哌，秦基、二氫吲味基、嗎啉基、苯并^惡唑基、吡咯并喹啉基等。雜芳基也包含在該雜環(huán)定義的范圍內(nèi)。雜芳基的實(shí)例為吡咬基、嘧咬基、會(huì)啉基、噻唑基和苯并瘞唑基。最優(yōu)選的雜環(huán)為吡梵基、嘧t基和瘞唑基。該雜環(huán)可以是未取代的或如本文中所述取代的。優(yōu)選其是未取代的，或者如果是取代的，其在碳原子上被以下基團(tuán)取代卣素(特別是氟或氯)、羥基、d-C4烷基(例如甲基和乙基)、d-C4烷氧基(特別是甲氧基和乙氧基)、硝基、陽0-C(0)-C,-C4烷基或-C(0)誦0-C,-C4烷基、氨基甲?；?、N-單-或N,N-二低級(jí)烷基氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基曱酸酯、脒基、胍、脲基、巰基、磺基(sulfo)、低級(jí)烷硫基、硫代氨基(sulfoamino)、磺酰胺、磺酸酯、硫烷基、SCN或硝基，或在氮原子被以下基團(tuán)取代d-C4烷基(特別是甲基或乙基)、-()-(:(0)-(:1-<:4烷基或-<:(0)-0-(:1-(:4烷基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)。當(dāng)兩個(gè)取代基與常規(guī)結(jié)合的氮一起構(gòu)成雜環(huán)時(shí)，可以理解，所得到的雜環(huán)為含氮雜環(huán)，例如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、哌咬、哌，秦、嗎啉、吡咯、吡唑、噻唑、w悉唑、吡啶、嘧啶、異^S唑等，其中所述該雜環(huán)可以是未取代的或如上述被取代的。鹵素為氟、氯、溴或碘，特別是氟和氯。除非另外說明，"烷基"(以上烷基或其組合)包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支鏈戊基、正己基和支鏈己基等。24"環(huán)烷基"指的是具有3-10個(gè)環(huán)碳原子的CVd。環(huán)烷基，可以是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基、環(huán)壬基等。環(huán)烷基可以是單環(huán)或稠合的雙環(huán)。優(yōu)選其為單環(huán)。另外，優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)戊基或環(huán)己基。最優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)己基。環(huán)烷基可以是完全飽和的或部分不飽和的，優(yōu)選其為完全飽和的。如本文定義的，它不包括芳基。該環(huán)烷基可以是未取代的或被下面所定義的任何取代基取代，優(yōu)選卣素、羥基或C,-C6烷基，例如曱基。有助于分子跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基對(duì)于藥物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是已知的[參見例如GangewarS.等，DrugDiscovToday,第2巻，第148-155頁(1997);以及BundgaardH.和Moss丄，尸/^r附fl7^，第7巻，第885頁(1990)j。通常，此類取代基為親脂性取代基。此類親脂性取代基包括CVC3。烷基(為飽和的、單不飽和的、多不飽和的)，包括有亞甲基插入的多烯、苯基、被一個(gè)或兩個(gè)C廣C8烷基取代的苯基、Cs-C9環(huán)烷基、被一個(gè)或兩個(gè)C廣Cs烷基取代的Cs-C9環(huán)烷基、-X廣苯基、在苯環(huán)中^L一個(gè)或兩個(gè)C廣C8烷基取代的-X,-苯基、X廣Cs-C9環(huán)烷基或被一個(gè)或兩個(gè)C廣Cs烷基取代的X，-CVC9環(huán)烷基；其中X,為CVC24烷基，它是飽和的、單不飽和的或多不飽和的并且是直鏈或支鏈的。未取代的指在表示氫是唯一的取代基。除了本文中描述的，以上定義的任何芳基、雜環(huán)、烷基、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基可以是未取代的或者獨(dú)立地被至多4個(gè)(優(yōu)選1、2或3個(gè))選自下列的取代基取代卣素，例如Cl或Br;羥基；低級(jí)烷基，例如d-C3烷基；可以被任何本文定義的取代基取代的低級(jí)烷基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)炔基；低級(jí)烷?；?；低級(jí)烷氧基，例如甲氧基；芳基，例如苯基或萘基；取代的芳基，例如氟苯基或甲氧基苯基；芳基低級(jí)烷基，例如千基；氨基單或二低級(jí)烷基，例如二甲基氨基；低級(jí)烷?；被阴；被?；氨基低級(jí)烷氧基，例如乙氧基胺；硝基；氰基；氰基低級(jí)烷基；羧基；低級(jí)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異-丙氧基羰基；低級(jí)芳酰基，例如苯曱?；?；氨基甲?；?；N-單-或N，N二-低級(jí)烷基氨基甲?；坏图?jí)烷基氨基曱酸酯；脒基；胍；脲基；巰基；硫代；低級(jí)烷硫基；硫代氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；硫烷基低級(jí)烷基，例如曱基硫烷基；硫代氨基；芳基磺酰胺；鹵素取代的或未取代的芳基磺酸酯，例如氯代-M酸酉旨；低級(jí)烷基亞磺酰基；芳基亞磺酰基；芳基-低級(jí)烷基亞磺?；坏图?jí)烷基芳基亞磺?；?；低級(jí)烷磺?；?；芳基磺酰基；芳基-低級(jí)烷基磺?；?；低級(jí)芳基烷基；低級(jí)烷基芳基磺酰基；卣素-低級(jí)烷基巰基；面素-低級(jí)烷基磺?；缛淄橥檠趸柞；浑搴褪?R9)NC(0)N(R，。)(R,3)的取代的脲，其中R9、R,。和R，3如本文所定義，例如脲或3-三氟-曱基-苯基脲；烷基氨基曱酸酯或氨基曱酸酯，例如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯；或-NRsR,4，其中Rs和R,4可以相同或不同，獨(dú)立為H、低級(jí)烷基，例如，曱基、乙基或丙基；或Rs和1114與N原子一起形成含有氮雜環(huán)原子以及任選的1或2個(gè)選自氮、氧和硫的其它雜環(huán)原子的3-8元雜環(huán)(例如派，秦基、吡喚基、低級(jí)烷基-哌溱基、吡梵基、吲咮基、噻吩基、蓉唑基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑啉基)，其中所述雜環(huán)可以被上述所定義的任何取代基所取代。優(yōu)選上述烷基、環(huán)烷基和芳基獨(dú)立為未取代的或者被下列基團(tuán)所取代低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基，特別是囟素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、畫SCN或硝基。當(dāng)單獨(dú)或組合應(yīng)用時(shí)，本文定義的術(shù)語"低級(jí)烷基"指的是包含l-6個(gè)碳原子的烷基。該烷基可以是支鏈的或直鏈的并且如上文定義。術(shù)語"低級(jí)鏈烯基"指的是含有2-6個(gè)碳原子的鏈烯基。鏈烯基是包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的烴基。如本文定義，它可以是未取代的或者被本文描述的取代基取代。碳-碳雙鍵可以是在鏈烯基的任何兩個(gè)碳原子之間。優(yōu)選其包含1或2個(gè)碳-碳雙鍵，更優(yōu)選一個(gè)碳-碳雙鍵。鏈烯基可以是直鏈的或支鏈的。實(shí)例包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、2-曱基-l-丙烯基、1，3-丁二烯基等。優(yōu)選的鏈烯基為乙烯基。本文所用的術(shù)語"低級(jí)炔基"指的是包含2-6個(gè)碳原子的炔基。炔基是包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的烴基。碳-碳三鍵可以位于炔基的任何兩個(gè)碳原子之間。優(yōu)選炔基包含1或2個(gè)碳-碳三鍵，更優(yōu)選一個(gè)碳-碳三鍵。炔基可以是直鏈的或支鏈的。實(shí)例包括乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基等。優(yōu)選的炔基為乙炔基。本文所用的術(shù)語"芳基烷基"指的是通過橋連的亞烷基與主鏈連接的芳基。實(shí)例包括千基、苯乙基、萘甲基等。優(yōu)選的芳基烷基為節(jié)基。同樣，氰基烷基指的是通過橋連的亞烷基與主鏈連接的氰基。另一方面，術(shù)語"烷基芳基"指的是通過亞苯基與主鏈橋連的烷基。實(shí)例包括甲基苯基、乙基苯基等。本文所用的術(shù)語"低級(jí)烷酰基"指的是其中一個(gè)碳原子被c=o基團(tuán)代替的低級(jí)烷基鏈。所述OO基團(tuán)可以在取代基的一端存在或在基團(tuán)的中間存在。實(shí)例包括甲?；?、乙?；?、2-丙?；?、l-丙?；取Ｐg(shù)語"烷氧基"指的是通過氧與主鏈連接的本文定義的烷基。實(shí)例包括曱氧基、乙氧基等。術(shù)語"低級(jí)硫代烷基"指的是通過硫原子與主鏈連接的本文定義的烷基。實(shí)例包括硫代甲基(或巰基甲基)、硫代乙基(巰基乙基)等。術(shù)語"低級(jí)烷氧羰基，，或其同義詞指的是通過芳基(C(O))與主鏈連接的烷氧基羰基。實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基等。應(yīng)當(dāng)理解的是，術(shù)語C(O)指的是-C-O基團(tuán)，包括酮、醛或酸或酸衍生物。同樣，S(O)指的是-S:O基團(tuán)。本文中使用的術(shù)語"S(O)r"是指與硫原子結(jié)合的氧的數(shù)目。當(dāng)1"=2時(shí)，則S(0)尸S02;當(dāng)r為l時(shí)，則S(O》為SO;當(dāng)r-0時(shí)，則S(O)r為S。本文中使用的術(shù)語"CV，(作為烷基定義的一部分，例如Cn。烷基)是指0個(gè)碳原子。因此，"C。-C,。芳基烷基"是指芳基直接與主鏈(C。)連接，或d-d。亞垸基將主鏈與芳基橋連。術(shù)語"(CH2)o-6"(作為較大基團(tuán)的一部分，例如(CH2)。-6QrC7環(huán)烷基)是指基團(tuán)不存在(CH2)。，或者是指含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)(CH2)，.6。在R"和Ru的定義中，術(shù)語"(CH2)o—6-(CH)(M(芳基V2"是指下列基團(tuán)之一(CH2)，-6芳基、芳基、-CH(芳基)2或(CH2)-6(CH)(芳基)2。本文中使用的變量"n"是指吡咯烷基(四氫吡咯基)環(huán)上取代基的數(shù)目。術(shù)語"n"定義為0-7，它決定了吡咯烷基(四氫吡咯基)環(huán)上Q取代基的數(shù)目。Q只能在吡咯烷基環(huán)的2、3、4或5位上存在，即在吡咯烷基環(huán)的碳原子上存在。當(dāng)碳的數(shù)數(shù)目為2時(shí)，只能存在l個(gè)取代基，其它每一個(gè)碳原子均為飽和的，它們每一個(gè)都可以攜有兩個(gè)取代基。當(dāng)n為7時(shí)，則每一個(gè)碳原子如本文中所定義與Q結(jié)合。每一個(gè)Q可以相同或不同。然而，當(dāng)n為6時(shí)，則7個(gè)可能的取代基中的一個(gè)為H，其它5個(gè)為Q，它們可以是相同或不同的。另外，當(dāng)n為5時(shí)，則可能存在的取代基中的2個(gè)為H，其它5個(gè)獨(dú)立為Q，如本文所定義。當(dāng)n為4時(shí)，則7個(gè)可能存在的取代基中的3個(gè)為H,剩余的獨(dú)立為本文所定義的Q。當(dāng)n為3時(shí)，則7個(gè)可能存在的取代基中的4個(gè)為H，其它3個(gè)為本文所定義的Q。當(dāng)n為2時(shí)，則7個(gè)可能存在的取代基中的2個(gè)為Q，剩余的為H。當(dāng)n為1時(shí)，則7個(gè)可能存在的取代基中只有1個(gè)為Q，剩余的為H。最后，當(dāng)n為0時(shí)，所有的7個(gè)取代基均為H?？梢岳斫猓恳粋€(gè)Q取代基可以是相同或不同的。當(dāng)化合物、鹽、藥用制劑采用復(fù)數(shù)形式時(shí)，它意p木著還應(yīng)當(dāng)包含單一的化合物、單一的藥用制劑、鹽等。同樣也包括本文中公開的其藥學(xué)上可接受的鹽、相應(yīng)的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，以及(如果存在的話)上述公開化合物的相應(yīng)晶態(tài)變體，例如溶劑化物、7jc合物和多晶形物。使用的IAP抑制劑化合物的精確劑量取決于多種因素，包括宿主、待治療疾病的特性和嚴(yán)重程度、給藥的模式。IAP抑制劑化合物可以通過任何途徑給藥，包括口服、胃腸夕卜(例如自內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉、皮下、腫瘤內(nèi))或直腸或腸道給藥。優(yōu)選IAP抑制劑化合物經(jīng)口服給藥，優(yōu)選日劑量為1-300mg/kg體重，或者，對(duì)于大多數(shù)大型靈長類動(dòng)物而言，日劑量為50-5,000mg，優(yōu)選500-3,000mg。優(yōu)選的日劑量為1-75mg/kg體重，或者，對(duì)于大多數(shù)大型靈長類動(dòng)物而言，日劑量為10-2,000mg,可以單次劑量給藥或者分為多次劑量給藥，例如每日給藥2次。通常，開始時(shí)給于小劑量，然后逐漸增加劑量直到被治療的宿主獲得最佳劑量。劑量的上限取決于副作用，可以根據(jù)待治療宿主的試驗(yàn)而確定。劑量方案一定要適合于特定的適應(yīng)癥、患者的年齡、體重和一般身體狀況以及期望的響應(yīng)，但常規(guī)劑量為約10mg/日至約500mg/日，4艮據(jù)需要每日單次給藥或者多次給藥。一方面，本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品，它包括(a)式(I)化合物或其可藥用鹽R,為H、C廣C4烷基、C,-C4鏈烯基、C廣C4炔基或Qrdo環(huán)烷基，它們是未取代的或取代的；R2為H、d-d烷基、C廣Ci鏈烯基、C廣C4炔基或Qrdo環(huán)垸基，它們是未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、C廣C4烷基、C廣C4鏈烯基、d畫Ct炔基、-CH2-Z，或者R2和R3與氮一起形成雜環(huán)；Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2C1、-CH2F或-012011;R4為d-C16直鏈或支鏈烷基、C廣C,6鏈烯基、C,-C16炔基或畫C;rdo環(huán)烷基、-(CH^^Z,、-(012)0-6-芳基苯基和-(012)0-6-雜環(huán)(11")，其中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的；為畫N(R8)-C(0)陽C廣d。烷基、畫N(R8)-C(0)-(CH2)L6-C3畫C7環(huán)烷基、-N(R8)-C(0)-(CH2V6-苯基、-N(R8)-C(0)畫(CH2;h國6陽雜環(huán)、-C(O)-N(R9)(R10)、-C(O)-O-C，-d。烷基、C(0)-0-(CH2)，—6-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-苯基、C(0)-0畫(CH2)6-雜環(huán)、-O-C(O)畫C廣C,o烷基、-OC(OHCH2)16C3-C7環(huán)烷基、-0-(:(0)-(^112)0_6-苯基、-o-c(o)-(CH2V6-雜環(huán)，其中烷基、環(huán)烷其中:基和苯基是未取代的或取代的；所述雜環(huán)為含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，或者為8-12元稠合環(huán)系，該環(huán)系包括至少一個(gè)含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)或稠合環(huán)系是未取代的或者在碳原子或氮原子上被取代；Rs為H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl;R9和R,o獨(dú)立為H、C廣C4烷基、C3-C/環(huán)烷基、-(CH^—6-C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)。-6-苯基，中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的，或者R9和R1()與氮一起形成雜環(huán)；Rs為H、C廣do烷基、芳基、苯基、c3-C7環(huán)烷基、-(12)1.6-(:3-<:7環(huán)烷基、-C廣d。烷基-芳基、-(CH2)。-6-C3-C7環(huán)烷基-(CH2)q-6-苯基、-(CH2)(MCH-((CH2)"4-苯基)2、畫(CH2V6-CH(苯基)2、-茚滿基、-C(O)-C廣C,o烷基、-(^((^-(CHdKCVC環(huán)烷基、-C(0)-(CH2)o—6-苯基、-(CH2V6-C(0)-苯基、-(CH2)o-6-雜環(huán)、-C(0)-(CH2;h-6-雜環(huán)，或者R5為氨基酸殘基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如結(jié)構(gòu)(III)所示X為-CH或N;Ra和Rb獨(dú)立為O、S或N原子或C。-Cs烷基，其中烷基鏈上的一或多個(gè)碳原子可以被選自O(shè)、S或N的雜原子代替，其中烷基可以是未取代的或取代的；Rd選自(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q;或其中:(b)AivD-Ar2;或(c)AivD-Ar2;Rc為H，或者Rc和Rd可以一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)；如果Rd和Rc形成環(huán)烷基或雜環(huán)時(shí)，Rs在C或N原子上與形成的環(huán)連接；p和q獨(dú)立為0或1;Re為d.Cs烷基或亞烷基，Re可以是未取代的或取代的；Q為N、O、S、S(O)或S(0)2;An和Ar2為未取代的或取代的芳基或雜環(huán)；Rf和Rg分別獨(dú)立為不存在，或?yàn)镠、-d-C,o烷基、C，-d。烷基芳基、-OH、-O-C廣Qo烷基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-0-(12)0-6畫芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CHA—6-雜環(huán)、-0-(CH2V6-雜環(huán)、-OR、-C(0)-R、-C(())畫N(Ru)(R12)、-N(Rn)(R12)、-S-R、-S(O)-R"、-S(0)2-R、S(())2畫NRR12、-NRu-S(0)2-R12、S-C「C10烷基、芳基-C廣C4烷基、雜環(huán)-C,-C4烷基(其中上述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基是未取代的或取代的)、-so2-d-C2烷基、-so2—d.C2烷基苯基、-0-(^-(:4烷基，或Rg和Rf形成選自雜環(huán)或芳基的環(huán)，并且D為-CO-;-C(O)-或d-C7亞烷基或亞芳基；-CF2-;-O-;或-S(O)肌，其中m為0-2;1,3-二氧五環(huán)；或d—C7烷基-OH，其中烷基、亞烷基或亞芳基可以是未取代的或被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、OH、-0-d-C6烷基、-8-(^-(:6烷基或-€73，或者D為-N(Rh),其中Rh為H、C,—C7烷基(未取代的或取代的)、芳基、-()(C,-C7環(huán)烷基)(未取代的或取代的)、C(O)-C,o-C,o烷基、C(O)-Q)-C,o烷基-芳基、C畫O-C廣C，o烷基、C-O-C0-C10烷基-芳基或S02-do-do-烷基、S()HCo-CKr烷基芳基)；R6、R7、R，6和R，7各自獨(dú)立為H、-d-Cu)烷基、-C廣Cu)烷氧基、芳基畫d-do烷氧基、-OH、-0-C廠do烷基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-0-(CH2)0-6-芳基、苯基、-(CH^—6-雜環(huán)、-CHCH^—6-雜環(huán)、-OR、-C(0)-R、—C(0)-N(R)(R12)、-N(R)(R12)、-S-R、-S(0)-R、-S(0)2-R、-S(0)2-NRuRu、-NRn-S(0)2-Ru，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的；并且R6、R7、R，6和R，7可以結(jié)合形成環(huán)系；R"和R12獨(dú)立為H、C廣dQ烷基、-(CH2)q.6-C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)o—6-(CH)。-,(芳基)w、隱C(O)畫d畫d。烷基、-QOHCH^w-CVC環(huán)烷基、-c(o)-o-(cH2)。-6畫芳基、-(:(0)-((:112)().6-0-藥基、-<:(0)^11-((:112)。.6-芳基、-C(O)畫(CH2)0—6-芳基、-C(0)-(CH2)k雜環(huán)、畫C(S)-d-C,o烷基、畫c(s)-(CH2)l6-C3-C7環(huán)烷基、-(:(8)陽0畫(<:112)0.6-芳基、-c(s)-(CH2V6畫o-芴基、-(:問-11-((:112)0.6-芳基、-c(s)-(ch2)0—6-芳基、-<:(8)畫(<:112)1-6畫雜環(huán)，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的，或者Rn和R12為有助于轉(zhuǎn)運(yùn)分子通過細(xì)胞膜的取代基，或者Rn和R12與氮原子一起形成雜環(huán)，其中Rn和Ru的烷基取代基可以是未取代的或被一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C，-C,o烷基、卣素、OH、-0-C廣C6烷基、-S-C廣C6烷基或-CF3;Rn和R12的取代的環(huán)烷基取代基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代Crdo亞烷基、C廣C6烷基、卣素、OH、-0陽C廣C6烷基、-S-d-C^烷基或-CF;j;Rn和R12的取代的苯基或芳基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C廣C4烷基、d-Ct烷氧基、硝基、-CN、-O-QOVd-Ct烷基和-C(0)-0-d-C4芳基，或式Ia化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(la)其中R,為H、d國Ct烷基、C2-Ct鏈烯基、Q-C4炔基或C3-C，o環(huán)烷基，其中Rj是未取代的或取代的；R2為H、C,-C4烷基、QrC4鏈烯基、QrC4炔基或Qrdo環(huán)烷基，其中R2是未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、d畫Ct烷基、QrC4鏈烯基、CVC4炔基、-CH2-Z，或者R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述烷基、鏈烯基、炔基或雜環(huán)可以是未取代的或取代的；Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2C1、-CH2F或-012011;R4為Qrd。烷基、Co-d。鏈烯基、C。-do炔基、-Qrdo環(huán)烷基，其中QrC,。烷基或環(huán)烷基是未取代的或取代的；A為雜環(huán)，它可以是未取代的或取代的；D為C,-C7亞烷基或QrC9亞烯基、C(O)、O、NR7、S(0)r、C(O)-C廣do烷基、()-C廣C,。烷基、S(0)r-C廣C,。烷基、C(0)Qrd。芳烷基、OC。-d。芳烷基或S(O)rOrC,o芳烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；r為0、1或2;A,為取代的或未取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)，芳基或雜環(huán)上的取代基為卣素、烷基、低級(jí)烷氧基、NR5R6、CN、N02或SRs;每一個(gè)Q獨(dú)立為H、C廠d。烷基、d-C,。烷氧基、芳基C,-d。烷氧基、OH、OC,畫C,o烷基、(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基C廣do烷基、()-(CH2)o-6芳基、(CH2)"雜環(huán)、雜環(huán)、0(CH2)l6雜環(huán)、-OR、-C(O)Ru-、C(0)N(R)(R12)、N(R)(R12)、SR、S(0)R、S(0)2R、S(0)2-翠")(R,2)或NRn-S(0)2(Ru)，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代的或取代的；n為0、1、2或3、4、5、6或7;所述雜環(huán)為含有1-4個(gè)選自N、0和S的雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)，或者為8-12元稠合環(huán)系，該環(huán)系包括至少一個(gè)含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或者取代的；R"和R12獨(dú)立為H、C,-C10烷基、-(CH2)0_6-C3-C7環(huán)烷基、-(12)0-6-(<:11)0—1(芳基)1.2、-c(o)-c廣do烷基、《(0)-(<:112)1-6-(:3-07環(huán)烷基、-<:(())-0-(<:112)。-6-芳基、-<:(0)-(<:112)().6-0-芴基、-c(o)-nh-(ch2)o-6-芳基、-C(0)-(CH2V6-芳基、-CXOHCH^k雜環(huán)、-C(S)-C廣Qo烷基、33-C(S)畫(CH2V6-C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-0-(CH2)。-6-芳基、畫C(S)-(CH2)0-6畫O-芴基、-c(s)-nh-(ch2V6-芳基、-<:(8)-((:112)()-6-芳基或-<:(8)-((:112)1.6-雜環(huán)、、C(O)R,、C(0)NRR12、C(O)ORn、S(0)nR、S(0)m-NRR12(m=l或2)、C(S)R、C(S)NRR12、C(S)OR，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代的或取代的；或Rn和R,2為有助于轉(zhuǎn)運(yùn)分子通過細(xì)胞膜的取代基，或者Rn和R12與氮原子一起形成雜環(huán)，其中i和R2的烷基取代基可以是未取代的或被一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代c廣c,o烷基、鹵素、oh、-0-(:1-(:6烷基、^-(:1畫(:6烷基、-cf3或NRR12;和R12的取代的環(huán)烷基取代基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代CVdo亞烷基、C,-C6烷基、卣素、OH、-0-C廣C6烷基、-8-(:1-(:6烷基、CF3或NR"R,2;并且Rn和R12的取代的雜環(huán)或取代的芳基可以被一或多個(gè)選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,-C4烷基、C廣C4烷氧基、硝基、CNO-C(0)-d-C4烷基和C(0)-0-d-C4芳基；R5、&和R7獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基、C(O)Rs、S(O)Rs、C(O)ORs、C(0)NR5R6，并且R,、R2、R3、R4、Q、A和A,基團(tuán)上的取代基獨(dú)立為鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷氧基、芳基、芳基低級(jí)烷基、氨基、氨基低級(jí)烷基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷?；?、氨基低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、氰基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；?、芳?；?、低級(jí)芳烷?；?、氨基甲?；?、N-單或N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；?、低級(jí)烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、硫代M、磺酰胺、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低級(jí)烷基、芳基磺酰胺、卣素取代的芳基磺酸酯、低級(jí)烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、低級(jí)烷基芳基亞磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)芳基烷基低級(jí)烷基芳基磺?；?、卣素-低級(jí)烷基巰基、囟素-低級(jí)烷基磺?；?、膦酰基(phosphono)(-P(=0)(OH)2)、羥基低級(jí)烷氧基磷?；蚨图?jí)烷氧基磷?；?R9)NC(0)-NR1()R13、低級(jí)烷基氨基甲酸酯或氨基曱酸酯或-NRsR,4，Rs和Rw可以相同或不同，獨(dú)立為氫或^f氐級(jí)烷基，或者Rs和R"與N原子一起形成含有氮雜環(huán)原子的3-8元雜環(huán)，可以任選含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的其它雜環(huán)原子，所述雜環(huán)可以是未取代的或被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、卣素、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基、氨基、二低級(jí)烷基氨基、氰基、氯基、低級(jí)烷基羰基、甲?；?、低級(jí)烷酰基、氧代、氨基甲?；-低級(jí)烷基或N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；€基或低級(jí)烷硫基；并且R9、！^。和R,3獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、囟素取代的低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、卣素取代的芳基、鹵素取代的芳基低級(jí)烷基，上述化合物可以與一或多個(gè)下列化合物組合(b)式(II)化合物或其鹽(c)多柔比星；和(d)阿糖胞苷。另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物(I)和化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷的組合產(chǎn)品。化合物(I)可以是N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-其中:吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物(Ia)和化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷的組合產(chǎn)品。化合物(ia)可以是(s)-N-((s)-i-環(huán)己基-:2-KS)-:H^(尜氟—苯曱?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基^-丙酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了藥用組合物，它包含化合物(I)或(Ia)和化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷?；衔?I)可以是N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺，化合物(Ia)可以是(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-4-(4-氟-苯曱?；?-瘞哇-2-基-p比咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物(I)或(Ia)的藥用組合物與含有化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苦的藥用組合物的組合?；衔?I)可以是N-[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基]-2-曱基氨基-丙酰胺，化合物(Ia)可以是(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基#^-丙酰胺。當(dāng)與PKC412或標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒藥物(多柔比星和Ara-c)在體外和體內(nèi)組合應(yīng)用時(shí)，促凋亡的(proapoptotic)IAP抑制劑N-[l-環(huán)己基-2_氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡咬-l-基-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺有助于表達(dá)突變FLT3的PKC412-敏感性和抗性細(xì)胞系的殺滅。另外，N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2,3-el吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{0)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺和PKC412的組合使用能夠?qū)够|(zhì)介導(dǎo)的賦予PKC412抗性的生存信號(hào)。N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基卜2-曱基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺也能夠增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的抗增生作用，所述藥物例如拓樸異構(gòu)酶抑制劑(包括多柔比星)和抗代謝藥物(包括阿糖胞苷，也稱為Ara-c)。N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基1-2-曱基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺在體外能夠增強(qiáng)多柔比星或Ara-c對(duì)PKC412-敏感性和抗性細(xì)胞的抗增生作用。術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶抑制劑"包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑。拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的實(shí)例包括但不限于拓樸替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹堿(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148、10-羥基喜樹堿乙酸鹽、依托泊戒、依達(dá)比星鹽酸鹽、伊立替康鹽酸鹽、替尼泊武、鹽酸拓樸替康、多柔比星、鹽酸表柔比星、米托蒽醌鹽酸鹽和鹽酸柔紅霉素。伊立替康可以例如以上市產(chǎn)品形式給藥，例如，商標(biāo)CAMPTOSAR。拓樸替康可以例如以上市產(chǎn)品形式給藥，例如，商標(biāo)HYCAMTIN。本文中所用的術(shù)語"拓樸異構(gòu)酶II抑制劑"包括但不限于蒽環(huán)類，例如多柔比星(包括脂質(zhì)體劑型，例如CAELYX)、柔紅霉素(包括脂質(zhì)體劑型，例如，DAUNOSOME)、表柔比星、依達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素類，依托泊戒和替尼泊戒。依托泊武以ETOPOPHOS上市；替尼泊戒以VM26-BRISTOL上市；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN上市；表柔比星以FARMORUBICIN上市；依達(dá)比星以ZAVEDOS上市；米托蒽醌以NOVANTRON上市。本文中使用的術(shù)語"抗代謝藥物，，是指能夠抑制或干擾DNA合成從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物?？勾x藥的實(shí)例包括但不限于6-巰基噤呤、阿糖胞苷、氟達(dá)拉濱、氟尿苷(flexuridine)、氟尿嘧啶、卡培他濱、雷替曲塞、甲氨蝶呤、克拉屈濱、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、硫鳥嘌呤、羥基脲、DNA脫甲基化試劑(例如5-氮雜胞苷和地西他濱)、依達(dá)曲沙、葉酸拮抗劑(例如但不限于培美曲塞)?？ㄅ嗨麨I可以以上市產(chǎn)品的形式給藥，例如XELODA，吉西他濱可以以上市產(chǎn)品的形式給藥，例如GEMZAR。阿糖胞普為胞嘧啶阿拉伯糖苷的縮寫，主要是治療白血病和非霍奇金淋巴瘤的常規(guī)化療藥物。它也稱為Ara-C、Cytosar-U、TarabinePFS或其它地域性商品名。術(shù)語"治療"是指預(yù)防或優(yōu)選治療，包括但不限于所述疾病(特別是下面所述的疾病)的保守治療、治愈治療、癥狀緩解治療、癥狀減輕治療、調(diào)節(jié)和/或抑制。本文中使用的術(shù)語"AML，，是指骨髓細(xì)胞(例如粒細(xì)胞以及紅系細(xì)胞和巨核細(xì)胞)和祖細(xì)胞的失控、快速生長。在AML患者中，未成熟骨髓細(xì)胞、紅系細(xì)胞或巨核細(xì)胞的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過紅細(xì)胞(紅血細(xì)胞)的數(shù)量，導(dǎo)致疲勞和出血，也使得受感染的敏感性增加。在兒童以及成人中，即使采用積極的化療方案，AML也難以預(yù)后?？偞婊盥蕿?0-60%。自體同源骨髓移植前進(jìn)行的清髓性化療不能改變存活率，但是異源骨髓移植前進(jìn)行的積極化療可能增加存活率多至70。/。。不幸的是，能夠配型的兄弟姐妹供體有限。因此，研發(fā)AML的新的治療策略是必須的。溫血?jiǎng)游?或患者)優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，特別是人類或青少年人類。N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-cI吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺能夠協(xié)同增強(qiáng)PKC412對(duì)抗突變FLT3-表達(dá)細(xì)胞的抗增生作用。在N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-cI吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-1-環(huán)己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺和PKC412組合使用的實(shí)驗(yàn)中，觀察到了兩種化合物之間的協(xié)同作用，它們能夠在體外組合對(duì)抗多種PKC412敏感性和抗性細(xì)胞系。當(dāng)小鼠采用>^-[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cj吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基j-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺和PKC412的組合治療時(shí)，在急性白血病體內(nèi)成^jf莫型中觀察到了確切的協(xié)同作用；與載體或單一藥物相比，經(jīng)藥物組合治療的釆用FLT3-ITD-Ba/F3-luc+表達(dá)細(xì)胞進(jìn)行IV-注射的NCr棵鼠中觀察到腫瘤負(fù)荷為最小。經(jīng)過伊馬替尼的數(shù)年治療后，少量的白血病CD34+細(xì)胞仍然會(huì)堅(jiān)持存在于CML患者的骨髓微環(huán)境中。同樣，接受FLT3激酶抑制劑治療的晚期AML患者的臨床研究表明常見響應(yīng)模式為幼稚細(xì)胞的循環(huán)量急劇下降，同時(shí)骨髓幼稚細(xì)胞極少減少或者延緩減少，它說明存在保護(hù)的環(huán)境。這些觀察說明基質(zhì)細(xì)胞與白血病細(xì)胞之間的相互作用是必不可少的?；|(zhì)介導(dǎo)的表達(dá)突變體FLT3的細(xì)胞對(duì)PKC412的藥物抗性可以通過采用IAP抑制劑對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理而加以克服，這說明了IAP在導(dǎo)致PKC412抗性產(chǎn)生的生長因子介導(dǎo)的信號(hào)中可能起作用。對(duì)一組細(xì)胞凋亡信號(hào)蛋白(包括BcI-2、BcI-XL和強(qiáng)N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cj吡啶-l-基-乙基卜2-曱基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基卜2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺IAP底物、XIAP以及CIAP1)的FLT3調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了研究。與母細(xì)胞相比，F(xiàn)LT3-轉(zhuǎn)化細(xì)胞中的XIAP、Bcl-2和Bcl-XL只有輕孩i的變化。蛋白表達(dá)中的這些小的變化可能在FLT3-轉(zhuǎn)化細(xì)胞對(duì)蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如PKC412)或IAP抑制劑的細(xì)胞毒作用以及兩種藥物組合的增強(qiáng)的細(xì)胞毒作用的敏感性中具有某些重要的作用，所述IAP抑制劑例如N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并|2,3-cj吡咬畫l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-1畫環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺。綜上所述，N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基陽乙基-2畫甲基氨基-丙酰胺或(S)-N畫((S)-l-環(huán)己基-2-((S)畫2畫[4畫(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺在生理學(xué)可實(shí)現(xiàn)的并在體內(nèi)可良好耐受的劑量下能夠有效地對(duì)抗突變體FLT3。通過在體外以協(xié)同作用模式對(duì)抗突變體FLT3表達(dá)細(xì)胞，N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺也能夠增強(qiáng)PKC412以及標(biāo)準(zhǔn)化療藥物(例如多柔比星和Ara-c)的抑制作用。N-[i-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺和PKC412(或多柔比星或Ara-c)組合在PKC412抗性突變體FLT3表達(dá)細(xì)胞中的加成或協(xié)同作用性能顯示通過抑制藥物抗性FLT3突變的出現(xiàn)，IAP抑制劑如N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI他咬-1-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺能夠與其它藥物有效地組合使用從而獲得較高程度的患者響應(yīng)。因此，另一方面，本發(fā)明提供了治療患有急性髓性白血病(AML)或?qū)ΤＲ?guī)化療有抗性的急性髓性白血病(AML)溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ摲椒òńo于所述動(dòng)物治療有效量的化合物(I)或(Ia)和化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷的組合?；衔?I)可以是N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并12，3-cj吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺，化合物(Ia)可以是(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物(I)或(Ia)和化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷的組合產(chǎn)品或藥用組合物的用途，用于治療急性髓性白血病(AML)或?qū)ΤＲ?guī)化療有抗性的急性髓性白血病(AML)?；衔?I)可以是N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基j-2-甲基氨基-丙酰胺，化合物(Ia)可以是(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物(I)或(Ia)和化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷的組合產(chǎn)品或藥用組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療急性髓性白血病(AML)或?qū)ΤＲ?guī)化療有抗性的急性髓性白血病?；衔?I)可以是N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cl吡啶-l-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺，化合物(Ia)可以是(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺。另一方面，本發(fā)明提供了包含化合物(I)或(Ia)和化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷的組合產(chǎn)品或藥用組合物以及說明書的商業(yè)包裝產(chǎn)品，該說明書用于指導(dǎo)所述化合物在AML治療中的同時(shí)、分別或順序使用?；衔?I)可以是N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cl吡啶-l-基-乙基1-2-甲基氨基-丙酰胺，化合物(Ia)可以是(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(S)-2-14-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺。對(duì)于下列實(shí)施例而言，PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2,3-c吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺或(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺可以根據(jù)NovartisPharmaAG，Basel,瑞士，合成，將其溶于DMSO以制備10mM的儲(chǔ)備溶液。然后在DMSO中制備系列稀釋液從而獲得用于細(xì)胞分析的最終稀釋液。實(shí)施例1:細(xì)胞系和細(xì)胞培養(yǎng)物的制備IL-3依賴性鼠造血細(xì)胞系Ba/F3采用FLT3-ITD或含有FLT3-D835Y的MSCV逆轉(zhuǎn)錄酶病毒轉(zhuǎn)染，所述病毒攜有新霉素可選擇性標(biāo)記并根據(jù)對(duì)新霉素的抗性進(jìn)行選擇。參見Kelly等(2002)。選擇FLT3-ITD轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞用于在G418(lmg/mL)中的生長。如前所述培養(yǎng)PKC412抗性Ba/F3細(xì)胞系，該細(xì)胞系表達(dá)在ATP結(jié)合袋中產(chǎn)生突變的FLT3-ITD(F691L，A627T，G697R，N676D)。參見Cools等(2004)。人AML-衍生的、FLT3-ITD-表達(dá)細(xì)胞系，MV4;11[參見Quentmder等(2003)]由Dr.ScottArmstrong,DanaFarberCancerInstitute,Boston,MA提供。將人AML衍生的、FLT3-ITD-表達(dá)細(xì)胞系MOLM-13進(jìn)行修飾以表達(dá)熒光素酶，作為MOLM13-luc+由I)r.AndrewKung，DanaFarberCancerInstitute,Boston,MA提供。所有的細(xì)胞系均采用5。/oC02于37。C培養(yǎng)，濃度為2xl()S至5xl05，培養(yǎng)介質(zhì)為含有10%胎牛血清并補(bǔ)充有1%谷氨酰胺的RPMI(Mediatech,Inc.,Herndon，VA)。母Ba/F3細(xì)胞表達(dá)的野生型FLT3采用作為IL-3來源的15%WEHI調(diào)整的培養(yǎng)基進(jìn)行類似培養(yǎng)。所有轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系在補(bǔ)充有l(wèi)mg/mLG418的介質(zhì)中培養(yǎng)。實(shí)施例2:抗體和免疫印跡XIAP(克隆28)抗體(BDSciences,FranklinLakes,NJ)、CIAP1抗體(CellSignalingTechnology,Danvers,MA)、Bcl-2(c-2)抗體(SantaCruzBiotechnology,SantaCruz,CA)和Bcl畫XL(H-5)抗體(SantaCruzBiotechnology,SantaCruz,CA)各自以1:200的稀釋倍數(shù)使用。單克隆抗P-肌動(dòng)蛋白抗體(克隆AC-15)購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO),以1:2000的稀釋倍數(shù)使用。a-微管蛋白(克隆DMIA)抗體購自SigmaAldrich(St.Louis,MO)，以1:2000的稀釋倍數(shù)使用。蛋白裂解物制備和免疫印跡如前所述進(jìn)行。參見Weisberg等(2002)。實(shí)施例3:細(xì)胞存活能力和細(xì)胞凋亡分析臺(tái)盼藍(lán)4f阻分沖斤(trypanblueexclusionassay)已有4苗述[參見Weisberg等(2002)j，用于評(píng)價(jià)在有或無PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-(;吡啶-1-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(1^\￥242)情況下培養(yǎng)的細(xì)胞的增生性。細(xì)胞的存活能力以對(duì)照(未處理)細(xì)胞的百分比表示。誤差線代表每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù)已有報(bào)道，藥物處理的細(xì)月包的凋亡采用Annexin-V-FluosStainingKit(BoehringerMannheim,Indianapolis,IN)測定。參見Weisberg等(2002)。實(shí)施例4:人基質(zhì)實(shí)驗(yàn)在接種MOLM13-luc+細(xì)胞(40,000個(gè)/孔)之前24小時(shí)接種HS-5人基質(zhì)細(xì)胞(10，000個(gè)/孔)，隨后采用多個(gè)濃度的N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c]吡啶-l-基-乙基卜2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和42PKC412單獨(dú)或組合處理。然后采用Xenogen成像儀對(duì)細(xì)胞進(jìn)行熒光素酶表達(dá)分析。實(shí)施例5:藥物組合實(shí)驗(yàn)為了進(jìn)行藥物組合實(shí)驗(yàn)，將PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)以固定的比例同時(shí)添加至FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞和PKC412抗性突變FLT3表達(dá)細(xì)胞中。采用臺(tái)盼藍(lán)排阻分析測定細(xì)胞存活能力，以相對(duì)于對(duì)照細(xì)胞，藥物處理對(duì)細(xì)胞生長的影響(FA)的函數(shù)表示；根據(jù)Chou-Talalay方法，通過Calcusyn軟件(Biosoft，F(xiàn)erguson,MO和Cambridge,UK)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。參見Chou和Talalay等(1984)。組合指數(shù)=網(wǎng)[D丄+[D2/[DX2,其中fD,和lDl2為組合中每一個(gè)藥物欲獲得與每一個(gè)藥物以濃度[D丄和[D^單獨(dú)使用時(shí)的相同作用所需要的濃度。當(dāng)值低于l時(shí)表示協(xié)同，當(dāng)值大于1時(shí)表示拮抗。實(shí)施例6:小鼠實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)成像FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞采用逆轉(zhuǎn)錄酶編碼的螢火蟲熒光素酶(MSCV-Luc)轉(zhuǎn)染，采用新霉素篩選以產(chǎn)生FLT3-ITD-Ba/F3-熒光素酶(luc+)細(xì)胞系。將不含支原體以及無病毒感染的細(xì)胞懸浮于Hank平衡鹽溶液(HBSS;Mediated!,Inc.,VA)，然后IV給藥于小鼠。將Gelucire44/14(Gattefosse,法國)中的6%w/wPKC412采用lxPBS稀釋，在42。C的水浴中溫?zé)嶂钡阶優(yōu)橐后w。然后將溶液于4。C儲(chǔ)存直到用于對(duì)小鼠進(jìn)行管飼處理。通過首先將10mg粉末儲(chǔ)存物用30pL水潤濕，然后溶于2當(dāng)量的6.0NHC1中(化合物濃度為0.73jiL/mg)，制備N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡咬-l-基-乙基卜2-曱基^J^丙酰胺(LBW242)。將獲得的(澄清)溶液置于lmL的pH4.6乙酸鹽緩沖液中，將獲得的儲(chǔ)備液于-20。C冷凍存放直到用于對(duì)小鼠進(jìn)行管銅處理。通過尾靜脈注射給于雄性NCr-棵鼠(5-6周齡；Taconic,NY)總量為3800,000的FLT3-ITD-Ba/F3-luc+細(xì)胞。將小鼠成像，全身熒光定量如前所述。參見Armstrong等(20(B)。腫瘤細(xì)胞接種后一天的基線成像用于確定相似胂瘤負(fù)荷的治療分組。各組小鼠分別采用下列方式口服給藥栽體，40mg/kg/日PKC412(如上所述配制)，50mg/kgN-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6畫苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)(如上所述配制)，或PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基]-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)的組合。在不同的間隔進(jìn)行重復(fù)成像。在實(shí)驗(yàn)的計(jì)劃的終點(diǎn)(最初IV注射FLT3-ITD-Ba/F3-luc+細(xì)胞后約一周)，將小鼠處死，記錄體重和脾重，將組織在10%福爾馬林中保存用于組織病理學(xué)分析。實(shí)施例7:^[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3《吡啶-1-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412對(duì)抗PKC412敏感性和抗性細(xì)胞的組合作用N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)與PKC412組合進(jìn)行對(duì)抗FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。在兩種藥物之間觀察到確切的增強(qiáng)作用，參見圖1以及下面的表I，它表示了圖1和2中所示的劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算的組合指數(shù)。采用Calcusyn軟件進(jìn)行的N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2,3-c吡啶-l-基-乙基j-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)與PKC412的組合作用分析顯示了如表I中所示的劑量范圍(ED50-ED90)的協(xié)同作用。對(duì)1\-[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3《1吡啶-1-基-乙基j-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412的組合也進(jìn)行了對(duì)抗人類急性白血病、FLT3-ITD-表達(dá)細(xì)胞系、MV4;11細(xì)胞系的實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)如表I所示，與較高劑量的每一個(gè)藥物單獨(dú)使用相比，兩種藥物均能夠增強(qiáng)細(xì)胞增生性的抑制。N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2,3-cl吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412的組合作用的Calcusyn分析顯示如表I所示，較高劑量時(shí)出現(xiàn)溫和的協(xié)同作用(ED75-ED90)，較低劑量時(shí)出現(xiàn)拮抗作用(ED50)。對(duì)N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412對(duì)抗下列細(xì)胞系的組合作用也進(jìn)行了研究PKC412-抗性、突變體FLT3表達(dá)細(xì)胞系，A627T-FLT3-Ba/F3，F(xiàn)691I-FLT3-Ba/F3，G697R-FLT3-Ba/F3和N676D-FLT3-Ba/F3。如圖2和表I所示，N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2,3-c吡啶-l-基-乙基j-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412對(duì)抗A627T-FLT3-Ba/F3和F691I-FLT3-Ba/F3系觀察到協(xié)同作用(ED50-ED卯)，N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-(!吡啶-1-基-乙基]-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412對(duì)抗G697R-FLT3-Ba/F3系也，見察到協(xié)同作用(ED50-ED卯)。對(duì)于N676D-FLT3-Ba/F3細(xì)胞系，如表I所示，組合的結(jié)果顯示了N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡咬-l-基-乙基1-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412之間的加成作用(ED50-E1)90)。組合指數(shù)細(xì)胞系ED50ED75ED90FLT3畫ITD畫Ba/F30.747800.588080.47158MV4;111.988100.753390.40562A627T-Ba/F30.555820.409460.36244F6911畫Ba/F30.634090.432670.30145G697R-Ba/F30.397830.432100.47464N676D-Ba/F31.064091.042651.02238實(shí)施例8:增生性實(shí)驗(yàn)分別顯示了N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c]吡啶-1-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和多柔比星或Ara-c對(duì)抗PKC412敏感性和抗性突變體FLT3-表達(dá)細(xì)胞的組合作用PKC412和標(biāo)準(zhǔn)化療藥物(例如多柔比星和Ara-c)對(duì)抗45FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞的組合作用顯示了多個(gè)劑量范圍(ED50-ED90)的PKC412和多柔比星組合的協(xié)同作用，參見圖3和表I1，它表示了圖3和4中所示的劑量-響應(yīng)曲線計(jì)算的組合指數(shù)。N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-p比咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和多柔比星對(duì)抗FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞的Calcusyn分析顯示了多個(gè)劑量范圍(EI)50-ED卯)的協(xié)同作用，參見圖4和表I1。N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基畫八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和多柔比星對(duì)抗F691I-FLT3-Ba/F3細(xì)胞的組合作用的Calcusyn分析的結(jié)果顯示只有較高的劑量范圍(ED75-ED卯)具有加成至協(xié)同作用，參見表II。對(duì)于A627T-FLT3-Ba/F3細(xì)胞而言，發(fā)現(xiàn)N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫■p比咯并2，3-e吡啶-l畫基畫乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和多柔比星具有協(xié)同作用(ED50-ED90)，參見表II。觀察到N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和Ara-c對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞的協(xié)同作用(ED50-ED卯)參見圖5和表II，對(duì)于F691I-FLT3-Ba/F3細(xì)胞和A627T畫FLT3-Ba/F3細(xì)胞(ED50-ED卯)的協(xié)同作用參見表II。表n<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>(LBW242+多柔比星)F6911畫Ba/F3(LBW242+多柔比星)1.357720.923810.67332FLT3畫ITD畫Ba/F3(PKC412+多柔比星)0.668380.694760.72401FLT3畫ITD-Ba/F3(PKC412+Ara-c)1.359751.176601.02362實(shí)施例9:]\-[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-(:1吡啶-1-基-乙基j-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412在體內(nèi)單獨(dú)使用和組合使用的作用研究對(duì)急性白血病的小鼠模型進(jìn)行研究，從而直接評(píng)價(jià)N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)單獨(dú)使用、PKC412單獨(dú)使用以及N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基]-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412的組合^f吏用的體內(nèi)抗胂瘤效能，其中腫瘤負(fù)荷通過熒光肺瘤細(xì)胞的非侵入性成像定量測定，參見圖6。將鼠FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理以穩(wěn)定地表達(dá)安火蟲焚光素酶，然后將這些細(xì)胞接種到NCr棵鼠中。采用非侵入性成像連續(xù)評(píng)價(jià)肺瘤負(fù)荷，將確定白血病的小鼠才艮據(jù)相似的腫瘤負(fù)荷分組。然后將PKC412、N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基j-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)或PKC412與N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)的組合通過口服管飼法給藥，同樣給于載體。兩種藥物的一起給藥可以通過管飼給于一種藥物后20-30分鐘管飼給于另一種藥物來進(jìn)行。小鼠單獨(dú)給于載體、N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并{2,3-cjp比咬-1-基-乙基j-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)(50mg/kg)、PKC412(40mg/kg)或者給于N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c吡啶-l-基-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412的組合，參見圖6。最小腫瘤負(fù)荷(通過生物熒光方法評(píng)價(jià))出現(xiàn)在藥物組合應(yīng)用的組中，出現(xiàn)時(shí)間為IV注射FLT3-ITD-Ba/F3-luc+細(xì)胞后的第5和7天(分別相應(yīng)于藥物治療的4和6天)，參見圖6和7。采用Studentt-檢驗(yàn)用于對(duì)IV注射后第7天所獲得的生物熒光結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)pO.056247(栽體相對(duì)于N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基]-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)單獨(dú)使用)；pO.04825(載體相對(duì)于PKC412單獨(dú)使用)；pO.04329(載體相對(duì)于N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cj吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412組合使用)。IV注射后第5天的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)(通過Studentt-檢驗(yàn))pO.077299(載體相對(duì)于N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-cI吡咬-l-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)單獨(dú)使用)；pO.075852(載體相對(duì)于PKC412單獨(dú)使用)；pO.06826(載體相對(duì)于N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-c]吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412組合使用)。最小脾重百分比出現(xiàn)在采用N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412組合使用治療的小鼠中，出現(xiàn)時(shí)間為第8天處死后的最后成像，參見圖8。實(shí)施例10:N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2,3-cl吡咬-l-基-乙基-2-甲基^J^-丙酰胺(LBW242)對(duì)基質(zhì)介導(dǎo)的突變體FLT3表達(dá)細(xì)胞對(duì)PKC412的抗性的作用研究了在有或無WEHI(用作IL-3的來源)存在下培養(yǎng)的Ba/F3-FLT3-ITD細(xì)胞對(duì)PKC412細(xì)胞毒作用的應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)IL-3的存在完全保護(hù)了細(xì)胞，使其免于細(xì)胞增生的PKC412抑制(補(bǔ)充數(shù)據(jù))。與PKC412相比，IAP抑制劑N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡啶-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)在兩者均不存在以及IL-3存在的情況下均能夠抑制Ba/F3-FLT3-ITD細(xì)胞的增生。有趣的是，同時(shí)給于N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基畫乙基]-2-曱基氨基-丙酰胺(LBW242)和PKC412能夠協(xié)同抑制在IL-3存在下培養(yǎng)的Ba/F3-FLT3-ITD細(xì)胞的生長；該抑制的程度與兩種藥物在IL-3不存在下共同給于所獲得的抑制程度相似，這說明IAP抑制劑能夠增強(qiáng)FLT3抑制劑的作用，克服由生存信號(hào)存在而導(dǎo)致的藥物抗性。人基質(zhì)細(xì)胞系HS-5與突變FLT3AML系MOLM-13結(jié)合使用。為了只測定白血病成分，將熒光素酶引入白血病細(xì)胞，從而可以采用光發(fā)射特別定量測定存活細(xì)胞數(shù)目。在圖9所示的研究中，在有或無接近融合的單層HS-5基質(zhì)細(xì)胞存在下，將MOLM-13-luc+細(xì)胞(40，000/孑L)暴露于PKC412。該基質(zhì)細(xì)胞系能夠增強(qiáng)生長，部分保護(hù)性地對(duì)抗PKC412的抑制作用，參見圖9。當(dāng)采用Ba/F3-FLT3-ITD時(shí)也可以看到，在有或無生長因子存在下，PKC412和N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并|2，3<吡啶-1-基-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)在殺滅人FLT3-ITD-表達(dá)細(xì)胞系MOLM13-luc+中存在確切的合作作用。在有或無HS-5人基質(zhì)細(xì)胞存在下，N-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c]吡啶-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)同樣能夠增強(qiáng)PKC412對(duì)抗M()LM13-luc+細(xì)胞的細(xì)胞毒作用(參見圖6B)。這些結(jié)果支持下了觀點(diǎn)基質(zhì)介導(dǎo)的存活信號(hào)可以有助于在骨髓中所觀察到的對(duì)FLT3抑制劑(例如PKC412)的藥物抗性，該抗性可以通過包含IAP抑制劑的治療而克服。實(shí)施例11:IAP對(duì)突變體FLT3的調(diào)節(jié)在突變體FLT3-表達(dá)細(xì)胞中研究了一組抗凋亡信號(hào)因子的表達(dá)，所述因子包括N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡淀-l-基-乙基卜2-甲基氨基-丙酰胺(LBW242)的IAP底物以及Bcl-2和BclxL。細(xì)胞暴露于生長因子2天后，與母Ba/F3細(xì)胞相比，在FLT3-ITD表達(dá)Ba/F3細(xì)胞中的XIAP、Bcl-2和BclxL蛋白表達(dá)只觀察到輕微的變化，CIAP1表達(dá)沒有產(chǎn)生可檢測的改變，IL-3對(duì)蛋白水平?jīng)]有作用，參見圖10。采用0.1|iiMPKC412對(duì)FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理22小時(shí)導(dǎo)致BclxL和XIAP蛋白表達(dá)的部分降低，說明FLT3能夠調(diào)節(jié)這些蛋白的表達(dá)，參見圖10。實(shí)施例12:細(xì)胞存活和凋亡分析臺(tái)盼藍(lán)排阻分析先前已有描述[參見Weisberg等(2002)，它被用于測定在有或無PKC412和(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺存在下培養(yǎng)的細(xì)胞的增生性。細(xì)胞存活以相對(duì)于對(duì)照(未處理)細(xì)胞的百分比表示。誤差線代表每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均值的標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù)已有報(bào)道，藥物處理的細(xì)胞的凋亡采用Annexin-V-FluosStainingKit(BoehringerMannheim,Indianapolis,IN)測定。參見Weisberg等(2002)。實(shí)施例13:藥物組合研究PKC412和(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-4-(4-氟-苯曱酰基)-噻唑-2-基l-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)為了進(jìn)行藥物組合研究，將PKC412和(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)以固定的比例同時(shí)加至FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞或AML-衍生的MOLM13-luc+FLT3-表達(dá)細(xì)胞中。采用臺(tái)盼藍(lán)排阻分析測定細(xì)胞存活，以相對(duì)于對(duì)照細(xì)胞，藥物處理對(duì)細(xì)胞生長影響(FA)的函數(shù)表示，參見圖11。實(shí)施例14:(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)和PKC412對(duì)抗PKC412敏感性細(xì)胞的組合作用對(duì)(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基l-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基#^-丙酰胺(化合物Y)與PKC412的組合對(duì)抗FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞進(jìn)行了研究。在兩種藥物之間觀察到確切的增強(qiáng)作用，參見圖12。對(duì)(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{0)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-瘞唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)和PKC412的組合對(duì)抗人急性白血病FLT3-ITD-表達(dá)細(xì)胞系MOLM13-luc+進(jìn)行了研究，參見圖11，發(fā)現(xiàn)在較高的劑量下，與每一種藥物單獨(dú)使用相比，兩種藥物均能夠增強(qiáng)細(xì)l包增生的4中制。實(shí)施例15:增生性研究顯示了(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(化合物Y)和多柔比星或Ara-c對(duì)抗PKC412敏感性突變FLT3表達(dá)細(xì)胞的組合作用PKC"2和標(biāo)準(zhǔn)化療藥物(例如多柔比星和Ara-c)對(duì)抗FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞的組合作用顯示PKC412和多柔比星在多個(gè)劑量范圍(EI)50-EI)卯)的組合均有確切的增強(qiáng)作用，參見圖13-15。實(shí)施例16:(8)-^((8)-1-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噢唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基M-丙酰胺(化合物Y)和PKC412單獨(dú)使用以及組合使用的體內(nèi)作用研究對(duì)急性白血病的小鼠模型進(jìn)行研究，從而直接評(píng)價(jià)(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)單獨(dú)使用、PKC412單獨(dú)使用以及(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)和PKC412組合使用的體內(nèi)抗腫瘤效能，其中腫瘤負(fù)荷通過熒光腫瘤細(xì)胞的非侵入性成像定量測定，參見圖16。將鼠FLT3-ITD-Ba/F3細(xì)胞處理以穩(wěn)定地表達(dá)螢火蟲熒光素酶，然后將這些細(xì)胞接種到NCr棵鼠中。采用非侵入性成像連續(xù)評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷，將確定白血病的小鼠#據(jù)相似的腫瘤負(fù)荷分組。然后將PKC412、(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-KS)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基卜吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺或PKC412與(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)的組合通過口服管飼法給藥，同樣給于栽體。兩種藥物的一起給藥可以通過管飼給于一種藥物后20-30分鐘管飼給于另一種藥物來進(jìn)行。小鼠單獨(dú)給于栽體、(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(8)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺(化合物Y)(50mg/kg)、PKC412(40mg/kg)或者給于(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-((S)-2-4-(4-氟-苯曱?；?-噻唑-2-基l-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺(化合物Y)和PKC412的組合，參見圖16。最小肺瘤負(fù)荷(通過生物熒光方法評(píng)價(jià))(光子數(shù)/秒)出現(xiàn)在藥物組合應(yīng)用的組中，出現(xiàn)時(shí)間為IV注射FLT3-ITD-Ba/F3-luc+細(xì)胞后的第8天(分別相應(yīng)于藥物治療的第8天)，參見圖16。權(quán)利要求1.組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含(a)式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1為H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，它們是未取代的或取代的；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，它們是未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、-CH2-Z，或R2和R3與氮一起形成雜環(huán)；Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH；R4為C1-C16直鏈或支鏈烷基、C1-C16鏈烯基、C1-C16炔基或-C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-6-Z1、-(CH2)0-6-芳基苯基和-(CH2)0-6-雜環(huán)，其中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的；Z1為-N(R8)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-雜環(huán)、-C(O)-N(R9)(R10)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6-雜環(huán)、-O-C(O)-C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6-雜環(huán)，其中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的；所述雜環(huán)基為含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，或者為8-12元稠合環(huán)系，該環(huán)系包括至少一個(gè)含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-7元雜環(huán)，所述雜環(huán)或稠合環(huán)系是未取代的或者在碳原子或氮原子上被取代；R8為H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；R9和R10獨(dú)立為H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6-苯基，其中烷基、環(huán)烷基和苯基是未取代的或取代的，或R9和R10與氮一起形成雜環(huán)；R5為H、C1-C10烷基、芳基、苯基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-C1-C10烷基-芳基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-苯基)2、-(CH2)0-6-CH(苯基)2、-茚滿基、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-6-C(O)-苯基、-(CH2)0-6-雜環(huán)、-C(O)-(CH2)1-6-雜環(huán)，或R5為氨基酸殘基，其中所述烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基是未取代的或取代的；U如結(jié)構(gòu)(III)所示其中n＝0-5；X為-CH或N；Ra和Rb獨(dú)立為O、S或N原子或C0-C8烷基，其中烷基鏈上的一或多個(gè)碳原子可以被選自O(shè)、S或N的雜原子代替，其中所述烷基可以是未取代的或取代的；Rd選自(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q，或(b)Ar1-D-Ar2，或(c)Ar1-D-Ar2；Rc為H，或者Rc和Rd可以一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)；如果Rd和Rc形成環(huán)烷基或雜環(huán)時(shí)，R5在C或N原子上與形成的環(huán)連接；p和q獨(dú)立為0或1；Re為C1-C8烷基或亞烷基，Re可以是未取代的或取代的；Q為N、O、S、S(O)或S(O)2；Ar1和Ar2為未取代的或取代的芳基或雜環(huán)；Rf和Rg分別獨(dú)立為不存在，或?yàn)镠、-C1-C10烷基、C1-C10烷基芳基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)1-6-雜環(huán)、-O-(CH2)1-6-雜環(huán)、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12、S-C1-C10烷基、芳基-C1-C4烷基、雜環(huán)-C1-C4烷基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)和芳基是未取代的或取代的，或?yàn)?SO2-C1-C2烷基、-SO2-C1-C2烷基苯基、-O-C1-C4烷基，或者Rg和Rf形成選自雜環(huán)或芳基的環(huán)；并且D為-CO-；-C(O)-或C1-C7亞烷基或亞芳基；-CF2-；-O-；或-S(O)m，其中m為0-2；1，3-二氧五環(huán)；或C1-C7烷基-OH，其中烷基、亞烷基或亞芳基可以是未取代的或被一或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3，或D為-N(Rh)，其中Rh為H；C1-C7烷基(未取代的或取代的)；芳基；-O(C1-C7環(huán)烷基)(未取代的或取代的)；C(O)-C10-C10烷基；C(O)-C0-C10烷基-芳基；C-O-C1-C10烷基；C-O-C0-C10烷基-芳基或SO2-C10-C10-烷基；SO2-(C0-C10-烷基芳基)；R6、R7、R’6和R’7各自獨(dú)立為H、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、芳基-C1-C10烷氧基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、-(CH2)1-6-雜環(huán)、-O-(CH2)1-6-雜環(huán)、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的；并且R6、R7、R’6和R’7可以結(jié)合形成環(huán)系；并且R11和R12獨(dú)立為H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)1-6-雜環(huán)、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)1-6-雜環(huán)，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基是未取代的或取代的，或R11和R12為有助于轉(zhuǎn)運(yùn)分子通過細(xì)胞膜的取代基，或者R11和R12與氮原子一起形成雜環(huán)，其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C10烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3；R11和R12的取代的環(huán)烷基取代基被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C1-C10亞烷基、C1-C6烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3；R11和R12的取代的苯基或芳基被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-O-C1-C4芳基，或式Ia化合物或其可藥用鹽其中R1為H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，其中R1是未取代的或取代的；R2為H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，其中R2是未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、-CH2-Z，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，所述烷基、鏈烯基、炔基或雜環(huán)可以是未取代的或取代的；Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH；R4為C0-C10烷基、C0-C10鏈烯基、C0-C10炔基、-C3-C10環(huán)烷基，其中C0-C10烷基或環(huán)烷基是未取代的或取代的；A為雜環(huán)，它可以是未取代的或取代的；D為C1-C7亞烷基或C2-C9亞烯基、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)C1-C10烷基、OC1-C10烷基、S(O)r-C1-C10烷基、C(O)C0-C10芳烷基、OC0-C10芳烷基或S(O)rC0-C10芳烷基，其中烷基和芳基可以是未取代的或取代的；r為0、1或2；A1為取代的或未取代的芳基或未取代的或取代的雜環(huán)，芳基或雜環(huán)上的取代基為鹵素、烷基、低級(jí)烷氧基、NR5R6、CN、NO2或SR5；每一個(gè)Q獨(dú)立為H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷氧基、OH、OC1-C10烷基、(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-C10烷基、O-(CH2)0-6芳基、(CH2)1-6雜環(huán)、雜環(huán)、O(CH2)1-6雜環(huán)、-OR11、-C(O)R11-、C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2-N(R11)(R12)或NR11-S(O)2R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代的或取代的；n為0、1、2或3、4、5、6或7；所述雜環(huán)為含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)，或者為8-12元稠合環(huán)系，該環(huán)系包括至少一個(gè)含有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子的5-7元單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或者取代的；R11和R12獨(dú)立為H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6-C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6-(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)1-6-雜環(huán)、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或-C(S)-(CH2)1-6-雜環(huán)、、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)m-NR11R12(m＝1或2)、C(S)R11、C(S)NR11R12、C(S)OR11，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代的或取代的；或R11和R12為有助于轉(zhuǎn)運(yùn)分子通過細(xì)胞膜的取代基，或者R11和R12與氮原子一起形成雜環(huán)，其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一或多個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-C10烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-CF3或NR11R12；R11和R12的取代的環(huán)烷基取代基被一或多個(gè)選自下列的取代基取代C2-C10亞烷基、C1-C6烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基、-CF3或NR11R12；并且R11和R12的取代的雜環(huán)或取代的芳基被一或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、CNO-C(O)-C1-C4烷基和C(O)-O-C1-C4芳基；R5、R6和R7獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基、C(O)R5、S(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6，并且R1、R2、R3、R4、Q、A和A1基團(tuán)上的取代基獨(dú)立為鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧基、芳基、芳基低級(jí)烷基、氨基、氨基低級(jí)烷基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷酰基、氨基低級(jí)烷氧基、硝基、氰基、氰基低級(jí)烷基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；?、芳?；⒌图?jí)芳烷?；?、氨基甲酰基、N-單或N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲酸酯、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低級(jí)烷硫基、磺氨基、磺酰胺、苯磺酰胺、磺酸酯、硫烷基低級(jí)烷基、芳基磺酰胺、鹵素取代的芳基磺酸酯、低級(jí)烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、低級(jí)烷基芳基亞磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)芳基烷基低級(jí)烷基芳基磺?；Ⅺu素-低級(jí)烷基巰基、鹵素-低級(jí)烷基磺?；㈧Ⅴ；?-P(＝O)(OH)2)、羥基低級(jí)烷氧基磷酰基或二低級(jí)烷氧基磷?；?、(R9)NC(O)-NR10R13、低級(jí)烷基氨基甲酸酯或氨基甲酸酯或-NR8R14，其中R8和R14可以相同或不同，獨(dú)立為氫或低級(jí)烷基，或者R8和R14與N原子一起形成含有氮雜環(huán)原子的3-8元雜環(huán)，可以任選含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的其它雜環(huán)原子，所述雜環(huán)可以是未取代的或被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、羥基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基、氨基、二低級(jí)烷基氨基、氰基、羧基、低級(jí)烷基羰基、甲?；?、低級(jí)烷?；⒀醮?、氨基甲酰基、N-低級(jí)烷基或N，N-二低級(jí)烷基氨基甲?；?、巰基或低級(jí)烷硫基；并且R9、R10和R13獨(dú)立為氫、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、芳基、芳基低級(jí)烷基、鹵素取代的芳基、鹵素取代的芳基低級(jí)烷基，和一或多個(gè)下列化合物(b)式(II)化合物或其鹽(c)多柔比星，和(d)阿糖胞苷。2.組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含權(quán)利要求1所定義的化合物(I)和權(quán)利要求1所定義的化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷。3.權(quán)利要求2的組合產(chǎn)品，其中所述化合物(I)為N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3-c吡咬-l-基-乙基l-2-甲基氨基-丙酰胺。4.組合產(chǎn)品，所述組合產(chǎn)品包含權(quán)利要求1所定義的化合物(Ia)和權(quán)利要求1所定義的化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷。5.權(quán)利要求4的組合產(chǎn)品，其中所述化合物(Ia)為(S)-N-((S)-l-環(huán)己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺。6.藥用組合物，所述藥用組合物含有權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品。7.權(quán)利要求6的藥用組合物，該藥用組合物任選含有藥用載體。8.含有權(quán)利要求1所定義的化合物(I)或(Ia)的藥用組合物，該藥用組合物與含有權(quán)利要求l所定義的化合物(II)、多柔比星或阿糖胞苷的藥用組合物組合。9.治療患有急性髓性白血病(AML)的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，所述方法包括給于所述動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述急性髓性白血病(AML)對(duì)常規(guī)化療具有抗性。11.^又利要求9和10的方法，其中所述溫血?jiǎng)游餅槿祟悺?2.權(quán)利要求ll的方法，其中所iiA類為青少年。13.權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品在治療急性髓性白血病(AML)中的用途。14.權(quán)利要求6或8中任一項(xiàng)的藥用組合物在治療急性髓性白血病(AML)中的用途。15.權(quán)利要求l-5中任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品在制備用于治療急性髓性白血病(AML)的藥物中的用途。16.權(quán)利要求6或8中任一項(xiàng)的藥用組合物在制備用于治療急性髓性白血病(AML)的藥物中的用途。17.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的用途，其中所述急性髓性白血病(AML)對(duì)常規(guī)化療具有抗性。18.商業(yè)包裝產(chǎn)品，所述商業(yè)包裝產(chǎn)品包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合產(chǎn)品以及在AML治療中同時(shí)、分別或順序4吏用它們的i兌明書。全文摘要本發(fā)明涉及IAP抑制劑和FLT3抑制劑的組合產(chǎn)品；涉及含有所述組合產(chǎn)品的藥用組合物；涉及治療惡性血液病(包括急性髓性白血病(AML))的方法，該方法施用包括能夠抑制半胱天冬酶(Smac)蛋白的二級(jí)線粒體衍生的活化劑與細(xì)胞凋亡(IAPs)抑制劑(IAP抑制劑)結(jié)合的化合物與一或多種藥學(xué)活性成分的組合；還涉及這些組合產(chǎn)品在治療急性髓性白血病中的用途；并且還涉及包含所述組合產(chǎn)品的商業(yè)包裝產(chǎn)品。文檔編號(hào)A61K31/437GK101588801SQ200780042104公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2007年11月27日優(yōu)先權(quán)日2006年11月28日發(fā)明者J·D·格里芬,L·扎維申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司;達(dá)納-法伯癌癥研究公司