專利名稱：肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物的醫(yī)藥用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及肝素、低分子肝素可藥用鹽或它們的衍生物，在制備一 種藥物組合物中的應用，特別在制備一種使糖尿病患者痊愈的藥物中的應用。
背景技術：
糖尿病發(fā)病率仍在逐年增加。據資料顯示，糖尿病巳成為全球第五大死因，被認為是僅 次于心腦血管病和惡性'腫瘤的非傳染性疾病。2005年全球糖尿病人群已擴容到2.2億人， 目前我國的糖尿病患者不少于4000萬，許多患者存在著糖耐量減低癥的風險。在發(fā)展中國 家包括我國，成年人患病率較高，而中年人已成為這一疾病的高危人群，并且開始向低齡化 發(fā)展。值得注意的是，糖尿病患病率在發(fā)展中國家增加速度特別快，尤其是在那些從窮變富 的發(fā)展中國家。糖尿病不只是一個富貴病，在經濟和生活水平發(fā)生劇變的地區(qū)，現實地存在 著糖尿病爆發(fā)流行的危險;。我國糖尿病正處于爆發(fā)性流行。糖尿病并發(fā)癥困擾著患者和醫(yī)務 界糖尿病得不到適當的控制并發(fā)腎病、視網膜病變、外周神經病變、心臟病變的幾率很高， 嚴重影響生活質量。我國每年用于糖尿病的直接醫(yī)療成本超過180億，占醫(yī)療總費用的4%。 盡管患者數量如此之多，但較低的診斷率，疾病的慢性病程，對聯合治療的需要，缺少有效 的長程治療糖尿病的口服藥物以及與注射治療相關聯的較差的患者依從性,均意味著目前在 該領域中，仍有許多需求未得到滿足。近年來醫(yī)藥工作者開展了大量有關糖尿病藥物研發(fā)的 工作，解決了糖尿病治療中的一些問題，同時也潛在地改變了這種疾病的治療模式。
胰島e細胞功能的衰竭是糖尿病發(fā)病的重要原因，胰島細胞功能不能夠得到有效的恢復 是糖尿病患者需要終身治療的根本原因，而現在對II型糖尿病患者普遍采用的口服降糖藥 物治療，大多數的患者其病情都是逐漸進展到必須使用較大劑量的胰島素才能控制好血糖， 也就是說，現有口服降糖藥物并沒有很好的治愈糖尿病，對于糖尿病患者的長期預后并沒有 產生積極的影響。
目前來講胰島素療法是已知的、公認的最為有效的降糖療法，但是這種療法目前卻未得 到有效使用。很多的II型糖尿病患者已經對胰島素產生了恐懼，而不是把它看作是能幫助 他們控制血糖最理想的一種有效療法。并且這種恐懼被一些醫(yī)生所認為的在糖尿病早期治療 時使用胰島素是一種威脅的論調給強化了。實際上胰島素是控制血糖最有效、最合乎規(guī)律的 方法，而不愿使用或不愿強化胰島素治療常常是由于胰島素的給藥形式——注射給藥的方式所引起的。因此對于糖尿病患者的治療，以口服給藥的形式，這樣可以大大的提高患者用藥 的依從性，十分方便的給藥，恢復糖尿病患者胰島細胞的功能，防止胰島細胞的進行性衰竭 是最為重要的。
肝素類藥物屬粘多糖類藥物，由己糖醛酸、氨基己糖及它們的硫酸化、乙?；妊苌?為結構單位構成的一類物質，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素提自于豬、牛、 羊等動物的小腸粘膜、肺等組織，分子量分布為3000Da-50000Da，平均分子量在15000Da 左右。低分子肝素為經分級分離從肝素中獲得的低分子量組分，或用酶解法、化學法或物理 法降解肝素獲得的低分子量肝素片斷，其分子量小于8000Da的組分占60%以上。
肝素類藥物，包括已使用的肝素、低分子肝素、那屈肝素鈣、依諾肝素、舍托肝素、亭 扎肝素、瑞肝素等品種，具有快速和持續(xù)的抗血栓形成作用，改善血流動力學，從而在臨床 上用作為抗凝血藥已經是不爭的事實。最近幾年不斷有文獻報道，經過人工修飾改造后的糖 胺聚糖類物質還有其他多種藥理學作用。
CN1791416公開了平均分子量為2400Da的糖胺聚糖有校正人的情緒紊亂而不改變正常 意識狀態(tài)的作用。
US4966894公開了低分子多硫酸化肝素用于治療逆轉錄病毒所引起的疾病。
Anthology of Medicine, August 2003， Vol. 22，第四期《肝素鈣對2型糖尿病的影 響》討論了肝素鈣注射給藥對II型糖尿病病人有輔助降糖作用。
CN1277554公開了葡糖胺聚糖在生產用于預防或治療與糖尿病有關的眼疾病的藥物中的 用途，其中葡糖胺聚糖包含了肝素在內的多種粘多糖類物質。
在過去的40多年內，全球已開發(fā)出100多種抗高血糖藥物，其中有30%的品種目前活 躍在我國市場上，這些品種主要由口服降糖藥和胰島素兩大類組成，如果藥物按作用機理分 類，主要有胰島素、胰島素類似物、磺酰脲類、雙胍類、a-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二 酮衍生物、氨基酸衍生物等七大類品種。盡管市面上口服降糖藥種類繁多，但迄今為止，還 沒有哪種藥物能夠使糖尿病患者痊愈。
發(fā)明內容
糖尿病患者在藥物治療過程中，其血糖指標的控制并不理想，糖尿病還是需要終身給藥 并漸進發(fā)展到必須使用胰島素治療，并且在這一過程是胰島細胞是不斷衰竭的過程。所以目 前的治療理念是在沒有其它能夠使糖尿病痊愈的藥物前提下，弱化1型、II型糖尿病治療 方式的界限，盡早使用胰島素，盡早恢復胰島細胞的功能，以減輕糖尿病患者胰島細胞的負 擔，這樣更有利于糖尿病患者的康復，本發(fā)明的依據就是緊跟這一治療理念的進展，積極尋找防止胰島細胞功能衰竭的新藥。
本發(fā)明緊跟糖尿病這一治療理念的進展，再結合糖尿病的發(fā)病機理，經過反復試驗發(fā)現， 長期口服以肝素或低分子肝素為代表的硫酸多糖類藥物對大鼠糖尿病模型的血糖控制直至 糖尿病病情的恢復十分有利。四氧嘧啶所致的大鼠糖尿病模型有一個緩慢恢復的過程，在實 驗研究中發(fā)現，以肝素為代表的硫酸多糖類藥物十分顯著的加速了這一恢復過程。
基于上述發(fā)現，我們對肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物做了進一步的研究，并得 到如下發(fā)明結果
首先，肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物，經過長期口服治療糖尿病，可使糖尿病 痊愈。特別的，140 1400U/ (kg.d)劑量的肝素、低分子肝素可藥用鹽(換算為人用劑量 大約為1400 14000U/d)，經過長期灌胃治療，對四氧嘧啶所致的大鼠糖尿病模型具有很好 的療效。優(yōu)選地，肝素、低分子肝素可藥用鹽的劑量為2S0 980U/ (kg.d)(換算為人用劑 量為2800 9800U/d)。
其次，肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物，可以預防和治療糖耐量降低患者進展為 糖尿病患者。特別的，1000 10000U/d劑量的肝素、低分子肝素可藥用鹽，在千預治療糖 耐量降低患者后，與僅僅以良好的生活方式干預治療相比，患者的空腹和餐后血糖水平明顯 降低，前者完全降至正常的糖耐量范圍。優(yōu)選地，肝素、低分子肝素可藥用鹽的劑量為2500 5000U/d。
再次，肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物，可以增強胰島P細胞活力，防止胰島 組織功能持續(xù)性的衰竭，有利于胰島功能的恢復和增強。特別的，1000 10000U/L劑量的 肝素、低分子肝素可藥用鹽或它們的衍生物，在胰島細胞的長時間培養(yǎng)過程中，與吡格列酮、 格列本脲相比，在后期極顯著地增強了胰島細胞的增殖和細胞的活力。
上述所有提及的肝素、低分子肝素可藥用鹽包括其鈣鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、'鐵鹽等， 優(yōu)選其鈣鹽和鈉鹽。上述所有提及的肝素、低分子肝素的衍生物包括其不同程度的硫酸化產 物、脫硫酸化產物。上述所有提及的肝素、低分子肝素可藥用鹽潔其衍生物可以根據肝素的 物理性質，通過常規(guī)制劑技術制成固體口服制劑，包括普通片、膠囊、緩釋片、緩釋膠囊等。
本發(fā)明與現有技術相比，具有如下突出的實質性特點和顯著的進步 1)肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物口服給藥可以使得糖尿病患者痊愈，擺脫現有技 術對糖尿病治療必須終身服藥的缺點。我們經過實驗發(fā)現，肝素或者低分子量肝素雖然 在短期內對糖尿病大鼠的血糖沒有影響，卻在長期口服給藥后，十分顯著的降低了糖尿 病大鼠的血糖，而且對高血糖所帶來的肝腎損傷產生了十分顯著的保護作用。相反，現在臨床上正在使用的可促進胰島素釋放的第二代磺酰脲類降糖藥物(如格列吡嗪、格列 齊特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮等)雖然可在用藥后暫時降低大鼠的血糖，但是 令人吃驚的是卻在長期給藥后不但不能降低血糖，反而有升高大鼠血糖的趨勢，這也恰 恰吻合了現在臨床上糖尿病患者的疾病發(fā)展過程，很多的糖尿病患者在長期服用磺酰脲 類降糖藥以后，血糖控制的難度卻越來越大，最后必須應用胰島素治療。
2) 我們通過臨床試驗發(fā)現，肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物可以顯著改善糖耐量降 低患者的空腹或餐后血糖水平，防治糖耐量降低患者進展為糖尿病患者，很好的改善了 糖尿病前期的患者胰島功能的衰退，這就抓住了糖尿病患者疾病進展的關鍵。肝素或者 低分子量肝素原料藥物廉價易得，如果將其用于糖尿病的治療，必將給糖尿病患者帶來 很大的益處。
3) 通過細胞藥理試驗發(fā)現，肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物可以極顯著地促進胰島 細胞的分裂增殖，增加胰島細胞的活力，防止胰島細胞功能的衰竭。這些都表明，肝素、 低分子肝素可藥用鹽或其衍生物在糖尿病長期治療方面具有很好的前景。
4) 現有文獻認為，肝素的分子量較高，屬于粘多糖類化合物，口服是不被人體吸收的。而
我們通過實驗證實，口服肝素卻顯著的產生了降糖效果，因此我們將肝素、低分子肝素 可藥用鹽或其衍生物開發(fā)為口服制劑。這種口服制劑十分有利于糖尿病患者的長期預后， 給糖尿病的藥物治療帶來重要意義的變革?？梢?，從某種意義上說，本發(fā)明克服了現有 技術的技術偏見。
如將肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物開發(fā)成糖尿病治療藥物，可以豐富糖尿病藥 物的治療，給糖尿病患者帶來福音。
具體實施例
實施例l
處方
低分子肝素鈉 微晶纖維素
8%羥丙基甲基纖維素溶液 低取代羥丙基纖維素 硬脂酸鎂
1000U
50g
適量
30g
2.0g制備工藝低分子肝素鈉過IOO目篩，微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過80目篩， 稱取處方量的肝素鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入8%羥丙基甲基纖 維素溶液適量制粒，6(TC干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例2
處方
肝素鈣 預膠化淀粉 甘露醇 乳糖
6%PVP的95%乙醇溶液 微粉硅膠
14000U 220g 200g 150g
13g
制備工藝將處方中的肝素鈣、預膠化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅膠分別過100目篩， 混勻，加6%PVP的95%乙醇溶液適量制粒，6(TC烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實施例3
處方
低分子肝素鈣
交聯羧甲基淀粉鈉
微晶纖維素
乙基纖維素
維生素E
硬脂酸鎂
5000U
180g
110g
5g 10g
3. 5g
制備工藝按緩釋片的制備工藝制備成緩釋片即可c
實施例4
處方
肝素鉀
交聯羧甲基淀粉鈉 微晶纖維素
8000U 300g 120g維生素E 12g
硬脂酸鎂 4g 制備工藝肝素鉀經過粉碎、過篩工序，與處方量的其他輔料混勻，然后按常規(guī)片劑的 制備工藝制備成所需片劑即可。
實施例5肝素類藥物對糖尿病大鼠模型的影響 1動物模型的制備
隨機取出5只大鼠作為對照，其余45只大鼠禁食12h后，尾靜脈注射四氧嘧啶60mg/kg, 72h后，禁食5h測血糖，剔出造模未成功者。 2分組與給藥
將造模成功大鼠按照血糖水平隨機分為模型組，吡格列酮組，格列美脲組，肝素鈉組， 低分子肝素鈣組，每組8只。各組分別灌胃給藥如下
模型組相同體積的生理鹽水
吡格列酮組3mg/ (kg.d)鹽酸吡格列酮
格列美脲組0.4mg/ (kg.d)格列美脲
肝素鈉組720U/ (kg.d)肝素鈉
低分子肝素鈣組720U/ (kg.d)低分子肝素鈣 3檢測指標 3.1血糖的測定
將造模成功大鼠隨機分組后，按劑量灌胃給藥，連續(xù)10周，正常飼養(yǎng)。所有大鼠分別 于給藥后4周、6周、8周、10周取尾靜脈血檢測空腹血糖(FBG)。將取出的血樣放入蛋白 沉淀劑中，室溫放置7min后，離心5min (3000r/min)，取上清液，用葡萄糖氧化酶法測全 血糖。
實驗結果由表1可以看出，吡格列酮組、格列美脲組在短期給藥后有效改善了糖耐量，
但是卻在長期給藥后不但沒有顯著的降低血糖，反而有升高血糖的趨勢。而肝素鈉組、低分
子肝素鈣組與模型組、吡格列酮組、格列美脲組相比，給藥16周后表現出了極顯著性差異。
這表明肝素、低分子肝素可藥用鹽或它們的衍生物在短期內對糖尿病大鼠的血糖沒有影響，
卻在長期口服給藥后，十分顯著的降低了糖尿病大鼠的血糖，在整個給藥周期中降糖平穩(wěn)，
沒有反彈。從糖尿病患者的遠期治愈前景來看，肝素、低分子肝素可藥用鹽或它們的衍生物
優(yōu)于如吡格列酮一類的胰島素增敏劑，同樣也優(yōu)于如格列美脲一類的磺酰脲類藥物。
表l各組對糖尿病大鼠空腹血糖的影響(mmol/L)組別 n l周 2周 4周 8周 16周
模型組829. 2±4. 627. 6±5.025. 5±3.823. 1±4.021.7±3.4
吡格列酮組823. 2±4. 021.8±3.519. 1±3. 120. 3±2. 721.5±2.6
格列美脲組821. 8±3. 520. 6±2. 619.0±3. 921.7±3.224. 0±3. 0
肝素鈉組829. 7±3.826.9±4.324. 7±3. 219. 4±2. 0'11.2±2.0"##&&
低分子肝素鈣組828.9±2. 326. 3±3.624. 0±3. 018.3±2. 3*10. 5土1.9"腿
與模型組比較，P<0.05;"與模型組比較，P<0.01;
與吡格列酮組比較，P<0.01; &&與格列美脲組比較，P<0.01
3.2臟器指數
給藥16周后，稱大鼠體重，取肝臟、腎臟，計算肝指數、腎指數。計算方法臟器指 數=(臟器重量/體重)*100%
率驗結果由表2可以看出，無論是肝指數還是腎指數，肝素鈉組、低分子肝素鈣組與 模型組比較，有極顯著性差異，這說明肝素、低分子肝素可藥用鹽或它們的衍生物有很好的 保護糖尿病大鼠的肝腎組織，預防糖尿病大鼠患并發(fā)癥的作用；肝素鈉組、低分子肝素鈣組 與吡格列酮組、格列美脲組比較都有顯著性差異，由此可以說明，在長期用藥以后，肝素、 低分子肝素可藥用鹽或它們的衍生物，在保護糖尿病大鼠的肝腎組織，預防糖尿病大鼠并發(fā) 癥方面，優(yōu)于如吡格列酮一類的胰島素增敏劑，同樣也優(yōu)于如格列美脲一類的磺酰脲類藥物。
表2復方對糖尿病大鼠臟器指數的影響
組別n體重(g)肝指數(％)腎指數(％)
模型組8305. 2±21.25. 38 ±0. 320. 880±0. 09
吡格列酮組8296. 6± 18. 44. 71±0. 22*0. 843±0.11
格列美脲組8302.6±23. 04. 86 ±0. 38'0. 836±0.10
肝素鈉組8286. 3 ±15. 34. 17±0. 43，0. 762±0.15，
低分子肝素鈣組8291.0±18. 04. 25 ±0. 39，0. 757 士O. 16，
與模型組比較，P<0.05;"與模型組比較，P<0.01;
#與吡格列酮組比較，P<0.05; &與格列美脲組比較，P<0.05. 實施例6肝素類藥物對胰島細胞活力的影響1胰島細胞分離、純化和培養(yǎng)
取出生1 3dSD大鼠，常規(guī)消毒，剖腹暴露術野，無菌取出胰腺，清除胰外網膜、脂 肪組織后經4'CHanks液漂洗2~3次。用眼科剪將胰腺剪成0.5mm3大小組織碎塊，Hanks液 漂洗3次后，加入5倍體積3g/LV型膠原酶(pH7.4)混勻，37。C水浴中振蕩消化6 8 min。 至消化液渾濁時，自然沉淀后吸取上層消化濁液，用4'CHanks液終止消化。剩余未消化組 織補加消化液繼續(xù)消化。按上述操作重復4-5次，直至胰腺組織基本消化完畢。收集各次消 化濁液1000 r/min離心5-7 min，沉淀細胞接種于內含15%胎牛血清的PRMI1640培養(yǎng)液的 T75瓶，細胞移至37'C、 5%00295%空氣完全濕化的(:02培養(yǎng)箱內進行培養(yǎng)。細胞培養(yǎng)18 h時觀察細胞生長狀態(tài)。當細胞明亮、折光性強、培養(yǎng)液顏色變淺時，指示細胞生長良好。 2分組與給藥
將％孔培養(yǎng)板的細胞分為賦形劑組、吡格列酮組、格列本脲組、肝素組、低分子肝素 組。根據細胞貼壁速度差異，將細胞從瓶底輕輕吹下，低速離心，沉淀細胞加入新的培養(yǎng)液， 以2X 104個/1111接種于96孔培養(yǎng)板(每孔200P L)， 2d后加入不含胎牛血清的培養(yǎng)基培養(yǎng) 24h，然后更換培養(yǎng)液，,組除了含有16.7mmol/L葡萄糖、15%胎牛血清的PRMI1640培養(yǎng) 液，另外含有其它藥物分別如下
賦形劑組不加任何藥物
吡格列酮組1.4mg/L鹽酸吡格列酮
格列本脲組0. 3rag/L格列美脲
肝素組5000U/L肝素鈉
低分子肝素組5000U/L低分子肝素鈣 3胰島素水平的檢測
每2d換液1次(培養(yǎng)液按上述各組成分分別配制)，每次換液時用放射免疫法檢測原 培養(yǎng)液中胰島素分泌水平。
試驗結果具體的試驗結果數值見表3。
表3各種藥物對胰島細胞的胰島素分泌水平的影響(nIU/mL) 組別 n 2d 4d 6d 10d
賦形劑組 8 114.2±15.4 106.5±14.8
吡格列酮組 8 120.3±13.9 112.7±10.6
格列本脲組 8 138.6±10.7" 111.5±13. 1
低分子肝素組8 110.4±14.3&& 102.5±14.4
95.2±15.8 73.2±10.4
72.6±12. 0' 62.8 ±8. 6
63.4土11.9' 38.6±9. 1"
116.0±21. 5，&& 108.6±12. 9:肝素組 8 113.5±16.9&&118,8±23. 4120.5 ± 15, 6'糾&& 110.3±14.0"##&&
'與模型組比較，P<0.05;"與模型組比較，P<0.01;
##與吡格列酮組比較，P<0.01; &&與格列本脲組比較，P<0.01.
由表3可以看出，在胰島細胞整個培養(yǎng)過程中，肝素組、低分了-肝素組與賦形劑組相比， 在胰島細胞培養(yǎng)的前4天，細胞釋放胰島素的活力沒有區(qū)別，而格列本脲組的細胞釋放胰島 素顯著增加，尤其是在最初的2天，這與格列本脲的藥物作用機制有關，格列本脲有很好的 促進胰島素釋放的作用，這也是格列本脲有較好降糖活性的基礎；但是隨著時間的延長，格 列本脲組和吡格列酮組，尤其是格列本脲組的細胞在6天以后，活力和釋放胰島素的功能顯 著下降，這在某種程度上可以解釋磺酰脲類降糖藥物患者服用幾年以后出現了明顯的耐受 性，降糖活性下降，其中主要的原因可能是胰島組織的細胞出現了功能的衰竭。賦形劑組的 細胞在10天培養(yǎng)的過程中也有一定程度的下降。肝素組和低分子量肝素組的細胞在最初用 藥的幾天沒有象格列本脲組的細胞那樣出現釋放胰島素功能的顯著增強，這說明肝素或者低 分子量肝素沒有促進胰島細胞釋放胰島素的作用，而另人意想不到的是，肝素組或者低分子 量肝素組的細胞沒有象賦形劑組或者格列本脲組的細胞那樣，隨著培養(yǎng)時間的延長出現細胞 活力的下降，這兩組的細胞在IO天培養(yǎng)的過程中一直保持著很好的細胞活力。這個結果提 示我們，肝素或者低分子量肝素在臨床上長期使用以后，對于防止患者胰島細胞功能的衰竭， 有效的保護患者胰島細胞的功能和活力必將有著很好的作用。這個結果同時也預示著，長期 給予肝素或者低分子量肝素等相類似的藥物，會使糖尿病患者得到很好的痊愈。
實施例7肝素類藥物對糖耐量降低(IGT)患者的影響
2007年3月 2008年4月我們將60例IGT患者隨機分為2組，分別進行了肝素鈉治療 和生活方式干預，以比較其療效。全部病例來自門診及體檢發(fā)現的IGT患者，年齡在35 60歲之間，并排除糖尿病、甲狀腺機能亢進及其它能引起血糖增高的疾病?；颊唠S機分為2 組，肝素治療組42例，生活方式干預35例為對照組。兩組男女比例分別為3: 2和3: 3， 年齡分別為(48,2士3.6) D(47.5士3.2)歲。兩組患者年齡、性別無顯著差異。
所有IGT患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標準，即口服75g葡萄糖耐量 試驗(OGTT), 2小時血糖^7.8mmol/L，且〈ll.lmmol/L。
患者清晨采空腹靜脈血1次后，行OGTT試驗，將75g葡萄糖溶于200mL水中沖服， 隨后于30、 60、 120、 180分鐘分別再采靜脈血各1次，用葡萄糖氧化酶法測定血糖。對照組不接受藥物治療，但囑患者限制總的熱量及脂肪攝入，限制飲酒，鼓勵多食蔬菜 及高纖維食物，同時堅持規(guī)律和持久的運動。治療組患者在上述飲食、運動基礎上加服2000U 的肝素鈉，l次/日。服藥l個月后測OGTT，對比觀察中藥治療組及對照組患者的糖耐量試 驗結果。兩組病例在觀察治療期間，均已排除了其它藥物或非藥物因素，如糖皮質激素、感 染、創(chuàng)傷、手術、情緒波動等對血糖的影響。
表5兩組治療前后血糖水平比較(mmol/L)
組別治療前治療后空腹血糖餐后血糖空腹血糖餐后血糖
對照組6.35 ±0.8610. 02±1.036.10±0. 758.76 ±0. 76
治療組6.40±0.719.91 ±0. 924.77 ±0. 63**7.33 ±0. 68**
與對照組比較，P<0.01.
治療結果:如表5所示,治療前兩組患者空腹及餐后2小時血糖水平無顯著差異(PX).05)。 治療后肝素組餐后2小時血糖較對照組明顯改善。兩組空腹血糖經治療后均有所改善，但肝 素治療組療效優(yōu)于對照組。 ；
據研究，在對200例糖耐量減低患者的隨訪觀察，若不經科學的干預，10年內發(fā)生糖 尿病的概率達90%以上。從糖耐量減低到發(fā)展成糖尿病，有的需要2至3年，有的需要3 至7年，甚至更長，這個階段，各種并發(fā)癥也會相繼出現。在糖尿病早期，除要做糖尿病的 專業(yè)檢查，還要做糖尿病相關并發(fā)癥的檢査。應要檢査眼、心、腎、肝、足、血管、神經等 方面，以便早期發(fā)現并發(fā)癥，早期給予科學干預。本發(fā)明的藥物組合物可以有效阻止糖尿病 前期的糖耐量減低的患者進一步的發(fā)展為糖尿病患者，而且動物實驗的結果表明，本發(fā)明的 組合物對于糖尿病引起的肝腎損傷等并發(fā)癥有著很好的預防作用。
研究表明， 一旦患有糖尿病，其胰島p細胞90%以上受損傷，使受損傷胰島細胞得到 不同程度的修復，胰島素的生物活性也會增強，這才是糖尿病患者痊愈和康復的關鍵。
權利要求
1.一種肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物，在制備一種口服的藥物組合物中的應用，該藥物組合物在治療糖尿病后可使糖尿病患者痊愈。
2. 如權利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽的人用劑量為 1400 14000U/d。
3. 如權利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽的人用劑量為 2800 9800U/d。
4. 如權利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽為鈣鹽、鈉鹽、 鉀鹽、鎂鹽、鐵鹽。
5. 如權利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素衍生物包括其不同程度 的硫酸化產物、脫硫酸化產物。
6. 如權利要求1所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物可 以制備為固體口服制劑。
7. 如權利要求6所述的用途，其特征在于所述固體口服制劑為普通片、膠囊、緩釋片、緩 釋膠囊。
8. —種肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物，在制備一種口服的藥物組合物中的應用， 該藥物組合物能防治糖耐量降低患者進展為糖尿病患者。
9. 如權利要求8所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽的人用劑量為 1000 10000U/d。
10. 如權利要求8所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽的人用劑量為 2500 5000U/d。
11. 如權利要求8所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽為鈣鹽、鈉鹽、 鉀鹽、鎂鹽、鐵鹽。
12. 如權利要求8所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素衍生物包括其不同程度 的硫酸化產物、脫硫酸化產物。
13. 如權利要求8所述的用途，其特征在于所述的肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物可 以制備為固體口服制劑。
14. 如權利要求13所述的用途，其特征在于所述固體口服制劑為普通片、膠囊、緩釋片、緩 釋膠囊。
15. —種肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物，在制備一種口服的藥物組合物中的應用，該藥物組合物能增強糖尿病患者胰島e細胞活力，防止胰島e細胞功能衰竭，促進胰島3細胞功能恢復。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種肝素、低分子肝素可藥用鹽或其衍生物在制備一種口服的藥物組合物中的應用，該藥物組合物在長期治療糖尿病后可使糖尿病患者痊愈，并且能防治糖耐量降低患者進展為糖尿病患者，還能增強胰島β細胞活力。本發(fā)明的醫(yī)藥用途，療效顯著，非常適合臨床應用。
文檔編號A61P3/00GK101584704SQ20081009846
公開日2009年11月25日 申請日期2008年5月23日 優(yōu)先權日2008年5月23日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團股份有限公司