專利名稱：：羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：羥基喜樹堿(HCPT)是從珙桐科植物喜樹中提取得到的微量生物堿，為我國最常使用的植物抗腫瘤藥物之一，抗瘤譜廣，對原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤均有療效。羥基喜樹堿可選擇性地抑制拓樸異構(gòu)酶I而干擾DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。羥基喜樹堿劑量限制性毒性主要為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，隨著劑量加大，兩種不良反應(yīng)的發(fā)生率和強度也呈線性增加。羥基喜樹堿不溶于水，微溶于甲醇，氯仿等有機溶劑。羥基喜樹堿有內(nèi)酯和開環(huán)羧酸鹽兩種形式。PH<5.0時，喜樹堿藥物主要以內(nèi)酯形式存在。PH〉7.5時，主要以開環(huán)羧酸鹽形式存在。內(nèi)酯環(huán)是羥基喜樹堿抗癌活性的基礎(chǔ)。羥基喜樹堿內(nèi)酯開環(huán)，抗癌活性降低。目前，HCPT以注射液，凍千粉針劑和膠囊劑型應(yīng)用于臨床。HCPT鈉鹽注射液因酚羥基的存在而不穩(wěn)定，見光易分解，可使療效下降、不良反應(yīng)增加。HCPT凍千粉針劑解決了鈉鹽注射液的貯存穩(wěn)定性，但仍存在內(nèi)酯開環(huán)療效降低且半衰期短的問題。膠囊劑口服給藥，適合于治療胃腸道腫瘤，不過加大了給藥劑量，增加了毒副作用。HCPT固體分散物、滴丸、乳劑、脂質(zhì)體和納米粒等劑型仍在研究中。羥基喜樹堿對各種腫瘤具有很好的治療作用，但目前應(yīng)用劑型普遍存在穩(wěn)定性差，生物利用度低的缺點，因此提高藥物穩(wěn)定性，改善其生物利用度的需求日益迫切。磷脂復(fù)合物是一類將藥物與天然或合成磷脂在非質(zhì)子性傳遞溶劑中經(jīng)復(fù)合反應(yīng)而得到的物質(zhì)。磷脂復(fù)合物的制備要求在非質(zhì)子傳遞體系中進行，這是因為磷脂與藥物結(jié)合的鍵為分子間作用力，在能電離的溶劑中，這種作用力很容易被打破。磷脂與藥物進行復(fù)合反應(yīng)的配比關(guān)系，因不同藥物而異。由于磷脂復(fù)合物所具有的理化性質(zhì)和生物活性與原藥明顯不同，因此將HCPT制成磷脂復(fù)合物后可明顯改善藥物的溶解度以及體內(nèi)吸收而更有利于發(fā)揮藥物的作用。磷脂是動植物細(xì)胞中細(xì)胞膜、核膜和類脂膜的基本成分，因此磷脂復(fù)合物生成可穿透表皮屏障，增強藥物的藥理作用及療效，延長藥物作用時間，改變藥物的溶解性能，增強在胃腸道中的吸收，提高藥物的生物利用度，降低藥物不良反應(yīng)。而且制備磷脂復(fù)合物的成本較低，工藝簡單，適用于常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝條件，機械化程度高，有很好的應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，該羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物由半合成中藥羥基喜樹堿與磷脂復(fù)合而成。上述的目的通過以下的技術(shù)方案實現(xiàn)一種羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，包括羥基喜樹堿和磷脂，所述的羥基喜樹堿與磷脂的重量比為l:2-1:100。所述的磷脂為大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的一種或幾種的混合物。羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的制備方法如下先稱取一定量的羥基喜樹堿溶解于反應(yīng)溶劑U0ml),再加入磷脂，恒溫震蕩lh-5h,然后用氮氣吹干反應(yīng)溶劑，將制得的物質(zhì)冷凍干燥粉碎即得。所述的反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲醇或乙醇。反應(yīng)溫度為15。C-5(TC。反應(yīng)時間為lh-5h。溶解度研究表明，羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的溶解度與羥基喜樹堿原料藥相比在水、pH4.00、pH7.00的水中的溶解度分別增加到1.245、2.49和1.636倍，如表l所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>藥動學(xué)研究表明，羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物注射劑的AUC與羥基喜樹堿注射劑相比增加到1.88倍，結(jié)果如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>AUC/ugml—lh126.4267.4羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物可以作為藥物組合物或藥物制劑的活性成分制成片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍千粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。用于治療原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤。本發(fā)明具有如下優(yōu)點1、以磷脂為載體制成的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，極大的改善了羥基喜樹堿的溶解度，溶出度和穩(wěn)定性，從而提高了藥效。2、本發(fā)明的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物可以制成藥劑學(xué)上的各種制劑，如片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。圖1為羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的DSC譜圖(a)羥基喜樹堿(b)磷脂(c)物理混合物(d)羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物圖2為羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的IR譜圖(a)羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物(b)物理混合物(c)羥基喜樹堿(d)磷脂圖3為羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的體內(nèi)藥動學(xué)研究結(jié)果圖表示大鼠注射羥基喜樹堿注射劑后的血藥濃度-時間曲線■表示大鼠注射羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物后的血藥濃度-時間曲線具體實施方案實施例1取羥基喜樹堿2mg，溶于3CTC的四氫呋喃10ral中，加入相當(dāng)于羥基喜樹堿5倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),3(TC恒溫震蕩3h,得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮氣吹干溶劑，冷凍干燥，即得羥基喜樹堿磷脂復(fù)合實施例2取羥基喜樹堿2mg，溶于5(TC的乙醇10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹堿2倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780)，50。C恒溫震蕩5h,得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮氣吹干溶劑，冷凍干燥，即得羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物。實施例3取羥基喜樹堿2mg，溶于25'C的甲醇10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹堿IO倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),25'C恒溫震蕩lh,得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮氣吹干溶劑，冷凍干燥，即得羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物。實施例4取羥基喜樹堿2mg,溶于16。C的四氫呋喃10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹堿20倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),15。C恒溫震蕩lh，得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮氣吹干溶劑，冷凍干燥，即得羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物。實施例5取羥基喜樹堿2mg，溶于3(TC的丙酮10ml中，加入相當(dāng)于羥基喜樹堿50倍摩爾量的大豆卵磷脂(平均分子量780),3(TC恒溫震蕩3h，得淡藍(lán)色澄清溶液，用氮氣吹干溶劑，冷凍干燥，即得羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物。實驗例1將羥基喜樹堿、磷脂及兩者的混合物和磷脂復(fù)合物進行差示掃描熱分析。實驗條件為取樣品適量(約1-3mg)進行動態(tài)差熱掃描分析。溫度范圍室溫-23(TC;升溫速度10°C/min;氮氣流保護。結(jié)果如圖l所示，由圖可見，羥基喜樹堿有兩個吸熱峰，第一個吸熱峰在80.03°C,為羥基喜樹堿吸濕后形成的較寬的脫水峰。第二個吸熱峰在278.20°C,為羥基喜樹堿的熔點峰，其后的放熱峰為羥基喜樹堿熔化分解形成的峰。大豆卵磷脂在126.35L處的峰是其熔點峰，大豆卵磷脂加熱容易降解，導(dǎo)致熔點不同而使此峰比較寬。接下來的229.09t:的第二個峰推測是磷脂脫去結(jié)合水導(dǎo)致。其后的峰為磷脂中的雜質(zhì)峰。羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的差熱分析圖顯示出較大的變化，羥基喜樹堿的熔點峰消失，這推測是由于羥基喜樹堿轉(zhuǎn)化為無定形態(tài)，或者是形成了復(fù)合物，或者是兩者都有。羥基喜樹堿與嫌脂的物理混合物基本為磷脂與羥基喜樹堿的峰形疊加，羥基喜樹堿的278t:熔點峰仍在。實驗例2羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的IR鑒定釆用KBr壓片。測定羥基喜樹堿、磷脂及兩者的混合物和磷脂復(fù)合物的IR光譜并進行分析。波長400-4000cm-1。從磷脂復(fù)合物的IR光譜圖中可以看出羧酸鹽的伸縮振動(1658.5cnT1,1548.3cm一1,1463.9cm—"證實了羥基喜樹堿和嫌脂之間是通過正負(fù)離子之間的作用力、氫鍵和范德華力復(fù)合形成磷脂復(fù)合物的.結(jié)果如圖2所示。實驗例3羥基喜樹堿嫌脂復(fù)合物藥代動力學(xué)研究為考察羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物注射液的體內(nèi)吸收，我們以羥基喜樹堿為對照，同時進行了羥基喜樹堿注射劑的體內(nèi)吸收的研究。釆用實用藥動學(xué)程序3P87隔室模型計算擬合各項藥動學(xué)參數(shù)，并將羥基喜樹堿與羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物大鼠體內(nèi)吸收藥動學(xué)參數(shù)進行比較。結(jié)果表明羥基喜樹堿注射液和羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物注射劑在大鼠體內(nèi)為單室模型。羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物注射液的AUC與羥基喜樹堿注射液相比增加到1.88倍。結(jié)果如圖3所示。權(quán)利要求1.一種羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，其特征在于，由羥基喜樹堿和磷脂組成，羥基喜樹堿與磷脂的重量比為1∶2-1∶100。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，其特征在于所述的磷脂為大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸中的一種或幾種的混合物。3.—種如權(quán)利要求1所述的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于，先稱取一定量的羥基喜樹堿溶解于lOml反應(yīng)溶劑，再加入磷脂，恒溫震蕩lh-5h，然后用氮氣吹干反應(yīng)溶劑，將制得的物質(zhì)冷凍干燥粉碎即得。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、甲醇或乙醇。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為15°C-50°C。6.羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物在制備治療原發(fā)性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、慢性粒細(xì)胞白血病、直腸癌、膀胱癌藥物中的應(yīng)用。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，其特征在于該磷脂復(fù)合物可以作為藥物組合物或藥物制劑的活性成分與其它輔料混合制成片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、凝膠劑、乳劑。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物及其制備方法和應(yīng)用，羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物由羥基喜樹堿和磷脂組成，其重量比為1∶2-1∶100，其制備方法如下先稱取一定量的羥基喜樹堿溶解于反應(yīng)溶劑，再加入磷脂，恒溫震蕩1h-5h，反應(yīng)溫度為15℃-50℃。然后用氮氣吹干反應(yīng)溶劑，將制得的物質(zhì)冷凍干燥粉碎即得。本發(fā)明的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物可以制成藥劑學(xué)上的各種制劑，如片劑、緩釋片劑、膠囊劑、栓劑、凍干粉針、注射劑、復(fù)方片劑、凝膠劑、乳劑等。以磷脂為載體制成的羥基喜樹堿磷脂復(fù)合物，極大的改善了羥基喜樹堿的溶解度，溶出度和穩(wěn)定性，從而提高了藥效。文檔編號A61K31/4745GK101474184SQ200810229190公開日2009年7月8日申請日期2008年12月1日優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日發(fā)明者崔福德,野田申請人:沈陽藥科大學(xué)