專利名稱：：奈達(dá)鉑藥物組合物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種奈達(dá)鉑藥物組合物及應(yīng)用，特別涉及奈達(dá)鉑藥物組合物的注射用凍干制品和注射用無菌分裝制品。
背景技術(shù)：
：奈達(dá)鉑是日本鹽野義公司開發(fā)的抗腫瘤藥，其凍干粉針于1995年6月首次獲準(zhǔn)上市，商品名為Aqupla，用于治療頭頸部腫瘤、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌。奈達(dá)鉑(Nadaplatin)的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少。但是腎毒性和胃腸道副作用與順鉑比較有所下降，無交叉耐藥性，良好的可溶性等優(yōu)點(diǎn)。奈達(dá)鉑在水中略溶，在甲醇、乙醇等大部分有機(jī)溶劑中幾乎不溶，但是穩(wěn)定性較差。高溫會(huì)破壞奈達(dá)鉑水溶液，產(chǎn)生黑色沉淀，光照也會(huì)對(duì)奈達(dá)鉑產(chǎn)生破壞。選用常用的賦形劑甘露醇作為骨架劑制備的奈達(dá)鉑粉針劑，低于2(TC以下避光放置12個(gè)月顏色逐漸變暗，雜質(zhì)增加。JP62072615和EP0216362A2專利用分子量為4萬-7萬的右旋糖酐作為穩(wěn)定劑，最優(yōu)選比例以鉑類化合物的重量級(jí)計(jì)為0.3-l，可以有效的阻止凍干粉針顏色變化，制備的樣品可以室溫放置。但是，采用右旋糖酐70作為骨架劑的奈達(dá)鉑難于凍干，樣品的水分偏高，澄清度不好。CN101015539A專利提供一種制備奈達(dá)鉑粉針的方法加入乙醇凍干以提高奈達(dá)鉑穩(wěn)定性、控制預(yù)凍過程中的結(jié)晶以縮短凍干時(shí)間；專利中說明加入乙醇凍干的方法完全消除了奈達(dá)鉑凍干升溫過程中被破壞，顏色變成灰色，甚至產(chǎn)生黑色沉淀的現(xiàn)象。
發(fā)明內(nèi)容針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種奈達(dá)鉑藥物組合物及應(yīng)用，以奈達(dá)鉑為主藥制成的供靜脈注射的奈達(dá)鉑粉針。本發(fā)明的技術(shù)方案如下—種奈達(dá)鉑藥物組合物，包括活性成分奈達(dá)鉑、藥用輔料環(huán)糊精或者環(huán)糊精和右旋糖酐的混合物，其中奈達(dá)鉑的濃度為5-10mg/ml。所述的環(huán)糊精和右旋醣苷的混合物中，環(huán)糊精與右旋醣苷的質(zhì)量比為1:0.05-20。上述的環(huán)糊精為乙酰_Y_環(huán)糊精或羥丙基_13_環(huán)糊精。上述的右旋糖酐優(yōu)選分子量在4萬-7萬范圍。其中進(jìn)一步優(yōu)選右旋糖酐40或右旋糖酐70。上述的組合物中組分的質(zhì)量份為相對(duì)于1份奈達(dá)鉑，含環(huán)糊精0.5-15份或者含環(huán)糊精和右旋醣苷的混合物0.5-15份。本發(fā)明的奈達(dá)鉑藥物組合物可制成凍干粉針制劑，其中含水量控制在3%以內(nèi)。本發(fā)明的奈達(dá)鉑藥物組合物制備的粉針制劑包裝容器內(nèi)可充入惰性氣體保護(hù)，該惰性氣體應(yīng)不影響產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明的奈達(dá)鉑藥物組合物制成的凍干粉針制劑，使用時(shí)的溶劑用量以能溶解主藥和輔料即可，根據(jù)凍干粉針制劑中的固體物的體積可適當(dāng)增加溶劑量，常用的制劑主藥的含量(以奈達(dá)鉑計(jì))為10mg-300mg/瓶，每瓶的溶劑量可以在l_3ml。本發(fā)明奈達(dá)鉑藥物組合物粉針劑的制備方法是，先將環(huán)糊精、或環(huán)糊精與右旋糖苷的混合物溶于水中，除熱源，然后將奈達(dá)鉑直接溶于該水溶液中，除菌過濾，冷凍干燥得固體的奈達(dá)鉑藥物組合物的凍干粉針制劑。其中控制凍干粉針制劑含水量在3%以內(nèi)。更為詳細(xì)的奈達(dá)鉑藥物組合物粉針劑制備包括以下步驟1、將藥用輔料環(huán)糊精、或環(huán)糊精與右旋糖酐的混合物溶于水；2、用適當(dāng)?shù)耐緩匠嵩矗蝗?，加入活性炭吸附除去熱源；直接加入奈達(dá)鉑，使溶解；3、除菌過濾后，冷凍干燥分裝于適當(dāng)醫(yī)用單劑量包裝容器，或者先分裝再進(jìn)行冷凍干燥；冷凍干燥條件_45°C_551:保持2-3小時(shí)，然后-100°C1020小時(shí)升華干燥，35t:再干燥510小時(shí)后，得奈達(dá)鉑藥物組合物的凍干粉針制劑。4、用惰性氣體充滿上述的包裝容器上部。5、壓蓋封口制得注射用奈達(dá)鉑粉狀制劑成品。本發(fā)明制得的注射用奈達(dá)鉑產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，產(chǎn)品澄清度好，有效活性成分不易分解，特別減少藥品儲(chǔ)存期降解產(chǎn)物，提高產(chǎn)品的療效、減少毒副作用。本品可以在室溫條件下放置。下面附表對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)介紹奈達(dá)鉑(5mg/ml)與環(huán)糊精組合物的穩(wěn)定性情況。本發(fā)明所述含有不同配比羥丙基-P-環(huán)糊精奈達(dá)鉑粉針與奈達(dá)鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對(duì)比的產(chǎn)品外觀及25t:長(zhǎng)期穩(wěn)定性情況見表1(用高效液相色譜法進(jìn)行考察指標(biāo)檢測(cè))表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>奈達(dá)鉑羥丙基-e-環(huán)糊精重量比1:11:21:31:51:8對(duì)比6個(gè)月總雜質(zhì)％0.150.160.150.150.180.1812個(gè)月總雜質(zhì)％0.140.180.170.180.150.1618個(gè)月總雜質(zhì)％0.140.160.160.150.150.1724個(gè)月總雜質(zhì)％0.160.170.20.180.170.19注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進(jìn)行藥液濁度比較。由以上結(jié)果可以看出，以5mg/ml奈達(dá)鉑濃度凍干，羥丙基_P_環(huán)糊精用量對(duì)奈達(dá)鉑制成粉針外觀及穩(wěn)定性無顯著影響；其穩(wěn)定性與專利JP62072615和EP0216362A2組合物相比，穩(wěn)定性相近，但是產(chǎn)品的水分相對(duì)較高。因此本發(fā)明奈達(dá)鉑與環(huán)糊精的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達(dá)鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達(dá)鉑在水分較高的情況的分解反應(yīng)，提高了奈達(dá)鉑粉針的穩(wěn)定性。奈達(dá)鉑(10mg/ml)與環(huán)糊精組合物的穩(wěn)定性情況。本發(fā)明所述含有不同配比羥丙基-P-環(huán)糊精奈達(dá)鉑粉針與奈達(dá)鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對(duì)比的產(chǎn)品外觀及25t:長(zhǎng)期穩(wěn)定性情況見附表2(用高效液相色譜法進(jìn)行考察指標(biāo)檢測(cè))表2奈達(dá)鉑羥丙基-e-環(huán)糊精重量比1:11:21:31:51:8對(duì)比外觀白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿凍干品澄清度<0.5號(hào)<0.5號(hào)<0.5號(hào)<0.5號(hào)<0.5號(hào)<0.5號(hào)產(chǎn)品水份％1.11.21.31.11.22.40天總雜質(zhì)％0.140.140.150.150.150.151個(gè)月總雜質(zhì)％0.150.150.160.140.140.163個(gè)月總雜質(zhì)％0.150.180.180.180.150.176個(gè)月總雜質(zhì)％0.160.160.170.150.160.1612個(gè)月總雜質(zhì)％0.150.190.180.160.170.185<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進(jìn)行藥液濁度比較。由以上結(jié)果可以看出，以10mg/ml奈達(dá)鉑濃度凍干，羥丙基_P_環(huán)糊精用量對(duì)奈達(dá)鉑制成粉針外觀及穩(wěn)定性無顯著影響；其穩(wěn)定性與專利JP62072615和EP0216362A2處方相比，穩(wěn)定性相近，但是產(chǎn)品的水分相對(duì)較高。因此本發(fā)明奈達(dá)鉑與環(huán)糊精的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達(dá)鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達(dá)鉑在水分較高的情況的分解反應(yīng)，提高了奈達(dá)鉑粉針的穩(wěn)定性。奈達(dá)鉑(5mg/ml)與環(huán)糊精和右旋糖酐70組合物的穩(wěn)定性情況，藥液分裝于西林瓶中。本發(fā)明所述含有不同配比羥丙基-e-環(huán)糊精奈達(dá)鉑粉針與奈達(dá)鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對(duì)比的產(chǎn)品外觀及25t:長(zhǎng)期穩(wěn)定性情況見附表3(用高效液相色譜法進(jìn)行考察指標(biāo)檢測(cè))表3<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進(jìn)行藥液濁度比較。由以上結(jié)果可以看出，以5mg/ml奈達(dá)鉑濃度凍干，羥丙基_P_環(huán)糊精和右旋糖酐70的用量對(duì)奈達(dá)鉑制成粉針外觀及穩(wěn)定性無顯著影響；其穩(wěn)定性與專利JP62072615和EP0216362A2組合物相比，穩(wěn)定性相近，但是產(chǎn)品的水分相對(duì)較高。因此本發(fā)明奈達(dá)鉑與環(huán)糊精和右旋糖酐70的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達(dá)鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達(dá)鉑在水分較高的情況的分解反應(yīng)，提高了奈達(dá)鉑粉針的穩(wěn)定性。奈達(dá)鉑(10mg/ml)與環(huán)糊精和右旋糖酐70組合物的穩(wěn)定性情況，藥液分裝于西林瓶中。本發(fā)明所述含有不同配比羥丙基-e-環(huán)糊精奈達(dá)鉑粉針與奈達(dá)鉑與右旋糖酐701:l重量比制得粉針對(duì)比的產(chǎn)品外觀及25t:長(zhǎng)期穩(wěn)定性情況見附表4(用高效液相色譜法進(jìn)行考察指標(biāo)檢測(cè))表4奈達(dá)鉑羥丙基-e-環(huán)糊精與右旋糖酐70重量比i:i1:21:4對(duì)比羥丙基-e-環(huán)糊精右旋糖酐70重量比2:16:13:16:1夕卜觀白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿白色疏松飽滿凍干品澄清度<0.5號(hào)<0.5號(hào)<0.5號(hào)<(].5號(hào)<0.5號(hào)<0.5號(hào)<0.5號(hào)產(chǎn)品水份％1.61.82.01.51.81.42.80天總雜質(zhì)％0.140.140.140.150.i40.150.161個(gè)月總雜質(zhì)％0.170.140.160.150.150.130.153個(gè)月總雜質(zhì)％0.140.150.180.140.150.180.156個(gè)月總雜質(zhì)％0.150.160.180.170.160.160.1612個(gè)月總雜質(zhì)％0.150.150.150.180.170.150.1818個(gè)月總雜質(zhì)％0.160.170.170.170.180.160.1824個(gè)月總雜質(zhì)％0.170.160.170.170.180.170.19注用注射用水稀釋到主藥為(5mg/ml)的濃度，進(jìn)行藥液濁度比較。由以上結(jié)果可以看出，以10mg/ml奈達(dá)鉑濃度凍干，羥丙基_P_環(huán)糊精和右旋糖酐70的用量對(duì)奈達(dá)鉑制成粉針外觀及穩(wěn)定性無顯著影響；其穩(wěn)定性與專利JP62072615和EP0216362A2組合物相比，穩(wěn)定性相近，但是產(chǎn)品的水分相對(duì)較高。因此本發(fā)明奈達(dá)鉑與環(huán)糊精和右旋糖酐70的凍干組合物較比JP62072615和EP0216362A2專利奈達(dá)鉑與右旋糖酐凍干組合物水分較低從而有效地阻止了奈達(dá)鉑在水分較高的情況的分解反應(yīng)，提高了奈達(dá)鉑粉針的穩(wěn)定性。本發(fā)明以奈達(dá)鉑(羥丙基-e-環(huán)糊精右旋糖酐70為5:l)重量比分別為71:3用水溶解，奈達(dá)鉑濃度為5mg/ml凍干制備產(chǎn)品，玻璃瓶包裝。以奈達(dá)鉑0.38mg/ml和0.24mg/ml的濃度與0.9%氯化鈉的配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果見表5。表5奈達(dá)鉑濃度與0.9%氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>毒理試驗(yàn)還證明，本發(fā)明奈達(dá)鉑醫(yī)用組合物與專利JP62072615和EP0216362A2組合物比較，毒性未增加。本發(fā)明的奈達(dá)鉑藥物組合物及制劑可通過靜脈注射給藥，其中含有奈達(dá)鉑活性成分用于治療頭頸部腫瘤、肺小細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌制劑。其制劑包括注射用凍干制品和注射用無菌分裝制品。具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。實(shí)施例1、稱取羥丙基-13-環(huán)糊精25g，右旋糖酐705g加入到滅菌注射用水1800ml攪拌溶解，加入活性炭吸附除去熱源，加入奈達(dá)鉑攪拌溶解，加入定容至2000ml，裝有0.22微孔濾膜過濾，灌裝于無菌西林瓶中。凍干柜中冷凍_45°C_55°〇保持2小時(shí)，-100°C12小時(shí)升華干燥，35t:再干燥10小時(shí)后，充氮?dú)獬鱿?，加塞、壓蓋封口，包裝即得。實(shí)施例2、稱取羥丙基-13-環(huán)糊精25g，右旋糖酐705g加入到滅菌注射用水800ml攪拌溶解，加入活性炭吸附除去熱源，加入奈達(dá)鉑攪拌溶解，加入定容至1000ml，裝有0.22微孔濾膜過濾，灌裝于無菌西林瓶中。凍干柜中冷凍到_45°C-55t:保持2.5小時(shí)，-100°C15小時(shí)升華干燥，35°C再干燥8小時(shí)后，壓塞、出箱，壓蓋封口，包裝即得。實(shí)施例3、稱取羥丙基-13-環(huán)糊精25g，右旋糖酐705g加入到滅菌注射用水800ml攪拌溶解，加入活性炭吸附除去熱源，加入奈達(dá)鉑攪拌溶解，加入定容至1000ml,裝有0.22微孔濾膜過濾，灌裝于無菌西林瓶中。將無菌溶液放置于大盤內(nèi)裝入凍干柜中冷凍8到-45°C-55t:保持3小時(shí)，-100°C20小時(shí)升華干燥，35。C再干燥6小時(shí)后，充氮?dú)獬鱿?，粉碎。測(cè)定凍干粉奈達(dá)鉑含量，按照奈達(dá)鉑折算重量分裝西林瓶中，加塞、壓蓋封口，包裝即得。權(quán)利要求一種奈達(dá)鉑藥物組合物，包括活性成分奈達(dá)鉑、環(huán)糊精或者環(huán)糊精和右旋糖酐的混合物，其中奈達(dá)鉑的濃度為5-10mg/ml。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈達(dá)鉑藥物組合物，其特征在于所述的環(huán)糊精為乙酰_Y_環(huán)糊精或羥丙基-e-環(huán)糊精。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈達(dá)鉑藥物組合物，其特征在于所述的右旋糖酐為右旋糖酐40或右旋糖酐70。4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的奈達(dá)鉑藥物組合物，其特征在于該組合物中組分的質(zhì)量份為相對(duì)于1份奈達(dá)鉑，含環(huán)糊精0.5-15份或者含環(huán)糊精和右旋醣苷的混合物0.5-15份。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈達(dá)鉑藥物組合物，其特征在于所述的環(huán)糊精和右旋醣苷的混合物中，環(huán)糊精與右旋醣苷的質(zhì)量比為1:0.05-20。6.權(quán)利要求1所述的奈達(dá)鉑藥物組合物粉針劑的制備方法，包括先將環(huán)糊精、或環(huán)糊精與右旋糖苷的混合物溶于水中，除去熱源，然后將奈達(dá)鉑直接溶于該溶液中，除菌過濾，冷凍干燥。7.權(quán)利要求1、2、3、5任一項(xiàng)所述的組合物用于制備非腸胃給藥的抗癌藥物。全文摘要本發(fā)明涉及一種奈達(dá)鉑藥物組合物，是奈達(dá)鉑與環(huán)糊精或與環(huán)糊精和右旋糖酐的混合物制成的奈達(dá)鉑凍干粉針制劑。本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法及其作為非經(jīng)腸胃給藥的醫(yī)藥產(chǎn)品的治療癌癥方面的用途。文檔編號(hào)A61K31/28GK101744800SQ200810238689公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年12月22日優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日發(fā)明者張明會(huì),徐先艷,楊清敏,王晶翼,邱麗明申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司