專利名稱：雙環(huán)醇纈氨酸酯及其制備方法和其藥物組合物與用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)和有機(jī)化學(xué)，特別是本發(fā)明涉及雙環(huán)醇纈氨酸酯化合物及其制備方法，以及在臨床上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雙環(huán)醇(Bicyclol)，化學(xué)名稱為4，4，_ 二甲氧基-5，6，5，，6，_雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基_2’ -甲氧羰基聯(lián)苯，為聯(lián)苯雙酯結(jié)構(gòu)類似藥物。具有顯著保肝作用和一定抗肝炎病毒效果，作用機(jī)制是通過清除自由基保護(hù)肝細(xì)胞膜，使肝細(xì)胞DNA免受損傷及減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而起到保肝的作用，表現(xiàn)為對(duì)四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、撲熱息痛引起的小鼠急性肝損傷以及小鼠免疫性肝炎等4種動(dòng)物模型均有顯著的降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平的作用，肝臟組織病理形態(tài)學(xué)損害有不同程度的減輕。此外，對(duì)大鼠慢性四氯化碳肝損傷模型，雙環(huán)醇除有降低血清轉(zhuǎn)氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白比值及肝臟脯氨酸含量的效果，即有減輕肝纖維化的作用。雙環(huán)醇片(百賽諾)是中國科學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所研制的國家一類抗慢性病毒性肝炎化學(xué)新藥，已在14個(gè)國家和我國臺(tái)灣地區(qū)獲得專利保護(hù)，臨床適用于治療慢性乙型和慢性丙型肝炎。盡管雙環(huán)醇對(duì)慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎均有較好的改善癥狀和降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶的效果，但其難溶于水，生物利用度比較低。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明正是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種水溶解性增強(qiáng)的雙環(huán)醇纈氨酸酯化合物及其制備方法，提高雙環(huán)醇的生物利用度。一種雙環(huán)醇纈氨酸酯化合物及其鹽，其特征是化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種新抗肝炎活性如(I)所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1化合物的制備方法是雙環(huán)醇在偶聯(lián)劑、催化劑作用下與氨基保護(hù)的L-纈氨酸進(jìn)行縮合反應(yīng)，然后脫除氨基保護(hù)得雙環(huán)醇纈氨酸酯(I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的偶聯(lián)劑選自1，3_二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的催化劑選自4-二甲氨基吡唆、四氫吡咯基吡啶、2，6_二氨基吡啶。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，包括它以鹽形式存在的(I)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽包括(I)化合物鹽酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、對(duì)甲基苯磺酸鹽、甘草酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、齊墩果酸鹽。
7.—種藥物組合物，含有有效劑量的(I)化合物及其鹽，以及藥效學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物及其鹽，在制備抗肝炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥學(xué)和有機(jī)化學(xué)，公開了可用于醫(yī)藥的新化合物雙環(huán)醇纈氨酸酯化合物及其制備方法，該方法包括雙環(huán)醇和氨基保護(hù)的L-纈氨酸在偶聯(lián)劑、催化劑中的縮合以及脫保護(hù)制備雙環(huán)醇纈氨酸酯化合物的反應(yīng)過程，按本發(fā)明方法制備的雙環(huán)醇纈氨酸酯化合物可用于肝炎病的臨床治療。
文檔編號(hào)A61P31/14GK102180861SQ20101018442
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者周利娟, 胡漢昆, 陳亞軍, 顏鏘 申請(qǐng)人:武漢大學(xué), 武漢藥谷生物工程有限公司