專利名稱：用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別涉及一種用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物及其 制備方法。
背景技術(shù)：
匹伐他汀鈣(Pitavastatin Calcium)化學(xué)名為(+)_ 雙{(3R，5S，6E) _7-[2_ 環(huán)丙 基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5- 二羥基-6-庚酸}單鈣鹽，是日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式 會社和興和株式會社共同開發(fā)的新型他汀類降血脂藥物，于2003年7月在日本首次獲準(zhǔn) 上市，上市劑型為片劑，國內(nèi)進口的匹伐他汀鈣片商品名為“力清之”，適應(yīng)癥為高膽固醇血 癥、家族性高膽固醇血癥。匹伐他汀鈣屬第三代他汀類藥物，與其他他汀類藥物比較，具有 能有效降低LDL-C、TG水平，藥動學(xué)指標(biāo)“優(yōu)異”，半衰期長，藥物相互作用潛力低，安全性好 等特點，被稱為“超級他汀”。匹伐他汀鈣通過抑制肝臟中的HMG-CoA還原酶，抑制膽固醇的合成來降低血液中 膽固醇的濃度。HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成過程中的限速酶，匹伐他汀鈣抑制此酶， 可降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，刺激肝細(xì)胞表面LDL受體表達增加，促進LDL和LDL前體從循 環(huán)中清除；此外，通過在肝臟中持續(xù)抑制膽固醇的合成，減少VLDL的分泌，可降低血液中甘 油三脂的濃度，同時，增強了對血漿中LDL膽固醇濃度的降低作用。在國外進行的大量臨床 研究表明匹伐他汀鈣對改善治療高膽固醇血癥患者，包括家族性高脂血癥患者、雜合型家 族性高膽固醇血癥患者，及伴有非胰島素依賴性糖尿病的高脂血癥患者和高甘油三脂血癥 患者的血脂狀況是安全有效的，對高齡患者及肝功能障礙的患者也具有同樣的作用。長期 使用療效穩(wěn)定，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)及死亡現(xiàn)象的發(fā)生。含有匹伐他汀鈣等高膽固醇血癥治療藥通常以片劑、顆粒劑、膠囊劑等口服制劑 使用，口服制劑通常設(shè)計成在服用后0. 5-3小時，其有效成分在血中的濃度達到峰值，然后 迅速消失。但是，由于膽固醇在生物體內(nèi)的合成在深夜至早晨進行，因此，有效成分在血中 的濃度與膽固醇生物合成的時間段不一致的可能性大。此外，已知匹伐他汀鈣的有效性好 且安全性高，但從防止副作用的角度考慮，其在血中的濃度最好不要過分高。另外，還要求 匹伐他汀鈣能夠長時間地維持其優(yōu)異的降低高膽固醇的作用。匹伐他汀鈣分子結(jié)構(gòu)中，含有3，5_ 二羥基-6-庚烯酸的有機基團。由于它的制 劑在儲存穩(wěn)定性方面不一定能滿足藥學(xué)上的要求，需要具備有優(yōu)良儲存穩(wěn)定性的藥物組合 物。針對該藥物在PH較低的環(huán)境中不穩(wěn)定的性質(zhì)，興和株式會社在CN 1137684C中詳細(xì)闡 述了一種用堿試劑穩(wěn)定匹伐他汀鈣的藥物組合物，所用的抗酸劑是硅酸鋁酸鎂，PH調(diào)節(jié)劑 是L-精氨酸或磷酸氫二鉀，其水溶液或懸浮液的pH為大于7但小于8。而中國已公開的專利CN 1709253中詳細(xì)闡述了另一種不需要堿試劑穩(wěn)定匹伐他 汀鈣的藥物組合物，其水溶液或懸浮液的PH為大于6但小于7。CN101103983中提供了一 種用堿試劑穩(wěn)定的含匹伐他汀鈣的藥用組合物及制備工藝，其中PH調(diào)節(jié)劑選自磷酸氫鈣 和碳酸氫鈉，其水溶液或懸浮液的PH值為大于9但小于10的范圍，可以使制劑穩(wěn)定。
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經(jīng)試驗研究，匹伐他汀鈣的藥物組合物不加入堿性試劑其穩(wěn)定性特別差，藥物組 合物中加入磷酸氫鈣和/或碳酸氫鈉，其穩(wěn)定性也不能改善。為此，我們作為本發(fā)明的發(fā)明 人，為了得到含有匹伐他汀鈣的穩(wěn)定的藥物組合物，進行了一系列研究，在研究過程中我們 發(fā)現(xiàn)，如果加入氧化鎂使匹伐他汀鈣的藥物組合物其水溶液或懸浮液的PH為大于9但小于 12，則該藥物組合物非常穩(wěn)定的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，可以顯著提高匹 伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性，適合長期儲存，臨床療效好。且其制備工藝簡單，操作方便，適合 工業(yè)化生產(chǎn)。本文的pH值測定方法如下取樣單位劑量的含匹伐他汀鈣的藥用組合物，并將其 溶解或分散于I-IOml的純水中，測量所得水溶液或懸浮液的pH值。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，包含藥物活性成分匹伐他汀鈣和 藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、潤濕劑或粘合劑、潤滑劑，其特征在于藥用 輔料還包括能使含匹伐他汀鈣組合物穩(wěn)定性提高的堿性試劑。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，堿性試劑選自氧化鎂，能提高含 匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性，用量為處方量的0. 5 5%。加入了堿性試劑以使該組合物的 水溶液或懸浮液的PH為大于9但小于12。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，填充劑選自乳糖、甘露醇、淀粉、 蔗糖、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、磷酸鈣和磷酸氫鈣中的一種或多種，總用量為處方量的0 90%。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取 代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚維酮中的一種或多 種，總用量為處方量的5 30%。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，潤濕劑或粘合劑選自水、乙醇、淀 粉漿、糖漿、聚維酮K30醇水溶液、羥丙甲纖維素等或其它纖維素類等中的一種或幾種，總 用量為處方量的0 8%。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬 脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇等中的一種或幾種，總用量為處方量的0. 5 5%。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物的制備方法，可采用粉末直接壓 片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片或填充膠囊中的一種，粉末直接壓片是指將主藥的粉末與 藥用輔料混合后，不經(jīng)過制粒而直接壓片的方法；干法制粒壓片是指將主藥和藥用輔料混 勻后壓成大片，然后再破碎成的顆粒，或直接將主藥和藥用輔料混合干擠壓成顆粒，再加潤 滑劑混勻后壓片；濕法制粒壓片是指將主藥的粉末與藥用輔料混合后，加入潤濕劑或粘合 劑濕法制粒，干燥后加入潤滑劑混勻后壓片；填充膠囊是指將粉末直接壓片中配制的粉末 或是干法制粒后的顆?；蚴菨穹ㄖ屏：蟮念w粒裝填入膠囊。本發(fā)明的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，該藥物組合物的劑型為口服固體 制劑，片劑或者膠囊劑，其中片劑可為薄膜衣片或糖衣片。本發(fā)明的有益效果加入了堿性試劑氧化鎂的匹伐他汀鈣組合物，可以顯著提高藥品的穩(wěn)定性，適合長期儲存，臨床療效好。且其制備工藝簡」產(chǎn)。
具體實施方式
本發(fā)明可用下面的實施例加以說明實施例1 處方
.，操作方便，適合工業(yè)化生
(1)匹伐他汀鈣粉碎過100目篩備用，其他輔料過80目篩備用。
(2)稱取處方量的匹伐他汀鈣和氧化鎂混合，與乳糖等量遞加混合，然后加入處方
量的羧甲基淀粉鈉和磷酸氫鈣，混合均勻得物料I。(3)向物料I中加入適量水，混合均勻，過20目篩制得濕顆粒。(4)濕顆粒于50°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干。(5)干顆粒以20目篩整粒，稱重，加入處方比例的硬脂酸鎂混合均勻。(6)以Φ 7mm淺凹沖壓片。(7)以O(shè)PADRY Y-1-7000配制成包衣液，進行包衣，干燥，衣膜增重3% 4%,實施例2:處方
5 制備工藝(1)匹伐他汀鈣粉碎過100目篩備用，其他輔料過80目篩備用。(2)稱取處方量的匹伐他汀鈣和氧化鎂混合得物料I，甘露醇、微晶纖維素和低取 代羥丙基纖維素混合均勻得物料II，將物料I和物料II等量遞加混合均勻，得物料III。(3)向物料III中加入適量水，混合均勻，過18目篩制得濕顆粒。(4)濕顆粒于50°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干。(5)干顆粒以20目篩整粒，稱重，加入處方比例的硬脂酸鎂混合均勻。(6)以Φ 8mm淺凹沖壓片。(7)以O(shè)PADRY Y-1-7000配制成包衣液，進行包衣，干燥，衣膜增重3% 4%。實施例3 處方 制備工藝
(1)匹伐他汀鈣粉碎過100目篩備用，其他輔料過80目篩備用。(2)稱取處方量的匹伐他汀鈣和氧化鎂混合得物料I，微晶纖維素、蔗糖、交聯(lián)聚 維酮和微粉硅膠混合均勻得物料II，將物料I和物料II等量遞加混合均勻，得物料III。(3)將物料III灌裝膠囊，包裝即得。對比實施例1 處方 制備工藝(1)匹伐他汀鈣粉碎過100目篩備用，其他輔料過80目篩備用。(2)稱取處方量的匹伐他汀鈣和氧化鎂混合，與甘露醇等量遞加混合，然后加入處 方量的羧甲基淀粉鈉和磷酸鈣，混合均勻得物料I。(3)向物料I中加入適量水，混合均勻，過20目篩制得濕顆粒。(4)濕顆粒于50°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干。(5)干顆粒以20目篩整粒，稱重，加入處方比例的硬脂酸混合均勻。(6)以Φ 7mm淺凹沖壓片。(7)以O(shè)PADRY Y-1-7000配制成包衣液，進行包衣，干燥，衣膜增重3% 4%。對比實施例2:處方
制備工藝(1)匹伐他汀鈣粉碎過100目篩備用，其他輔料過80目篩備用。(2)稱取處方量的匹伐他汀鈣和氧化鎂混合，與山梨醇等量遞加混合，然后加入處 方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈣和磷酸氫鈣，混合均勻得物料I。
(3)向物料I中加入適量水，混合均勻，過16目篩制得濕顆粒。
(4)濕顆粒于45°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干。
(5)干顆粒以18目篩整粒，稱重，加入處方比例的硬脂酸鈣混合均勻。
(6)以Φ6mm淺凹沖壓片。
(7)以O(shè)PADRYY-1-7000配制成包衣液，進行包衣，干燥，衣膜增重3% 對比實施例3
處方 制備工藝
(1)匹伐他汀鈣粉碎過100目篩備用，其他輔料過80目篩備用。(2)稱取處方量的匹伐他汀鈣和碳酸鈉混合，與乳糖等量遞加混合，然后加入處方 量的淀粉和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻得物料I。(3)向物料I中加入適量水，混合均勻，過20目篩制得濕顆粒。(4)濕顆粒于50°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干。(5)干顆粒以20目篩整粒，稱重，加入處方比例的硬脂酸鎂混合均勻。(6)以Φ 7mm淺凹沖壓片。(7)以O(shè)PADRY Y-1-7000配制成包衣液，進行包衣，干燥，衣膜增重3% 4%。對比實施例4:處方 (1)匹伐他汀鈣粉碎過100目篩備用，其他輔料過80目篩備用。(2)稱取處方量的匹伐他汀鈣和碳酸鈣混合，與乳糖等量遞加混合，然后加入處方 量的磷酸氫鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻得物料I。(3)向物料I中加入適量水，混合均勻，過20目篩制得濕顆粒。(4)濕顆粒于50°C烘箱中鼓風(fēng)干燥烘干。(5)干顆粒以20目篩整粒，稱重，加入處方比例的硬脂酸鎂混合均勻。(6)以Φ 6mm淺凹沖壓片。(7)以O(shè)PADRY Y-1-7000配制成包衣液，進行包衣，干燥，衣膜增重3% 4%。試驗1將實施例1、對比實施例1 4和上市片力清之分別置于60°C和40°C的恒溫干燥 箱內(nèi)10天，分別于第5天和第10天取樣，考察各個處方在高溫條件下有關(guān)物質(zhì)的變化情 況。試驗結(jié)果見表1和表2。表1高溫試驗考察結(jié)果(60°C )
9 結(jié)果表明，對比實施例1 4加入堿性試劑磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉和碳酸 鈣的匹伐他汀鈣組合物，在高溫條件下有關(guān)物質(zhì)顯著上升，而加入氧化鎂的實施例1有關(guān) 物質(zhì)無顯著變化，上市片力清之在高溫條件下放置10天有關(guān)物質(zhì)也有增長。實施例1質(zhì)量 略好于上市片力清之，說明氧化鎂可以顯著提高匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性。試驗2將實施例2分別置于高溫(60°C )、高濕(25°C、RH75% )、光照(4500Lx士500Lx)條 件下放置10天，于第5天和第10天取樣檢測有關(guān)物質(zhì)。上市片置于光照(4500LX±500LX)、 高濕(25°C、RH75% )、高溫(60°C )條件下放置10天，光照樣品于第10天取樣檢測有關(guān)物 質(zhì)，高溫樣品于第5天和第10天取樣檢測有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果見表3。表3實施例2與上市片力清之影響因素試驗考察結(jié)果
結(jié)果表明，實施例2在高溫、高濕條件下放置10天，有關(guān)物質(zhì)無顯著變化，光照條 件下放置10天有關(guān)物質(zhì)增長較小。上市片力清之在高濕條件下放置10天，有關(guān)物質(zhì)無顯 著變化，光照條件下放置10天有關(guān)物質(zhì)增長較小，高溫條件下放置10天有關(guān)物質(zhì)也有增 長。實施例2的質(zhì)量好于上市片力清之，說明氧化鎂可以顯著提高匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn) 定性。
權(quán)利要求
用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于該組合物包含藥物活性成分匹伐他汀鈣和藥用輔料，所述的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、潤濕劑或粘合劑、潤滑劑，其特征在于藥用輔料還包括能使含匹伐他汀鈣組合物穩(wěn)定性提高的堿性試劑。
2.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于堿性試劑選 自氧化鎂，能提高含匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性。
3.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于加入了堿性 試劑以使該組合物的水溶液或懸浮液的PH為大于9但小于12。
4.權(quán)利要求2所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于堿性試劑用 量為處方量的0.5 5%。
5.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于填充劑選自 乳糖、甘露醇、淀粉、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、磷酸鈣和磷酸氫鈣中的一種或多種，總用量 為處方量的0 90%。
6.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于崩解劑選自 羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚 維酮中的一種或多種，總用量為處方量的5 30%。
7.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于潤濕劑或粘 合劑選自水、乙醇、淀粉漿、糖漿、聚維酮K30醇水溶液、羥丙甲纖維素等或其它纖維素類等 中的一種或幾種，總用量為處方量的0 8%。
8.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于潤滑劑選自 硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇等中的一種或幾種，總用量為處 方量的0. 5 5%。
9.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物的制備方法，其特征在于 采用粉末直接壓片、干法制粒壓片、濕法制粒壓片或填充膠囊中的一種，粉末直接壓片是指 將主藥的粉末與藥用輔料混合后，不經(jīng)過制粒而直接壓片的方法；干法制粒壓片是指將主 藥和藥用輔料混勻后壓成大片，然后再破碎成的顆粒，或直接將主藥和藥用輔料混合干擠 壓成顆粒，再加潤滑劑混勻后壓片；濕法制粒壓片是指將主藥的粉末與藥用輔料混合后，加 入潤濕劑或粘合劑濕法制粒，干燥后加入潤滑劑混勻后壓片；填充膠囊是指將粉末直接壓 片中配制的粉末或是干法制粒后的顆?；蚴菨穹ㄖ屏：蟮念w粒裝填入膠囊。
10.權(quán)利要求1所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于該藥物組合 物的劑型為口服固體制劑。
11.權(quán)利要求10所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于該口服固 體制劑為片劑。
12.權(quán)利要求10所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于該口服固 體制劑為膠囊劑。
13.權(quán)利要求11所述的用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物，其特征在于該片劑為 薄膜衣片或糖衣片。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物，具體的說是提供一種用堿性試劑穩(wěn)定的匹伐他汀鈣組合物及其制備方法。其特征為堿性試劑為氧化鎂，其水溶液或懸浮液的pH為大于9但小于12，能顯著提高含匹伐他汀鈣組合物的穩(wěn)定性。該匹伐他汀鈣組合物適合長期儲存，臨床療效好。且其制備工藝簡單，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/02GK101890013SQ201010237658
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月27日
發(fā)明者張志芳, 畢華, 胡淑娟 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司