專(zhuān)利名稱：醫(yī)用抗菌乳膏和其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌性皮膚感染以及皮膚再生的組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包括生物聚合物和抗菌活性成分的藥用乳膏。
背景技術(shù)：
皮膚疾病大體上按它們?cè)醋约?xì)菌形式或真菌來(lái)分類(lèi)?？拐婢蚩辜?xì)菌組合物通常用作洗液、乳膏或軟膏。而且，在一些情況中，難以確定是否皮膚病癥是因?yàn)榧?xì)菌因素或真菌。一種治療皮膚疾病的方法是通過(guò)試錯(cuò)法消滅?？辜?xì)菌或抗真菌組合物輪流施用， 監(jiān)測(cè)反應(yīng)并改進(jìn)治療。此方法的主要缺點(diǎn)是在治療期間，每天需要進(jìn)行多次治療。這很不方便，且對(duì)多數(shù)人，特別是欠發(fā)達(dá)國(guó)家的人也不經(jīng)濟(jì)。有很多治療方法可用于治療由細(xì)菌或真菌引起的皮膚疾病。通常，這類(lèi)組合物使用甾族化合物、抗菌藥或抗真菌藥(或這些的固定劑量組合)且關(guān)注這些藥物活性組分。這類(lèi)制劑的成分是用來(lái)如增強(qiáng)它們的物理/化學(xué)/生物釋放圖。由炎癥和細(xì)菌侵襲引起皮膚病癥導(dǎo)致瘙癢和隨后的抓撓，這會(huì)與其它原因一起導(dǎo)致嚴(yán)重和并發(fā)性二次感染。常規(guī)上可用的治療不關(guān)注皮膚治愈或再生；通常這兩個(gè)方面留給自然治愈。涉及損害性皮膚病癥(傷口、創(chuàng)傷、感染、炎癥、擦傷等)的術(shù)語(yǔ)“治愈”不僅涉及預(yù)防、控制、消除如細(xì)菌或真菌等病因，而且涉及將皮膚恢復(fù)為其感染前的狀態(tài)。當(dāng)前皮膚治療的方法可大體上分為兩個(gè)階段a.治愈和b.將皮膚恢復(fù)為疾病前的狀態(tài)。治愈部分包括最大程度消除引起疾病的根源。這可以是通過(guò)抗細(xì)菌或抗真菌藥的適當(dāng)治療來(lái)消除細(xì)菌或真菌引起的感染，或通過(guò)甾族化合物治療降低炎癥。雖然正在使用這種治療，但皮膚正在受損的狀況導(dǎo)致易受很?chē)?yán)重性質(zhì)的二次感染。在擦傷或創(chuàng)傷皮膚的情況中，血液快速凝固很重要，因?yàn)槠錅p少二次感染的幾率。通過(guò)乳膏、洗液、軟膏給藥的這種治療關(guān)注活性藥物組分的作用。乳膏基質(zhì)或軟膏基質(zhì)僅被視作將API送至病灶處的載體。然而，使皮膚復(fù)原為其疾病前的狀態(tài)這方面幾乎完全留給自然進(jìn)行。因此，現(xiàn)有皮膚治療方法的一個(gè)重要缺點(diǎn)是它們因血液凝固和創(chuàng)傷愈合過(guò)程慢而具有二次感染的風(fēng)險(xiǎn)。而且，從現(xiàn)有技術(shù)的研究看，現(xiàn)有處方皮膚產(chǎn)品缺少用于皮膚疾病的局部治療的一些方面。這反映在忽略了乳膏基質(zhì)或軟膏基質(zhì)的任何潛在治療優(yōu)點(diǎn)。特別地，可獲得的現(xiàn)有技術(shù)均未提示局部皮膚制劑可提供超過(guò)主API活性的皮膚治愈或再生，使得主API的治療結(jié)果增強(qiáng)。生物活性聚合物(也稱為生物聚合物)的加入是復(fù)雜的過(guò)程，其中如果在藥物設(shè)計(jì)階段未充分考慮正確的生物聚合物或天然相互作用的制劑賦形劑或工藝參數(shù)，并優(yōu)化以增強(qiáng)和補(bǔ)充治療結(jié)果，制劑的穩(wěn)定性會(huì)受損。-乳膏基質(zhì)中功能性生物活性賦形劑聚合物的加入且同時(shí)在單個(gè)劑型皮膚用乳膏中保持API的功能穩(wěn)定性包括解決針對(duì)乳膏基質(zhì)物理穩(wěn)定性的問(wèn)題。一些現(xiàn)有專(zhuān)利著眼于說(shuō)明以上要點(diǎn)。專(zhuān)利申請(qǐng)EP2092935和PCT/IN2008/000577著眼于傳統(tǒng)方式，類(lèi)固醇如糠酸莫米他松傳統(tǒng)處方真皮產(chǎn)品。EP20^935涉及用于治療哮喘的霧化制劑和其制備方法，所述霧化制劑包括糠酸莫米他松和富馬酸福莫特羅。ΕΡ20 ^935在新穎性的爭(zhēng)辯中聲稱霧化懸浮制劑是無(wú)毒的， 基本上不含CFC，具有改善的穩(wěn)定性，其也易于制備且基本不含載體和賦形劑。進(jìn)一步地， 申請(qǐng)人:也公開(kāi)了用于制備制劑的方法，其中將活性劑的干粉和表面活性劑一起混合并填充入計(jì)量的劑量吸入罐，隨后卷曲具有劑量閥的罐，并用無(wú)氯氟碳(nonchlorofiuorocarbon) 推進(jìn)劑填充。PCT/IN2008/000577提供了使用局部抗生素和局部類(lèi)固醇的組合療法治療與二次細(xì)菌感染有關(guān)的炎性皮膚病。PCT/IN2008/000577在相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的新穎性的爭(zhēng)辯中聲稱申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種組合物，其對(duì)于治療與二次細(xì)菌感染有關(guān)的炎性皮膚病非常有效。申請(qǐng)人已經(jīng)公開(kāi)了兩種制劑，第一種制劑由a) w/w-5% w/w的夫西地酸；b)0. 05% w/w至 2% w/w的糠酸莫米他松；和c)藥學(xué)上可接受的載體組成。PCT/GB2007/004373、US 6，899，897、US 6，080，744、US 6，537，970 是抗真菌劑如
處方皮膚產(chǎn)品中的克霉唑的常規(guī)用法的實(shí)例。PCT/GB2007/004373提供了使用有效量的克霉唑和其衍生物治療由多藥物抗性葡萄球菌屬引起或?qū)е碌母腥镜乃幬锖头椒?。其在新穎性的爭(zhēng)辯中聲稱根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物具有抑制新青霉素抗性葡萄球菌屬的穩(wěn)定性。本申請(qǐng)人的發(fā)明中描述的組合物用于口服給藥，其在感染位點(diǎn)局部使用或經(jīng)靜脈使用。所述組合物可用于滅菌或清潔溶液，以凈化家具、地板、包括如專(zhuān)門(mén)的醫(yī)院裝置和/或手術(shù)裝置等裝置。US 6，899，897公開(kāi)了在揮發(fā)性溶劑-乙醇已經(jīng)揮發(fā)后，將包括樹(shù)膠脂-安息香、藥理學(xué)活性劑-克霉唑的粘性膜置于皮膚或粘膜上。組合物可進(jìn)一步包括滲透增強(qiáng)劑。其在新穎性的爭(zhēng)辯中聲稱本文公開(kāi)的輔料為局部施用藥物的清潔且廉價(jià)的介質(zhì)/載體，所述介質(zhì)/載體提高了治療的便利性和效率且降低治療所需時(shí)間。這明顯與較少的廢物和較低成本和改善的治療有關(guān)。形成的膜表面上延長(zhǎng)在皮膚上的停留，其耐水和穿衣磨損。US 6，537，970涉及包括用于治療陰道感染的氯林霉素和克霉唑的組合物。因?yàn)榻M合物中存在的各種真菌毒素的獨(dú)特組合和協(xié)同效應(yīng)，所以其聲稱相對(duì)常規(guī)治療具有新穎性。其也要求保護(hù)所述組合物可用于治療細(xì)菌感染、真菌感染和混合感染。治療也可口服或局部進(jìn)行。US 6，080，744涉及用于醫(yī)療、獸醫(yī)或牙用的局部組合物，包括天然基質(zhì)中的活性殺真菌成分等、克霉唑、甲酮康唑、咪康唑、制霉菌素、托萘酯、丙酸、丙酸鈉、十一碳烯酸和十一碳烯酸鋅，使得組合物能夠防治大范圍的真菌且可清除局部真菌感染。其聲稱基質(zhì)上相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)為組合物中所用的成分與天然乳膏基質(zhì)混合，此外其對(duì)大范圍的真菌疾病有效且有助于快速恢復(fù)。這些樣例足以給出“克霉唑已用在工業(yè)中“的合理現(xiàn)狀。以上專(zhuān)利申請(qǐng)中沒(méi)有共同教導(dǎo)或暗示-乳膏基質(zhì)作為乳膏功能性成分而非僅作為主API載體的應(yīng)用
-使用已知的生物聚合物作為與抗菌藥一起使用的功能性賦形劑-提供優(yōu)異的治愈效果，如微膜形成、血液凝固、支持表皮生長(zhǎng)、微生物靜電固定同時(shí)起作用，而非在常規(guī)單一藥物治療中一個(gè)在另一個(gè)后起作用，-改進(jìn)乳膏的整體醫(yī)藥性質(zhì)，補(bǔ)充乳膏基質(zhì)中所用的API。因此，需要在乳膏基質(zhì)中提供的單次劑量的API局部治療，其中乳膏基質(zhì)提供與主要API提供的治療價(jià)值互補(bǔ)的治療價(jià)值，且起到超過(guò)且高出僅作為載體或遞送裝置的目的。因此，需要提供單次劑量的API局部治療制劑，此制劑將提供抗細(xì)菌感染的有效治療且也有助于主動(dòng)地治愈皮膚再生。本發(fā)明的其它目的是提供局部皮膚治療制劑-可提供超過(guò)主API活性的皮膚治愈或再生，使得主API的治療結(jié)果增強(qiáng)。-包含生物活性聚合物(也稱為生物聚合物)，而不損害可能因未選擇正確生物聚合物而受損的制劑的穩(wěn)定性。-在乳膏基質(zhì)中加入功能性生物活性賦形劑聚合物，同時(shí)在單個(gè)劑型中保持API 的功能穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌性皮膚感染以及皮膚再生的組合物，包括a)殼聚糖形式的生物聚合物b)用于治療細(xì)菌性皮膚感染的活性藥物成分(API)。c)乳膏基質(zhì)，其包含初級(jí)和次級(jí)乳化劑、蠟質(zhì)材料、共溶劑、酸、防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑和濕潤(rùn)劑。d)水。將活性組分即殼聚糖和抗菌藥加入到乳膏基質(zhì)，通過(guò)使人皮膚接觸上述組合物， 以用于在人皮膚上治療具有過(guò)敏&瘙癢&創(chuàng)傷的細(xì)菌性皮膚感染。


圖1-包含殼聚糖以及不相容的賦形劑如卡波姆的乳膏的不均勻性質(zhì)。圖2-使用殼聚糖形成膜。
具體實(shí)施例方式除去操作實(shí)例或另有說(shuō)明，將表示成分量的全部數(shù)字理解為被術(shù)語(yǔ)“約”修飾的全部情況。本發(fā)明提供了一種用于在處方藥領(lǐng)域中局部皮膚治療的單次劑量API制劑。與所謂的醫(yī)學(xué)美容保養(yǎng)品相比，處方藥在其應(yīng)用上有區(qū)別。醫(yī)學(xué)美容保養(yǎng)品目的是美化或改善或多或少完整的皮膚或未患有嚴(yán)重病癥的皮膚。另一方面，處方皮膚制劑目的是提供治療因感染和創(chuàng)傷引起的嚴(yán)重皮膚病癥。從現(xiàn)有技術(shù)的研究看，處方藥品領(lǐng)域中現(xiàn)有局部治療制劑明顯缺少一些方面?，F(xiàn)有技術(shù)未教導(dǎo)或啟示
-局部皮膚制劑可提供超過(guò)主API活性的皮膚治愈或再生，使得主API的治療結(jié)果增強(qiáng)。-生物活性聚合物(所謂的生物聚合物)的加入是復(fù)雜過(guò)程，其中如果未選擇正確的生物聚合物，制劑的穩(wěn)定性會(huì)被破壞。-乳膏基質(zhì)中功能性生物活性賦形劑聚合物的加入且同時(shí)在單個(gè)劑型皮膚用乳膏中保持API的功能穩(wěn)定性包括解決針對(duì)乳膏基質(zhì)物理穩(wěn)定性的問(wèn)題?？捎迷诒景l(fā)明中的活性化合物為細(xì)菌性感染治療領(lǐng)域公知的酸或堿性活性物或它們的鹽，和用于通過(guò)使人皮膚接觸上述組合物來(lái)治療創(chuàng)傷和再生人皮膚的生物聚合物?？墒褂玫倪m合的生物聚合物的實(shí)例包括但不限于殼聚糖等?？墒褂玫倪m合的局部抗菌藥的實(shí)例包括但不限于夫西地酸鈉、莫匹羅星鈣、慶大霉素、新霉素、磺胺嘧啶銀、環(huán)丙沙星、硫酸新霉素B(Framycetin Sulphate)、氯碘羥喹、聚維酮碘、西索米星、呋喃西林等。此酸或堿性活性化合物或它們的鹽需要在使用化合物的藥物組合物中使用基質(zhì)組分，因?yàn)榛衔镆驗(yàn)槠浯植谒宰陨聿荒苤苯映练e在人皮膚上?；|(zhì)組分通常包含初級(jí)和次級(jí)乳化劑、蠟質(zhì)材料、共溶劑、酸、防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑、濕潤(rùn)劑等。殼聚糖殼聚糖是由無(wú)規(guī)分布的β-(1-4)-連接的D-葡萄糖胺(脫乙?；鶈卧?和N-乙酰基-D-葡萄糖胺(乙?；鶈卧?組成的線性多糖。已知其在農(nóng)業(yè)和園藝、水處理、化學(xué)工業(yè)、制藥和生物醫(yī)學(xué)中具有很多商業(yè)用途。其已知的性質(zhì)包括加速血液凝固。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員不知道含藥物活性組分如抗菌藥或抗真菌藥的殼聚糖的行為需要小心處理。已知其具有膜形成、粘膜粘附和粘度增加性質(zhì)，且其已被用作片劑中的粘結(jié)劑和崩解劑。殼聚糖通常從大氣/環(huán)境中吸收水分，且吸收的量取決于環(huán)境的初始水分含量、 溫度和相對(duì)濕度。殼聚糖被認(rèn)為是無(wú)毒且無(wú)刺激性的材料。殼聚糖與健康和感染的皮膚均具有生物相容性，且因?yàn)槠湓醋晕r、魷魚(yú)和蟹，所以顯示出是可生物降解的。殼聚糖的獨(dú)特物理性質(zhì)使得其加速傷口愈合和創(chuàng)傷修復(fù)。殼聚糖帶正電荷，且可溶于酸性至中性溶液。殼聚糖是生物粘合劑，且易于粘結(jié)在帶負(fù)電荷的表面如粘膜。殼聚糖增強(qiáng)極性藥物通過(guò)上皮表面的轉(zhuǎn)運(yùn)。殼聚糖的性質(zhì)使其能夠快速凝固血液，且其最近已在美國(guó)獲得用于繃帶和其它止血?jiǎng)┑脑S可。殼聚糖無(wú)過(guò)敏性反應(yīng)的，且具有抗菌性質(zhì)，進(jìn)一步支持其應(yīng)用。作為微膜形成生物材料，殼聚糖有助于降低創(chuàng)傷的寬度，控制創(chuàng)傷處的氧滲透率，吸收創(chuàng)傷流出物且由組織酶降解，這些是以更快速率愈合所需的。殼聚糖也通過(guò)提供緩和效果來(lái)降低瘙癢。殼聚糖也起到類(lèi)似保濕劑的作用。殼聚糖也用于治療日常的小傷口和創(chuàng)傷、燒傷、瘢痕、糖尿病潰瘍和靜脈潰瘍。本發(fā)明中所用的殼聚糖具有Ikdal至5000kdal范圍的各種分子量。美國(guó)藥典論壇的功能性賦形劑分類(lèi)中討論了殼聚糖。因?yàn)闅ぞ厶潜举|(zhì)上是聚合物，所以根據(jù)分子量，其可以各種等級(jí)獲得。各種等級(jí)的殼聚糖包括殼聚糖長(zhǎng)鏈、殼聚糖中鏈和殼聚糖短鏈。長(zhǎng)鏈、中鏈和短鏈的等級(jí)直接對(duì)應(yīng)于殼聚糖的分子量。通常，長(zhǎng)鏈等級(jí)具有500，000至5，000, OOODa范圍內(nèi)的分子量，中鏈等級(jí)具有 1，00，000至2，000，OOODa范圍內(nèi)的分子量，短鏈等級(jí)具有50，000至1，000，OOODa范圍內(nèi)的
分子量。殼聚糖的分子量在制劑中起重要作用。較高分子量的殼聚糖對(duì)系統(tǒng)提供較高粘度，較低分子量的殼聚糖對(duì)系統(tǒng)提供較低粘度。然而，中鏈等級(jí)的殼聚糖為制劑提供最佳水平的粘度。因?yàn)閯┬褪侨楦?，所以需要適當(dāng)水平的粘度來(lái)在皮膚表面實(shí)現(xiàn)良好的延展性。發(fā)明人決定將殼聚糖中鏈等級(jí)用于本發(fā)明，因?yàn)槠錇槿楦嗵峁┧璧牧髯冃再|(zhì)而不破壞活性劑和殼聚糖的治療活性。根據(jù)對(duì)功效進(jìn)行的若干次內(nèi)部實(shí)驗(yàn)和臨床前動(dòng)物研究，謹(jǐn)慎地達(dá)到殼聚糖中鏈等級(jí)的濃度。局部抗菌藥局部抗菌藥意在針對(duì)由金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)等引起的皮膚細(xì)菌感染?？咕幫ㄟ^(guò)結(jié)合細(xì)菌核糖體并干擾mRNA和核糖體結(jié)合來(lái)起到抑制細(xì)胞壁合成的作用。在另一個(gè)假設(shè)中，相信抗菌藥誘導(dǎo)核糖體產(chǎn)生具有錯(cuò)誤氨基酸的肽鏈，其最終會(huì)破壞細(xì)菌細(xì)胞。局部抗菌藥包括但不限于、夫西地酸鈉、莫匹羅星鈣、慶大霉素、新霉素、磺胺嘧啶銀、環(huán)丙沙星、硫酸新霉素B(Framycetin Sulphate)、氯碘羥喹、聚維酮碘、西索米星、呋喃西林等。大部分局部產(chǎn)品配制為乳膏或軟膏。乳膏是用于在皮膚上施用的局部制劑。乳膏是半固體乳劑，其是加入有API (活性藥物組分)的油和水的混合物。它們分為兩類(lèi)由分散在連續(xù)水相中的油的小液滴組成的水包油(0/W)型乳膏，和由分散在連續(xù)油相中的水的小液滴組成的油包水(W/0)型乳膏。水包油型乳膏適用于用戶，因?yàn)樗鼈冇椭^少且更易于用水清洗，所以是化妝品中可接受的。軟膏是包含API的粘性半固體制劑，其局部用在各種身體表面上。軟膏的載體被稱為軟膏基質(zhì)?；|(zhì)的選擇取決于軟膏的臨床適應(yīng)癥，且通常使用的不同類(lèi)型的軟膏基質(zhì)為 烴基質(zhì)，如硬石蠟，軟石蠟 吸收基質(zhì)，如羊毛脂，蜂蠟以上基質(zhì)在性質(zhì)上均是油性和脂性的，這導(dǎo)致難以涂布和從皮膚上去除等不希望的作用。此外，這也導(dǎo)致玷污衣服。大部分局部產(chǎn)品因?yàn)槠浠瘖y品的要求而可以乳膏制劑獲得。pH的酸性范圍充1至7，pH的堿性范圍從7至14。人皮膚pH約在4. 5至6之間。 新生兒皮膚PH接近中性(pH 7)，但很快變?yōu)樗嵝?。因?yàn)樗嵝詺⑺兰?xì)菌，所以設(shè)計(jì)此性質(zhì)可能保護(hù)年輕兒童的皮膚。隨著人歲數(shù)增加，皮膚變得更趨近中性且不會(huì)像以前一樣殺死許多細(xì)胞。這就是皮膚變差且開(kāi)始具有問(wèn)題的原因。當(dāng)人實(shí)際具有皮膚問(wèn)題或皮膚疾病時(shí)， PH值超過(guò)6。這顯示需要選擇具有接近年輕人皮膚pH值的局部藥。向堿性pH的輕微偏移將為微生物提供更好的存活環(huán)境。大部分局部產(chǎn)品可用作乳膏。乳膏制劑中的活性化合物可以離子化狀態(tài)使用，然而在乳膏的情況中，這些活性化學(xué)物以非離子化狀態(tài)存在。通常，乳膏制劑為局部劑型設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)中配方設(shè)計(jì)師的首選，這是因?yàn)槿楦嘀苿┦腔瘖y用地精致的，且可因?yàn)榛钚曰衔镌陔x子化狀態(tài)下可用，且藥物可快速透過(guò)皮膚層，使得制劑總體上適用于患者。含抗菌藥即本發(fā)明夫西地酸鈉的殼聚糖乳膏的pH從約3至6。另一方面，可商購(gòu)的軟膏是脂性的且非化妝用精致的。而且，因?yàn)檐浉嘀械幕钚曰衔锸欠请x子化形式，所以皮膚的滲透很慢。必要地是活性藥物穿透皮膚以最優(yōu)化生物-皮膚功效?；钚运幬锏牧皆诖似鹬匾饔谩１匾厥菍?duì)于高度有效形式的產(chǎn)物，活性藥物可以膠體或分子分散的狀態(tài)使用。此外，這可在與皮膚環(huán)境相容的安全pH(4.0至6.0)下完成。為了實(shí)現(xiàn)全部這些，必須選擇適合的載體或共溶劑來(lái)溶解或分散藥物。本發(fā)明的產(chǎn)品因活性組分的顯著抗菌和創(chuàng)傷愈合活性而高度有效，所述活性組分可以微小尺寸，膠體形式使用，這增強(qiáng)皮膚滲透?？咕幒蜌ぞ厶墙M合應(yīng)用的基本原理當(dāng)前使用各種局部治療來(lái)治療細(xì)菌感染。然而，沒(méi)有有效的單劑量治療來(lái)保護(hù)皮膚，控制表面出血、創(chuàng)傷和燒傷。為了滿足此需要且為全部國(guó)家/地區(qū)的不同地段的人群提供能負(fù)擔(dān)起的且安全的治療，建議使用殼聚糖、具有皮膚再生性質(zhì)的生物聚合物以及抗菌藥的獨(dú)特組合作為新型乳膏來(lái)治療。局部抗菌藥因其抗菌性質(zhì)而在各種病因的原發(fā)和繼發(fā)性細(xì)菌性皮膚感染中具有顯著效力。使用任何局部抗菌藥的缺點(diǎn)是具有相對(duì)慢的作用起點(diǎn)。.通過(guò)在制劑中使用抗菌藥和殼聚糖，最大程度優(yōu)化了抗菌藥和殼聚糖的性質(zhì)。因?yàn)闅ぞ厶鞘悄ば纬傻?，生物相容的，無(wú)過(guò)敏性材料，所以其有助于通過(guò)起載體作用來(lái)保護(hù)皮膚。其進(jìn)一步控制擦傷引起的表面出血，并阻止因其陽(yáng)離子電荷導(dǎo)致的病原菌的遷移性。本發(fā)明很好地利用了抗菌藥和殼聚糖的皮膚再生方面的性質(zhì)，并為患者帶來(lái)了最大的治療益處，以助于更快的治愈。這確保患者能受益于具有細(xì)菌感染的皮膚創(chuàng)傷、燒傷的治療。制劑中包含的殼聚糖保持了被認(rèn)為是治療皮膚疾病中十分重要的許多性質(zhì)。因?yàn)樵谌騼?nèi)沒(méi)有商品，所以殼聚糖和抗菌藥的組合是獨(dú)特和新穎的。通過(guò)考慮與抗菌藥組合使用的殼聚糖的物理、化學(xué)和治療性質(zhì)來(lái)驗(yàn)證組合的概
ο本發(fā)明的創(chuàng)造性方面本發(fā)明的另一個(gè)創(chuàng)造性方面是在乳膏基質(zhì)中加入功能性賦形劑不僅是直接的加入方法。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)乳膏中功能性賦形劑如殼聚糖與其它試劑的相容性十分重要。這是因?yàn)椴幌嗳菪詫p害終產(chǎn)物的穩(wěn)定性。例如，發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)以各種方式用作穩(wěn)定劑的公知的賦形劑如黃原膠和卡波姆不能與功能性生物聚合物如殼聚糖組合使用。用于局部劑型的賦形劑包括聚合物、表面活性劑、蠟質(zhì)材料和乳化劑等。聚合物用作膠凝劑、懸浮劑、增粘劑、釋放調(diào)節(jié)劑、稀釋劑等。表面活性劑用作濕潤(rùn)劑、乳化劑、增溶劑、釋放增強(qiáng)劑等。通常，聚合物和表面活性劑可具有或可不具有離子電荷。它們本質(zhì)上可為陰離子的或陽(yáng)離子的或非離子的。如果陰離子賦形劑包括在制劑中，它們與陽(yáng)離子制劑賦形劑相互作用，并產(chǎn)生不均勻的、外表不美觀的產(chǎn)品，并引起不想要的產(chǎn)物，此產(chǎn)物因不相容性而可能是過(guò)敏原、雜質(zhì)、有毒物質(zhì)等。因?yàn)樵撝苿┦怯糜谥委熒〉幕颊撸援a(chǎn)物中的這些不相容性不能被接受，且這些不相容性導(dǎo)致患者具有更多的并發(fā)癥。發(fā)明人仔細(xì)地篩選賦形劑，其包括用于開(kāi)發(fā)制劑的聚合物和表面活性劑。在篩選最后候選名單中的賦形劑后，進(jìn)行全部研究。更關(guān)注賦形劑間可能的相互作用，并進(jìn)行詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)。為了提供與乳膏劑型中陰離子-陽(yáng)離子相互作用有關(guān)的一些實(shí)施例，發(fā)明人制備了一些制劑(參見(jiàn)表1至幻，這些制劑包含黃原膠和殼聚糖、丙烯酸聚合物和殼聚糖，十二烷基硫酸鈉和殼聚糖，多庫(kù)酯鈉和殼聚糖，以及阿拉伯膠和殼聚糖。結(jié)果清楚地表明相互作用的存在，所述相互作用非常明顯且可見(jiàn)為整個(gè)體系中的塊。終產(chǎn)物外表也不美觀，沒(méi)有均一性。附圖1清楚地說(shuō)明了殼聚糖和不適合陰離子賦形劑之間的相互作用?；谟^察和與賦形劑有關(guān)的所有知識(shí)，發(fā)明人獲得了一種加強(qiáng)的配方，其沒(méi)有任何可能的相互作用。表1 含殼聚糖和黃原膠的抗菌藥乳膏的配方
權(quán)利要求
1.一種用于局部治療細(xì)菌性皮膚感染和相關(guān)創(chuàng)傷愈合的新型皮膚用乳膏，其中所述乳膏包括抗菌藥和在乳膏基質(zhì)中提供的生物聚合物，所述乳膏基質(zhì)包含防腐劑、初級(jí)和次級(jí)乳化劑、蠟質(zhì)材料、助溶劑、酸和水，優(yōu)選純凈水中的至少一種，所述生物聚合物優(yōu)選殼聚糖。
2.如權(quán)利要求1所述的新型皮膚用乳膏，其中所述乳膏進(jìn)一步包括包括緩沖劑、抗氧化齊IJ、螯合劑、濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑或它們的任意組合的組的任意一種。
3.如權(quán)利要求1所述的新型皮膚用乳膏，其中-所述抗菌藥以約0. 5% w/w至約15% w/w，更優(yōu)選0. 5至5. 0% w/w的量加入；且-所述生物聚合物為殼聚糖形式，以約0. 01 %至約1 % w/w,優(yōu)選約0. 01 % w/w至約 0. 5% w/w，且最優(yōu)選約0. 25% w/w的量加入，-所述初級(jí)和次級(jí)乳化劑選自包括、聚西托醇-1000、鯨蠟醇、硬脂醇、聚山梨酸酯-80、 司盤(pán)-80等的組且以約(w/w)至20% (w/w)的量加入；所述蠟質(zhì)材料選自包括白色軟石蠟、液體石蠟、硬石蠟等或它們?nèi)我饨M合的組且以約5% (w/w)至50% (w/w)的量加入；所述助溶劑選自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等或它們?nèi)我饨M合的組且以約5% (w/w)至50% (w/w)的量加入；所述酸選自包括HC1、H2SO4, HNO3、乳酸等或它們?nèi)我饨M合的組且以約0.005% (w/w)至0.5% (w/w)的量加入；所述防腐劑選自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸鉀、苯甲酸、2-苯氧基乙醇、苯甲醇等或它們?nèi)我饨M合的組且以約 0. 05% (w/w)至 2. 5% (w/w)的量加入；所述水以 20% (w/w)至 75% (w/w)、優(yōu)選 35% (w/ w)至50% (w/w)、更優(yōu)選40% (w/w)至43% (w/w)的量加入，優(yōu)選純凈水。
4.如權(quán)利要求1和3所述的新型乳膏，進(jìn)一步包括緩沖劑，所述緩沖劑選自包括正磷酸氫二鈉、正磷酸氫鈉、乳酸鈣等或它們的任意組合的組中，且以約0.05% (w/w)至1.00% (w/w)的量加入。
5.如權(quán)利要求1、3和4所述的新型乳膏，進(jìn)一步包括抗氧化劑，所述抗氧化劑選自包括丁羥苯甲醚、丁羥甲苯等或它們的任意組合的組中且以約0.05% (w/w)至5% (w/w)的量加入。
6.如權(quán)利要求1和3至5所述的新型乳膏，進(jìn)一步包括螯合劑，所述螯合劑選自包括 EDTA 二鈉鹽等或其任意組合的組中且以約0.05% (w/w)至(w/w)的量加入。
7.如權(quán)利要求1和3至6所述的新型乳膏，進(jìn)一步包括濕潤(rùn)劑，所述濕潤(rùn)劑選自包括甘油、山梨醇等或其任意組合的組中且以約5% (w/w)至50% (w/w)的量加入。
8.如權(quán)利要求1和3至7所述的新型乳膏，進(jìn)一步包括穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自包括瓜爾豆膠等或其任意組合的組中且以約0. (w/w)至5% (w/w)的量加入。
9.一種制備乳膏的方法，所述方法包括提供抗菌藥和乳膏基質(zhì)中生物聚合物，且將全部組分混合以形成均勻乳膏的步驟，所述乳膏基質(zhì)包括防腐劑、初級(jí)和次級(jí)乳化劑、蠟質(zhì)材料、助溶劑、酸和水，優(yōu)選純凈水中的至少一種。
10.如權(quán)利要求8所述的制備乳膏的方法，其中所述組分進(jìn)一步包括包括緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑、濕潤(rùn)劑、穩(wěn)定劑或它們的任意組合的組的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療細(xì)菌性皮膚感染以及皮膚再生的組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包括生物聚合物和抗菌活性組分的藥物乳膏。本發(fā)明公開(kāi)了用于治療細(xì)菌性皮膚感染以及皮膚再生的組合物，所述組合物包括a)殼聚糖形式的生物聚合物，b)用于治療細(xì)菌性皮膚感染的活性藥物組分(API)，c)乳膏基質(zhì)，包含初級(jí)和次級(jí)乳化劑、蠟質(zhì)材料、助溶劑、酸、防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑和濕潤(rùn)劑，和d)水?；钚越M分(即殼聚糖)和抗菌藥加入在乳膏基質(zhì)用以用于治療細(xì)菌性皮膚感染。
文檔編號(hào)A61K8/73GK102365075SQ201080013952
公開(kāi)日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2010年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者尼拉坎丹·納拉亞南·許利耶爾, 蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪, 馬達(dá)范·斯里尼瓦桑 申請(qǐng)人:蘇魯·蘇布拉馬尼·瓦南加穆迪