專利名稱：喹唑啉衍生物及其作為細(xì)胞凋亡抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物以及喹唑啉衍生物例如特拉唑嗪的新制藥用途，特別涉及喹唑啉衍生物例如特拉唑嗪作為細(xì)胞凋亡抑制劑的藥物中的用途背景技術(shù)
敗血病(S印sis)是全球特護(hù)病房中死亡的首要原因。敗血病據(jù)認(rèn)為是一種復(fù)雜的炎癥的異常調(diào)節(jié)(Bone et al.，1996)。然而，細(xì)胞因子或抗炎特異性藥劑的許多臨床試驗(yàn)未能顯著改善敗血病患者的存活，重新考慮治療敗血病的策略是必要的。盡管效果是有限的，但是抗生素治療是治療敗血病的重要途徑?；A(chǔ)研究表明，抑制細(xì)胞凋亡可有效阻斷試驗(yàn)性敗血病。在敗血病患者中，免疫細(xì)胞的凋亡可進(jìn)一步削弱免疫應(yīng)答。此外，阻斷細(xì)胞凋亡已被證明是一種救治敗血病的重要策略(Braun et al. , 1999 ；Hotchkiss et al., 2000 ；Chung et al.，2001 ；Weaver et al.，2004 ；Wesche-Soldato et al. ,2005)
細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的一種基本生物學(xué)現(xiàn)象，在多細(xì)胞生物去除不需要的或異常的細(xì)胞中起著必要的作用。它在生物體的進(jìn)化、內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定以及多個(gè)系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要的作用。細(xì)胞凋亡不僅是一種特殊的細(xì)胞死亡類型，而且具有重要的生物學(xué)意義及復(fù)雜的分子生物學(xué)機(jī)制。凋亡是多基因嚴(yán)格控制的過(guò)程。這些基因在種屬之間非常保守，如Bcl-2 家族、caspase家族、癌基因如C-myc、抑癌基因P53等，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展對(duì)多種細(xì)胞凋亡的過(guò)程有了相當(dāng)?shù)恼J(rèn)識(shí)，但是迄今為止凋亡過(guò)程確切機(jī)制尚不完全清楚。而凋亡過(guò)程的紊亂可能與許多疾病的發(fā)生有直接或間接的關(guān)系。人們理解由于腦血栓造成的腦死亡亦與細(xì)胞凋亡有關(guān)。此外，據(jù)信磷酸甘油酸酯激酶Kphosphoglycerate kinase 1，簡(jiǎn)稱為Pgkl)的激活有助于一些疾病例如與細(xì)胞凋亡相關(guān)的治療或預(yù)防。
特拉唑嗪(Terazosin)通常以其鹽酸鹽用于臨床，已上市片劑或膠囊劑的規(guī)格有 lmg、2mg和5mg。鹽酸特拉唑嗪可用于治療良性前列腺增生癥，也可用于治療高血壓，可單獨(dú)使用或與其它抗高血壓藥物如利尿劑或α -腎上腺素能阻滯劑合用。針對(duì)現(xiàn)有的臨床適應(yīng)癥，特拉唑嗪用于成人的日劑量常用范圍為1 10mg。特拉唑嗪用于治療良性前列腺增生(BPH)，用藥后良性前列腺增生癥狀減輕和尿流速改善與膀胱頸和前列腺中的α 1-腎上腺素能受體阻斷所引起的平滑肌松弛有關(guān)。因?yàn)樵诎螂左w中有相對(duì)少的α -腎上腺素能受體，因此特拉唑嗪能夠減輕膀胱出口的阻塞而不影響膀胱的收縮。此外，特拉唑嗪通過(guò)減少總外周血管阻力從而使血壓降低。特拉唑嗪的血管舒張、血壓降低作用似乎主要是由 α 1-腎上腺素能受體阻斷所引起的。
迄今為止，臨床上仍然缺少有效的細(xì)胞凋亡抑制劑，開發(fā)新穎的抗-細(xì)胞凋亡的化合物以用于例如治療和/或預(yù)防敗血病及其并發(fā)癥，以及腦卒中敗血病及其并發(fā)癥是引人注目的研究目標(biāo)。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供治療和/或預(yù)防敗血病及其并發(fā)癥的新方法和新靶點(diǎn)。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，ー類喹唑啉衍生物例如臨床用于良性前列腺增生癥和高血壓的藥物特拉唑嗪?jiǎn)为?dú)或與抗生素組合可以有效治療和/或預(yù)防敗血病及其并發(fā)癥。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面涉及式I化合物，
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rla和Rlb各自獨(dú)立地選自Η,ΝΗρΟΗΧκ烷基-、(V4 烷氧基-CV4烷基-、C2_4烯基-、C2_4炔基-、C1^4烷氧基-、Ch烷基酰基-、苯基?；?、苯基_、C5_6環(huán)烷基，或者Rla和Rlb與它們連接的氮原子一起形成5-或6-元環(huán)，其中所述烷基任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代羥基、鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中&和民各自獨(dú)立地選自H、鹵素、C1^6烷基-、鹵代 (V6烷基-、(^_6烷氧基-、(^_6烷氧基-C^6烷氧基-、cv6烷酰基氧基-、(^_6烷?；被?、芳?；被鵢、飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)基，或者&和民與它們連接的環(huán)原子一起形成5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中禮和&各自獨(dú)立地選自H、鹵素、Cp6烷基-、Cp6烷氧基-Cp6烷氧基_、C1^6烷?；趸鵢、鹵代CV6烷基-、C1^6烷氧基-、C1^6烷酰基氨基_、芳酰基氨基_、飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)基、飽和或不飽和的5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)基氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其為選自下列編號(hào)為Co.1至Co. 33的化合物
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物在制備作為細(xì)胞凋亡抑制劑的藥物中的用途，或者在制備治療和/或預(yù)防腦血栓及其并發(fā)癥的藥物中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述細(xì)胞凋亡抑制劑用于臨床疾病的治療和/或預(yù)防以及實(shí)驗(yàn)室診斷和/或檢測(cè)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中所述式I化合物是特拉唑嗪或其藥學(xué)可接受的鹽或者其溶劑合物。
9.一種藥物組合物，其中包含治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述化合物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其是用作細(xì)胞凋亡抑制劑、或者用于治療和/或預(yù)防腦血栓及其并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物及其作為細(xì)胞凋亡抑制劑的用途。具體地，本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、酯、前藥，其中各符號(hào)如說(shuō)明書所述。本發(fā)明的式I化合物是有效的細(xì)胞凋亡抑制劑并且可用于治療和/或預(yù)防腦血栓及其并發(fā)癥。
文檔編號(hào)A61P7/00GK102532110SQ20111041090
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2011年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者劉磊, 李笑宇, 許曉椿 申請(qǐng)人:劉磊, 李笑宇, 許曉椿