專利名稱：甲磷丙泊酚鈉水合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及甲磷丙泊酚鈉的水合物及其制備方法和用途。技術(shù)背景在最近15年的麻醉治療中，可注射麻醉劑，尤其是丙泊酚，用于一般麻醉的誘導(dǎo)和維持的應(yīng)用已獲得了廣泛的接受。用丙泊酚靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)如更易耐受的誘導(dǎo)，因?yàn)椴∪瞬槐負(fù)?dān)心戴面罩，窒息或揮發(fā)性麻醉劑的強(qiáng)烈氣味；迅速和可預(yù)測的恢復(fù)；通過調(diào)節(jié)丙泊酚的劑量易于調(diào)節(jié)麻醉的深度；與吸入性麻醉劑相比有低的不良反應(yīng)發(fā)生率；在麻醉的恢復(fù)階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐[Padfield NL, Intrduction,history and develpment, In :Padfield NL(Ed. )Ed. , Total Intravenous Anesthesia,Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。丙泊酚不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解[DolinSJ, Drugs and pharmacology, In :N. Padfield, Ed. Total Intravenous Anes thesia,Butterworth Heinemann, Oxford 2000]。由于其制劑為脂質(zhì)乳劑，因此靜脈給藥也引起對患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時(shí)期接受輸液的患者[Fulton B.和Sorkin EM,Drugs 50(1995)636]。脂質(zhì)乳劑的制劑使其更難以與其它的藥物共用。該制劑的任何物理變化，如脂滴大小的變化，都能導(dǎo)致藥物的藥理學(xué)性質(zhì)的改變和引起副作用，如肺栓塞。由于其十分低的口服生物利用度，通常認(rèn)為丙泊酚在商業(yè)上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且一般必須靜脈注射或輸入。當(dāng)丙泊酚在臨床環(huán)境下靜脈給予時(shí)，建議可以通過其它非口服途徑來用于一定的適應(yīng)癥，例如通過使用噴霧劑吸入給藥，通過上消化道上皮細(xì)胞的粘膜給藥，或者以栓劑形式直腸給藥[參見，例如 Cozanitis，D. A.等，Acta Anaesthesiol. kand. 35 (1991) 575-7 ；以及參見 U. S.專利5，496，537和5，288, 597]。然而，丙泊酚通過除了靜脈途徑的其它方式給藥時(shí)的低生物利用度限制了所述治療的發(fā)展。為了解決丙泊酚的缺點(diǎn)，人們對于丙泊酚做了進(jìn)一步的研究，美國專利US6254853, US6204257中描述了一些丙泊酚的水溶性前藥。通過對丙泊酚酚羥基的修飾得到一系列的新的衍生物。2008年，美國EISAI公司推出了一種甲磷丙泊酚二鈉的制劑Lusedra0甲磷丙泊酚二鈉為丙泊酚的前體藥物。經(jīng)靜脈注射后，在堿性磷酸酶的代謝下，每Immol磷丙泊酚二鈉產(chǎn)生丙泊酚Immol，甲磷丙泊酚二鈉1. 86mg相當(dāng)于丙泊酚lmg。甲磷丙泊酚二鈉經(jīng)代謝成丙泊酚，相當(dāng)于丙泊酚的脂肪乳劑。然而從磷丙泊酚二鈉中釋放的丙泊酚與丙泊酚在適時(shí)藥理學(xué)效應(yīng)上有所差別。我們對甲磷丙泊酚進(jìn)行研究，得到了一些與其不同的藥用鹽水合物，具有良好的理化性質(zhì)及使用特性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供甲磷丙泊酚鈉水合物，該水合物不僅易吸收、純度高、穩(wěn)定
權(quán)利要求
1.一種甲磷丙泊酚鈉水合物，結(jié)構(gòu)如式I
2.如權(quán)利要求1所述化合物，其中特別提出的是η為7。
3.甲磷丙泊酚鈉水合物制備方法為向裝有甲磷丙泊酚的容器中，加入1到10倍量 醇，攪拌溶解。加入飽和氫氧化鈉調(diào)節(jié)ρΗ至7. 0 9. 5，充分?jǐn)嚢?，加?到50倍量的含有 異丙醇、丙酮的單一組分或多個(gè)組分的溶液，加熱攪拌，冷卻析晶2小時(shí) M小時(shí)，過濾，所 得固體用冷異丙醇或冷丙酮洗滌，30°C 65°C下干燥，加異丙醇-水-乙醇混合溶液重結(jié) 晶，即得甲磷丙泊酚鈉水合物。
4.如權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所涉及的醇可以為甲醇、乙醇。
5.如權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所涉及的異醇可以為異丙醇、丙酮中的一 種，也可視為異丙醇丙酮混合體系。
6.如權(quán)利要求2所述制備方法，其特征在于所涉及的異丙醇-水-乙醇混合溶液中含 異丙醇比例為25 50% (V/V)、水比例為3 15% (V/V)、乙醇比例為30 70% (V/V)。
7.一種藥用組合物，其特征在于，含有治療有效劑量如權(quán)利要求1所述化合物作為活 性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述藥物組合物，其特征在于所述藥學(xué)可接受的載體可以為醋 酸-醋酸鈉體系及碳酸鈉-碳酸氫鈉體系。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)麻醉用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種甲磷丙泊酚鈉水合物，具體表現(xiàn)為一種復(fù)式水合物鹽，含有5～9個(gè)結(jié)晶水，可以在異丙醇-水-乙醇混合溶液中得到，可用于制備麻醉的藥物，用作手術(shù)中的麻醉劑。
文檔編號A61P23/00GK102558224SQ20121000768
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月11日
發(fā)明者張起愿, 強(qiáng)建華, 楊成 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司