專利名稱：治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋顆粒及其生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療 脂肪代謝異常的藥物，具體是一種用于治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋顆粒及其生產(chǎn)方法。
背景技術：
普羅布考于1977年首先在美國上市，最初以降脂藥應用于臨床，主要降低血清膽固醇。近幾年對其藥理作用的認識不斷深入，發(fā)現(xiàn)其有抗氧化及抗動脈粥樣硬化作用，能夠降低氧化低密度脂蛋白水平，預防或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，同時還具有抗經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術后再狹窄、防治心血管事件、保護肝臟等多種作用。其臨床的作用特點如下1、調(diào)節(jié)血脂作用普羅布考對非家族性高膽固醇血癥和家族性純合子及雜合子型高膽固醇血癥都有明顯的降低作用。短期用藥(〈3個月)降低血清總膽固醇(TC) 10% 20%，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL - C) 10% 20%。長期用藥(>3年)可降低血清TC 20% 25%。2、抗氧化作用普羅布考作為美國食物藥品管理局(FDA)唯一認證的抗氧化藥物，是一種被攝入后能夠富積于LDL并易于進入動脈內(nèi)膜的抗氧化的物質。以往研究多認為其抗氧化作用主要來自于氧離子捕捉和斷鏈抗氧化的特性。近年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考可誘導抗氧化防御酶血紅素氧合酶I (HO - D的表達，發(fā)揮其抑制脂質過氧化，抗動脈粥樣硬化作用。但是其作用于HO — I的具體機制尚未明確。研究表明普羅布考抗氧化作用分別是維生素E、尼莫地平、維拉帕米、卡托普利的5 - 6倍、16倍、95. 5倍和104倍。 有實驗證實喂食雄鼠高脂高膽固醇飲食12周后，血清丙二醛(MDA)含量，OX - LDL的含量， C反應蛋白(CRP)活性，谷胱甘肽S轉移酶(GST)的活性增加，總抗氧化能力(T 一 A0C)，總超氧化物歧化酶(T 一 S0D)活性，對氧磷脂酶-I (PONl)的活性降低，普羅布考可逆轉這些改變。3、抗動脈粥樣硬化作用在很多試驗中已經(jīng)證實普羅布考具有抗動脈粥樣硬化的作用。4、預防經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后再狹窄經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是現(xiàn)代冠心病治療的一個重要里程碑。然而，術后3 6個月再狹窄率高達30% 50%。采用支架植入后再狹窄率仍有15% 30%，影響其遠期療效。藥物涂層支架大大降低了術后再狹窄發(fā)病率，但是支架內(nèi)再狹窄的風險仍然很高。所以使用藥物防治PCI后再狹窄仍是臨床上亟待解決的問題。研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考具有強大的抗再狹窄作用。
普羅布考不僅療效好，其降脂效果非常突出，而且還具有抗氧化及抗動脈粥樣硬化作用，能夠降低氧化低密度脂蛋白水平，預防或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，同時還具有抗經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術后再狹窄、防治心血管事件、保護肝臟等多種作用，是高血脂患者的一種有效治療的選擇。
經(jīng)過檢索文獻，在已經(jīng)公開的文獻中，有關普羅布考制劑的生產(chǎn)在國內(nèi)已有相關公開文獻報道，目前獲得國家藥品食品監(jiān)督管理局藥品批文的有承德頸復康藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)的暢泰普羅布考片，規(guī)格為O. 25g (國藥準字H10960161 );齊魯制藥有限公司生產(chǎn)的之樂普羅布考片，規(guī)格為O. 125g (國藥準字H10980054 )。
在普羅布考制劑的制備方法研究方面，I、中國專利，專利號CN200810132286. 3，申請人北京諾美醫(yī)藥科技有限公司，發(fā)明名稱一種普羅布考固體分散體，是將一定量的 PVPk30、95%乙醇和丙酮加入到薄膜蒸發(fā)儀中旋轉至全溶，再加入一定量的吐溫-80、普羅布考和硬脂酸鎂，繼續(xù)旋轉，升溫，常壓下蒸出丙酮，減壓蒸除溶劑至干，然后將固體料置于冷鍋內(nèi)密封，冷凍，真空干燥，制粒，最后過篩，整粒，測含量，壓片，包薄膜衣。2、中國專利， 專利號專利號CN200410012170. 8，申請人承德頸復康藥業(yè)集團有限公司發(fā)明名稱一種普羅布考新劑型及其制備方法，它是為解決現(xiàn)有普羅布考片劑生物利用度低的問題而發(fā)明。其特點是將普羅布考與PVPk30、吐溫-80和硬脂酸鎂混合制成固體分散體片劑，其制備方法是將一定量的PVPk30、95%乙醇和丙酮加入到薄膜蒸發(fā)儀中旋轉至全溶，再加入一定量的吐溫一 80、普羅布考和硬脂酸鎂，繼續(xù)旋轉，升溫，常壓下蒸出丙酮，減壓蒸除溶劑至干，然后將固體料置于冷鍋內(nèi)密封，冷凍，真空干燥，制粒，最后過篩，整粒，測含量，壓片，包薄膜衣。
另外一些有關普羅布考普通制劑的報道，如1、中國新藥雜志，1998年01期“普羅布考片的臨床療效”，報道了觀察國內(nèi)新上市降血脂藥普羅布考片的臨床療效。2、中國藥業(yè)，2001年11期“紫外分光光度法測定普羅布考片含量”，報道了采用紫外分光光度法測定普羅布考片含量。3、藥學學報，2002年03期“普羅布考包合物膠囊在家犬體內(nèi)的藥代動力學與相對生物利用度”，報道了研究普羅布考包合物膠囊在家犬體內(nèi)的藥代動力學與相對生物利用度。
通過文獻檢索，沒有發(fā)現(xiàn)任何有關將普羅布考制備成普羅布考緩釋顆粒劑的報道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述存在不足，而提供一種能使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，提高藥物使用的安全性，又能減少服用次數(shù)(每日I次即可)，提高患者的順應性和降低毒副作用的治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋顆粒，及普羅布考緩釋顆粒的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明一種治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋顆粒，包括以下重量份數(shù)的原料 普羅布考500 - 1000 ；賦形劑300 - 800 ； 稀釋劑100 - 300 ；甜味劑I 一 8;緩釋基質200 - 600 ；粘合劑50 - 100。
所述的賦形劑是甘露醇；所述的稀釋劑是磷酸氫鈣、糊精、乳糖或山梨醇；所述的甜味劑是阿斯巴甜；所述的緩釋基質是分子量為1-5萬的殼聚糖或羥丙甲基纖維素；所述的粘合劑是HPMC。
本發(fā)明采用的賦形劑甘露醇(Mannitol)是一種己六醇，因溶解時吸熱，有甜味， 對口腔有舒服感，服后較易溶散、吸收，顯效較快。
本發(fā)明采用的稀釋劑，精選磷酸氫鈣、糊精、乳糖或山梨醇，這些對普羅布考制成顆粒有較好的作用。
所述的甜味劑選用阿斯巴甜，阿斯巴甜比一般的糖甜約200倍，又比一般蔗糖含更少的熱量，作為可顯著降低熱量并不會造成齲齒，不會造成糖尿病人的服用問題。
本發(fā)明所述的普羅布考緩釋制劑，其藥物的體外釋放特性可以通過緩釋骨架基質獲得。
所述的緩釋基質，包括分子量為1-5萬的殼聚糖或羥丙甲基纖維素，羥丙甲基纖維素(HPMC-K4M、HPMC-K15M、HPMC-K100M、HPMC- E6 等)。
殼聚糖難被人體胃腸消化吸收，當人把它們攝入體內(nèi)后，它們可與相當于自身質量許多倍的甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸和膽固醇等脂類化合物生成絡合物，該絡合物不被胃酸水解，不被消化系統(tǒng)吸收，從而阻礙人體吸收這類物質，使之穿腸而過排出體外。因此，殼聚糖作為緩釋基質比較合適，還具有非常爽口的甜味和調(diào)解血壓、消除脂肪肝、降低膽固醇和增強免疫力的功能，可作為糖尿病和肥胖病的保健食品添加劑。
所述的普羅布考緩釋顆粒中還可以進一步包括以下的一種或多種輔料。
所述的賦型劑、稀釋劑，粘合劑還可以是淀粉，預膠化淀粉，磷酸氫鈣，糊精，微晶纖維素，乳糖，甘露糖醇，木糖醇，山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮，糊精，羧甲基纖維素，海藻酸鈉中的一種或多種。
以上治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋顆粒的生產(chǎn)方法如下首先將處方量的普羅布考過100目篩，將處方量的HPMC-K100M、甘露醇、山梨醇和阿斯巴甜分別過80目篩。將以上原輔料混合均勻，用5% HPMC-E6制軟材，用18目篩制粒，50°C 干燥，用20目篩整粒，制得顆粒，備用；然后再將以上顆粒裝入袋中，制得普羅布考緩釋顆粒。
本發(fā)明的有益效果是I、本發(fā)明普羅布考制備成每天I次的普羅布考緩釋顆粒，不僅可以提高患者的順應性，而且可以降低毒副作用，對臨床具有較大的意義。
2、本發(fā)明能使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，提高藥物使用的安全性，又能減少服用次數(shù)(每日I次即可)，提高患者的順應性和降低毒副作用。
3、本發(fā)明普羅布考緩釋顆粒不但毒副作用降低，用藥更加安全，而且使用更加方便，每天只服用I次。


圖I是實施例I和實施例2普羅布考的釋放曲線圖。
具體實施方式
實施例下述實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例I普羅布考緩釋顆粒(500mg)處方組成
權利要求
1.一種治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋顆粒，其特征在于包括以下重量份數(shù)的原料 普羅布考500 - 1000 ； 賦形劑300 - 800 ； 稀釋劑100 - 300 ； 甜味劑1-8; 緩釋基質200 - 600 ； 粘合劑50 - 100 ； 所述的賦形劑是甘露醇； 所述的稀釋劑是磷酸氫鈣、糊精、乳糖和山梨醇； 所述的甜味劑是阿斯巴甜； 所述的緩釋基質是分子量為1-5萬的殼聚糖或羥丙基甲基纖維素； 所述的粘合劑是HPMC。
2.根據(jù)權利要求1治療高膽固醇血癥的普羅布考緩釋顆粒的生產(chǎn)方法如下 首先將處方量的普羅布考過100目篩，將處方量的賦形劑、稀釋劑、緩釋基質和甜味劑分別過80目篩；將以上原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，用18目篩制粒，50°C干燥，用20目篩整粒，制得顆粒，備用；然后再將以上顆粒裝入袋中，制得普羅布考緩釋顆粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種普羅布考緩釋顆粒，包括普羅布考、賦形劑、稀釋劑、緩釋基質和甜味劑，其生產(chǎn)過程是將處方量的賦形劑、稀釋劑、緩釋基質和甜味劑分別過80目篩；將以上原輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，用18目篩制粒，50℃干燥，用20目篩整粒，制得顆粒，備用；然后再將以上顆粒裝入袋中，制得普羅布考緩釋顆粒。本發(fā)明用于治療高膽固醇血癥，能使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，能提高患者的順應性和降低毒副作用，且每天只需服用1次，療效達到24小時。
文檔編號A61K47/36GK102973517SQ20121053546
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月13日 優(yōu)先權日2012年12月13日
發(fā)明者楊進明, 王德武, 唐秀儒 申請人:廣西方略藥業(yè)集團有限公司