使用右美托咪定治療兒科患者的方法
【專利摘要】本文的主題涉及對兒科患者給予有效量的右美托咪定以減少神經(jīng)學損傷的發(fā)病率的方法。更具體地，本文的主題涉及通過給予右美托咪定輸注液和任選的負荷劑量對兒科患者提供鎮(zhèn)靜或止痛的方法?？梢栽谑中g之前、過程中或之后給予右美托咪定。
【專利說明】使用右美托咪定治療兒科患者的方法
[0001]1.相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年10月14日提交的美國臨時申請順序號US61/547，626、2012年I月4日提交的美國申請順序號US13/343，693和2012年5月14日提交的美國申請順序號US13/471，403的優(yōu)先權，將這些文獻的公開內(nèi)容完整地引入本文參考。
2.發(fā)明領域
[0003]本文的主題涉及為兒科患者提供安全和有效的鎮(zhèn)靜藥和/或止痛藥的方法。更具體地，本文的主題涉及通過給予右美托咪定減輕、預防和/或改善兒科患者中的神經(jīng)學損傷。
[0004]3.發(fā)明背景[0005]鎮(zhèn)靜是在重癥監(jiān)護病房(I⑶)中護理兒科患者的重要內(nèi)容，不僅是為了其生理健康，而且是為了患者的安全和醫(yī)療護理提供者的安全。
[0006]在兒科重癥監(jiān)護病房(PIQJ)中頻繁地給予苯二氮革類(benzodiazepine)和阿
片類例如芬太尼或嗎啡以提供鎮(zhèn)靜和止痛。已經(jīng)證實丙泊酚在兒童中導致嚴重的、威脅生命的代謝改變，包括循環(huán)衰竭，并且在兒科人群中未顯示連續(xù)加強的醫(yī)療鎮(zhèn)靜作用(參見丙泊酹可注射乳劑[包裝說明書].Lake Forest IL:Hospira, Inc.:2008)。由于延長給予
苯二氮$類和阿片類,所以可能發(fā)生耐藥性和身體依賴性。咪達唑侖在一些兒科患者中的
鎮(zhèn)靜作用導致過度鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)靜和反常激動下的交替(參見鹽酸咪達唑[包裝說明書].LakeForest, IL:Hospira，Inc.:2005)。
[0007]近期有關來自Y-氨基丁酸(GABA)-激動藥的在新生兒和嬰兒動物模型中細胞凋亡和神經(jīng)發(fā)育異常的報道集中于關注使用苯二氮草類使新生兒和嬰兒鎮(zhèn)靜(參見Young等人 Brit J Pharma2005 ; 146:189-197 ;和 Sander 等人 Brit J Anaesth2008 ; 101 (5):597 - 609)。伴隨給予阿片類進一步使得兒科患者的處置復雜化，這歸因于呼吸抑制。因此，對在兒科患者中安全和有效地鎮(zhèn)靜和止痛存在的需求顯然未得到滿足。
[0008]右美托咪定(Precedex? )是高度選擇性的α -2腎上腺素能激動藥，其具有顯著的鎮(zhèn)靜、止痛和抗焦慮效果。右美托咪定目前由FDA批準用于在重癥特別護理環(huán)境中初始插管和機械通氣的成年患者鎮(zhèn)靜，并且還批準其用于對未插管的成年患者鎮(zhèn)靜作為手術或診斷操作過程中監(jiān)控麻醉護理的成分。右美托咪定是唯一在美國得到批準用于在未插管的ICU患者中連續(xù)輸注給藥的鎮(zhèn)靜藥，因為它不會顯著地影響呼吸動力。
[0009]已經(jīng)廣泛地研究了使用右美托咪定對在ICU中的成年患者鎮(zhèn)靜。當與阿片類或苯
二氮革類聯(lián)用時，右美托咪定通常能夠減少其他活性劑的劑量，從而降低了呼吸抑制的風險。
[0010]4.發(fā)明概述
[0011]本發(fā)明涉及在有此需要的兒科患者中鎮(zhèn)靜或止痛的方法，包含對該患者給予右美托咪定，其中右美托咪定的給藥量有效地降低神經(jīng)學損傷的發(fā)病率。
[0012]在一個實施方案中，右美托咪定的給藥濃度約為0.01-約2.5 μ g/kg/hr,兒科患者約為17歲或更年輕，將右美托咪定作為連續(xù)輸注給藥少于約36小時的時間期限，右美托咪定的給藥量有效地降低神經(jīng)學損傷的發(fā)病率。
[0013]在一個具體的實施方案中，所述兒科患者是早產(chǎn)的新生兒。在一個實施方案中，所述兒科患者的孕齡(gestational age)約為7個月-約11個月。
[0014]在一些實施方案中，在給予右美托咪定之前、過程中或之后給兒科患者插管。在一個實施方案中，所述兒科患者是危重病患者。
[0015]在具體的實施方案中，通過胃腸外給予右美托咪定。在一些實施方案中，通過靜脈內(nèi)輸注給予右美托咪定。
[0016]在具體的實施方案中，所述神經(jīng)學損傷是細胞退化或神經(jīng)細胞凋亡。在一個實施方案中，所述神經(jīng)學損傷發(fā)生在選自I層和II層的皮質(zhì)板層(cortex lamina layer)中。
[0017]在一些實施方案中，在手術之前給予右美托咪定。在具體的實施方案中，在手術之后給予右美托咪定。在一個具體的實施方案中，在心肺轉(zhuǎn)流術之后給予右美托咪定。在一個實施方案中，所述兒科患者具有選自約12-約17歲和約2歲或更年輕的年齡。
[0018]在具體的實施方案中，右美托咪定的給藥減少了對救援藥物(rescuemedication)的需求。在一個實施方案中,所述救援藥物是鎮(zhèn)靜藥。在一個具體的實施方案中，所述救援藥物是止痛藥。
[0019]在一些實施方案中，右美托咪定的給藥還包含在維持劑量之前的首次負荷劑量，且其中所述負荷劑量為約O-約0.4 μ g/kg。在一個實施方案中，不給予負荷劑量。
[0020]5.附圖描述
[0021]圖1描繪了用于實施例3中可完全評估群體(full evaluable population)的隨時間變化的右美托咪定平均值血漿濃度。
[0022]圖2描繪了用于實施例3中可完全評估群體的隨年齡變化的血漿清除率。
[0023]圖3描繪了用于實施例3中可完全評估群體的隨體重變化的血漿清除率。
[0024]圖4描繪了用于實施例3中可完全評估群體的重量調(diào)整的血漿清除率與年齡的關系O
[0025]圖5描繪了用于實施例3中可完全評估群體的重量調(diào)整的分布容積與年齡的關系O
[0026]圖6描繪了使用實施例3的冪函數(shù)擬合模型(power fit model)生成的AUCchoo預測的平均值曲線。
[0027]圖7描繪了使用實施例3的冪函數(shù)擬合模型生成的AUCVt預測的平均值曲線。
[0028]圖8描繪了使用實施例3的冪函數(shù)擬合模型生成的Cmax預測的平均值曲線。
[0029]圖9描繪了使用實施例3的冪函數(shù)擬合模型生成的Css預測的平均值曲線。
[0030]圖10描繪了用于可完全評估群體的平均拉姆齊鎮(zhèn)靜作用評分(Ramsay SedationScore) (RSS)與 AUCchoo的關系。
[0031]圖11描繪了用于可完全評估群體的平均拉姆齊鎮(zhèn)靜作用評分(RSS)與Css的關系O
[0032]圖12描繪了在5X和10X放大倍數(shù)下新生猴子額皮質(zhì)的TUNEL染色的有代表性的顯微照片。
[0033]圖13描繪了在5X和IOX放大倍數(shù)下新生猴子額皮質(zhì)的活化的半胱天冬酶3染色的有代表性的顯微照片。
[0034]圖14描繪了描繪了在20X放大倍數(shù)下新生猴子額皮質(zhì)的活化的半胱天冬酶3染色的有代表性的顯微照片。
[0035]圖15描繪了在20X放大倍數(shù)下新生猴子額皮質(zhì)的活化的銀染色的有代表性的顯微照片。
[0036]圖16A-C描繪了自實施例1、3和5的研究中治療組的每個治療組負荷劑量輸注開始血漿右美托咪定濃度與時間關系的線圖。
[0037]圖17A-C描繪了自實施例1、3和5的研究中治療組的每個治療組顯示維持輸注結束以來右美托咪定濃度與時間關系的線圖。
[0038]圖18A-B描繪了自實施例1、3和5的研究維持輸注結束以來劑量標準化的右美托咪定血漿濃度與時間關系的半對數(shù)散點圖。
[0039]圖19A-B描繪了實施例1、3和5的集合數(shù)據(jù)組的各預測的右美托咪定Cp基礎結構模型的擬合適度圖(goodness-of-fit plot)。
[0040]圖20描繪了來源于1000個模擬數(shù)據(jù)組的90%預測區(qū)間，所述的模擬數(shù)據(jù)組覆蓋了自實施例1、3和5的維持輸注結束以來所測定的右美托咪定濃度與時間的關系。
[0041]圖21描繪了實施例1、3和5的測定的預測校準的和基于模型的模擬數(shù)據(jù)的5%、50%和95%的比較。
[0042]圖22A-D描繪了實施例1、3和5的完整群體的最終群體藥代動力學模型的擬合適度圖。
[0043]圖23在上部同期組群(panel)中描繪了每個年齡組的中點處作圖的右美托咪定清除率的各Bayesian估計值的幾何平均值和95%置信區(qū)間。下部同期組群描繪了右美托咪定清除率的相應體重調(diào)整估計值?；谌后w模型的各參數(shù)的典型值與年齡的關系的線被覆蓋在每一個點上。
[0044]圖24在上部同期組群中描繪了每個年齡組的中點處作圖的右美托咪定分布容積的各Bayesian估計值的幾何平均值和95%置信區(qū)間。下部同期組群描繪了右美托咪定分布容積相應體重調(diào)整估計值?；谌后w模型的各參數(shù)的典型值與年齡的關系的線被覆蓋在每一個點上。
[0045]圖25描繪了來自實施例6中的最終模型的個體之間的變異范圍的配對散點圖。
[0046]圖26描繪了如根據(jù)實施例6中進行的分析測定的表示為各年齡組右美托咪定重量調(diào)整的CL的幾何平均值百分比的各Bayesian估計值的95%置信區(qū)間。
[0047]圖27描繪了如根據(jù)實施例6中進行的分析測定的表示為各年齡組右美托咪定重量調(diào)整的分布容積的幾何平均值百分比的各Bayesian估計值的95%置信區(qū)間。
[0048]圖28描繪了如根據(jù)實施例8中進行的分析測定的表示為各年齡組右美托咪定重量調(diào)整的CL的幾何平均值百分比的各Bayesian估計值的95%置信區(qū)間。
[0049]圖29描繪了如根據(jù)實施例8中進行的分析測定的表示為各年齡組右美托咪定重量調(diào)整的分布容積的幾何平均值百分比的各Bayesian估計值的95%置信區(qū)間。
[0050]圖30A-H描繪了實施例8的右美托咪定最終群體藥代動力學模型的擬合適度圖。[0051]圖31A-B描繪了自IV結束以來右美托咪定濃度與時間關系的預測校準的視覺預測檢查結果。
[0052]圖32描繪了具體年齡組中右美托咪定清除率和重量調(diào)整的清除率的Bayesian估計值的幾何平均值和95%置信區(qū)間，其中覆蓋基于群體模型的清除率和重量調(diào)整的清除率的典型值。
[0053]圖33描繪了具體年齡組中右美托咪定分布容積和重量調(diào)整的分布容積率的Bayesian估計值的幾何平均值和95%置信區(qū)間，其中覆蓋基于群體模型的清除率和重量調(diào)整的清除率的典型值。
[0054]圖34A-C描繪了使用冪函數(shù)擬合模型生成的AUCVinf、AUC0_t和Cmax的預測平均值曲線。
[0055]圖35描繪了示例平均右美托咪定濃度與時間關系的線圖。時間點:1 =給藥前(pre-dose) ,2 =快速濃注結束(end of bolus),輸注開始后3 = 30分鐘,4 =輸注開始后60分鐘，5 =輸注開始后2小時，6 =輸注開始后4-6小時，7 =輸注開始后6小時，8 =輸注開始后12小時，8 .1 =輸注開始后23小時，9 =輸注結束前30-15分鐘，10 =輸注結束，11=輸注結束后15分鐘，12 =輸注結束后30分鐘，13 =輸注結束后60分鐘，14 =輸注結束后2小時，15 =輸注結束后4小時，16 =輸注結束后8小時，17 =輸注結束后12小時，18=輸注結束后15-18小時，19 =輸注結束后24小時。
[0056]圖36A-B描繪了隨年齡變化的清除率和重量調(diào)整的清除率。
[0057]6.發(fā)明詳述
[0058]本發(fā)明涉及在有此需要的兒科患者中鎮(zhèn)靜或止痛的方法，包含對該患者給予右美托咪定，其中右美托咪定的給藥量有效地降低神經(jīng)學損傷的發(fā)病率。
[0059]為了清楚而非作為限定起見，將本詳細描述分成如下子部分:
[0060]6.1 定義；
[0061]6.2藥物制劑；
[0062]6.3患者人群；和
[0063]6.4治療方法。
[0064]6.1 定義
[0065]在本發(fā)明的上下文和使用各術語的具體上下文中，用于本說明書的術語一般具有其本領域常規(guī)的含義。在下文或本說明書中另外的部分討論一些術語，以便對從業(yè)者在描述本發(fā)明組合物和方法和如何制備和使用它們提供另外的指導。
[0066]根據(jù)本發(fā)明，本文所用的術語“右美托咪定”是指作為游離堿或藥學可接受的鹽的美托咪定的基本上純的、旋光右旋的立體異構體。在一個非限制性實施方案中，右美托咪定具有式(S)-4-[l_(2, 3-二甲基苯基)乙基]-3H-咪唑。右美托咪定的藥學可接受:的鹽可以包括:無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；和有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸和水楊酸。優(yōu)選地，右美托咪定鹽是右美托咪定鹽酸鹽。在另外的非限制性實施方案中，右美托咪定包含下式I中所繪的結構:
[0067]
【權利要求】
1.在有此需要的兒科患者中鎮(zhèn)靜或止痛的方法，其中該方法包含對所述兒科患者給予右美托咪定； 其中以約0.01-約2.5 μ g/kg/hr的濃度給予右美托咪定； 其中所述兒科患者約為17歲或更年輕； 其中將右美托咪定作為連續(xù)輸注液給予少于約36小時的時間期限；和 其中以有效量給予右美托咪定以減少神經(jīng)學損傷的發(fā)病率。
2.權利要求1的方法，其中所述兒科患者是早產(chǎn)新生兒。
3.權利要求1的方法，其中所述兒科患者的孕齡約為7個月-約11個月。
4.權利要求1的方法，其中在給予右美托咪定之前、過程中或之后給兒科患者插管。
5.權利要求1的方法，其中所述兒科患者為危重病患者。
6.權利要求1的方法，其中通過胃腸外給予右美托咪定。
7.權利要求1的方法，其中通過靜脈內(nèi)輸注給予右美托咪定。
8.權利要求1的方法，其中所述神經(jīng)學損傷是細胞退化或神經(jīng)細胞凋亡。
9.權利要求1的方法，其中在手術之前給予右美托咪定。
10.權利要求1的方法，其中在手術之后給予右美托咪定。
11.權利要求10的方法,其中在心肺轉(zhuǎn)流術之后給予右美托咪定。
12.權利要求1的方法，其中右美托咪定的給藥減少了對救援藥物的需求。
13.權利要求12的方法，其中所述救援藥物是鎮(zhèn)靜藥。
14.權利要求12的方法，其中所述救援藥物是止痛藥。
15.權利要求1的方法，其中所述神經(jīng)學損傷發(fā)生在選自I層和II層的皮質(zhì)板層中。
16.權利要求9的方法，其中所述兒科患者具有選自約12-約17歲和約2歲或更年輕的年齡。
17.權利要求1的方法，其中右美托咪定的給藥還包含在維持給藥前的首次負荷劑量；且 其中所述負荷劑量為約0-約0.4 μ g/kg。
18.權利要求17的方法，其中不給予負荷劑量。
【文檔編號】A61K31/4164GK103957906SQ201280058634
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年9月27日 優(yōu)先權日:2011年10月14日
【發(fā)明者】M·加西亞德羅查, W·威斯曼德勒, D·J·斯托克, E·庫 申請人:赫思公司