專利名稱：一種治療咳嗽哮喘的貼劑及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將具有支氣管擴張作用的妥洛特羅(tulobuterol)作為有效成分，在粘合層中加入增塑劑和透皮促透劑，且皮膚刺激性小安全性優(yōu)異的妥洛特羅貼劑。
背景技術(shù)：
妥洛特羅(又名丁氯喘)，化學名為1-(鄰氯苯基)-2_叔丁胺基乙醇，為臨床上廣泛使用的選擇性β 2受體激動劑，對支氣管平滑肌具有較強而持久的擴張作用，用于緩解支氣管哮喘，急慢性支氣管炎，矽肺，肺氣腫，塵肺等呼吸道阻塞癥狀。哮喘是一種慢性呼吸道疾病并伴隨有如呼吸短促、咳喘、氣喘、痰、胸悶等癥狀。治療哮喘的方針是使用長效控制藥物從而保持對持續(xù)性哮喘的控制，以及快速緩解藥物以處理癥狀和病情惡化。大部分平喘藥以口服藥物，靜脈注射藥物和吸入劑的型式商品化。由于口服藥物具有多種缺點，即藥物在吸收后易于通過肝臟代謝作用在肝臟中分解，以及服用后出現(xiàn)暫時的血藥濃度過高，以及可能會引起消化道障礙。此外，口服平喘藥一天要服用2-3次以保持控制哮喘癥狀的藥效。韓國專利1999-0062986公開了一種選擇性使用包含對藥物具有高溶解性的丙烯酸或橡膠基粘合劑或使用大量的增溶劑如異丙基豆蘧酸酯以粘合劑中完全溶解至少5%重量的妥洛特羅的制劑。但是在所述的制劑中的藥物持續(xù)作用時間小于24小時。由于所述的制劑包含大量的增溶劑，使得粘合劑層的結(jié)合力退化和從皮膚上除去該制劑后仍然殘留剩余物。中國專利ZL96198929.7采用平均顆粒大小為2_20um的妥洛特羅微晶混懸于合成橡膠中，該工藝操作復(fù)雜，可靠性差，所需的藥物劑量大，由于藥物以微晶的形式存在于橡膠壓敏膠中，藥物透皮速率小。中國專利ZL9812617.3采用高于5%的妥洛特羅與丙烯酸酯粘合劑或橡膠粘合劑混合，另含有5-50wt%的添加劑，該添加劑為透皮促滲劑。該工藝采用藥物劑量大，生產(chǎn)工藝復(fù)雜，且含有透皮促進劑，會對皮膚有一定程度的破壞。同樣，采用橡膠壓敏膠，皮膚過敏發(fā)生率增大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種貼劑，其中包含較低濃度的妥洛特羅，含有增塑劑和透皮促進劑，所述貼劑具有穩(wěn)定的藥物一釋放的可控性。本發(fā)明人對上述問題進行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過以較低的濃度將妥洛特羅包含在粘合劑層中而制備的貼劑，所述粘合劑層通過在丙烯酸壓敏膠中適當?shù)鼗旌显鏊軇┖屯钙ご龠M劑來制備，結(jié)果顯示:治療有效量的藥物一釋放和易于控制藥物一釋放形式的能力都達到了要求，并且具有必要的物理性能，例如粘附力和剝離力，這些物理性能是可調(diào)節(jié)的，并且制備方法簡單。因此完成了本發(fā) 明。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收性藥物的妥洛特羅以溶解的狀態(tài)混合于粘合劑層中，混合量相對于粘合劑、增塑劑和其它添加劑的總量，只要是未達到飽和溶解度即可混合，但隨粘合劑種類和添加劑種類的不同而有差別，優(yōu)選的混合量為粘合劑層總質(zhì)量的I 10%，更優(yōu)選
2 9% ο用于本發(fā)明貼劑的粘合劑層的壓敏性粘合劑，可優(yōu)選使用下述共聚物的丙烯酸類壓敏性粘合劑，上述共聚物為含有2-乙基己基丙烯酸酯、丙烯酸2-羥乙酯、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甘油酯。本發(fā)明貼劑的粘合劑層中除了丙烯酸壓敏性粘合劑、經(jīng)皮吸收性藥物妥洛特羅和增塑劑以外，根據(jù)需要還可添加妥洛特羅的溶解劑、橡膠等增粘劑、香料、著色劑等作為添加劑。妥洛特羅溶解劑為溶解妥洛特羅的溶劑，只要是無皮膚刺激性的溶劑即可使用。例如可使用醋酸乙酯、乙醇、丙醇、異丙醇等低級醇類，高級脂肪酸酯類，N-甲基吡咯烷酮等，這些溶劑可單獨或者混合多種為溶解劑使用。另外，使用兔子皮膚刺激性試驗對本發(fā)明妥洛特羅貼劑的安全性進行評價，與在合成橡膠粘合劑中混合了妥洛特羅的貼劑相比，皮膚刺激性小，安全性方面更優(yōu)異。為橡膠類貼劑時，由于具有自粘力過強的傾向，因此為了調(diào)整自粘力必需添加低分子量的聚合物等，但為本發(fā)明的貼劑時沒有此種必要，在此點上優(yōu)異。并且，為傳統(tǒng)使用的丙烯酸壓敏膠類貼劑時，為了得到充分的粘附力，需要加入交聯(lián)劑，但作為交聯(lián)劑使用的多胺類化合物及異氰酸酯類化合物具有毒性，往往會對所混合的藥劑造成影響。與此對相對，為本發(fā)明的貼劑時不需要添加交聯(lián)劑，在此點上優(yōu)異。


圖1為體外釋放度試驗。圖2為透皮貼劑體 外滲透曲線。
具體實施例方式以下以實施例和試驗例為基礎(chǔ)，進一步對本發(fā)明的醫(yī)療用經(jīng)皮吸收制劑用的非水性丙烯酸類壓敏性粘合劑和醫(yī)療用經(jīng)皮吸收制劑進行具體說明，但本發(fā)明不受它們的限定。實施例1
處方(以1000貼計):妥洛特羅1.0g、聚乙二醇400 2.8g、油酸0.2g、丙烯酸壓敏膠36g。工藝:將藥物溶解于適量乙醇中，加入聚乙二醇400、油酸和丙烯酸壓敏膠粘合齊[J，混勻，涂布于防粘層上，60°C烘干，覆蓋上背襯層，沖切成22.4mmX22.4mm，得到粘合劑層中含有2.5%質(zhì)量妥洛特羅和0.5%質(zhì)量油酸的妥洛特羅貼劑。實施例2
處方(以1000貼計):妥洛特羅1.0g、聚乙二醇400 2.8g、肉豆蘧酸異丙酯4g、丙烯酸壓敏膠32.2g。工藝:將藥物溶解于適量乙醇中，加入聚乙二醇400、肉豆蘧酸異丙酯和丙烯酸壓敏膠粘合劑，混勻，涂布于防粘層上，60°C烘干，覆蓋上背襯層，沖切成22.4mmX22.4mm,得到粘合劑層中含有2.5%質(zhì)量妥洛特羅和10%質(zhì)量肉豆蘧酸異丙酯的妥洛特羅貼劑。實施例3處方(以1000貼計):妥洛特羅1.0g、聚乙二醇400 2.8g、聚丙烯酸樹脂4g、丙烯酸壓敏膠32.2g。工藝:將藥物和聚丙烯酸樹脂溶解于適量乙醇中，加入聚乙二醇400和丙烯酸壓敏膠粘合劑，混勻，涂布于防粘層上，60°C烘干，覆蓋上背襯層，沖切成22.4mmX22.4mm,得到粘合劑層中含有2.5%質(zhì)量妥洛特羅和10%質(zhì)量聚丙烯酸樹脂的妥洛特羅貼劑。實施例4
處方(以1000貼計):妥洛特羅1.0g、月桂氮卓酮2g、油酸0.2g、丙烯酸壓敏膠36.8g。工藝:將藥物溶解于適量乙醇中，加入月桂氮卓酮、油酸和丙烯酸壓敏膠粘合劑，混勻，涂布于防粘層上，60°C烘干，覆蓋上背襯層，沖切成22.4mmX22.4mm，得到粘合劑層中含有2.5%質(zhì)量妥洛特羅和5%月桂氮卓酮的妥洛特羅貼劑。實施例5
處方(以1000貼計):妥洛特羅1.0g、聚乙二醇400 2.88、油酸0.28，聚丙烯酸樹脂48、丙烯酸壓敏膠32g。工藝:將藥物和聚丙烯酸樹脂溶解于適量乙醇中，加入聚乙二醇400、油酸和丙烯酸壓敏膠粘合劑，混勻，涂布于防粘層上，60°C烘干，覆蓋上背襯層，沖切成22.4mmX22.4mm，得到粘合劑層中含有2.5%質(zhì)量妥洛特羅、0.5%油酸和10%質(zhì)量聚丙烯酸樹脂的妥洛特羅貼劑。實施例6
處方(以1000貼計):妥洛特羅 1.4g、聚乙二醇400 2.88、油酸0.28、丙烯酸壓敏膠35.6g0 工藝:將藥物溶解于適量乙醇中，加入聚乙二醇400、油酸和丙烯酸壓敏膠粘合齊[J，混勻，涂布于防粘層上，60°C烘干，覆蓋上背襯層，沖切成22.4mmX22.4mm，得到粘合劑層中含有3.5%質(zhì)量妥洛特羅和0.5%質(zhì)量油酸的妥洛特羅貼劑。[試驗例I]
貼劑的妥洛特羅釋放性試驗和皮膚滲透性試驗
使用實施例1-6的妥洛特羅貼劑和比較例1-6的妥洛特羅貼劑，利用下述試驗方法，實施妥洛特羅貼劑的釋放性和皮膚滲透性的評價。I)釋放性試驗的試驗方法
取本品，用硅黏合劑將本品的粘合劑層粘貼固定在網(wǎng)碟上，去除襯墊，釋放面朝上，照釋放度測定法(中國藥典2005版二部附錄XD第三法)，用溶出度測定法第二法的裝置，以水250mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。分別于1、2、3、6、8、10、12、15、24小時取溶液10mL，作為供試品溶液。另取妥洛特羅對照品約8mg，精密稱定，置IOOOmL容量瓶中，加水適量，超聲I小時后，振搖數(shù)小時使溶解，加水至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20 μ L，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。計算每片在不同時間的釋放量。結(jié)果見表I圖1。2)皮膚滲透性試驗方法
裸鼠皮膚的處理:將兩周齡的裸鼠斷頸處死，剝離皮膚，仔細除去皮下脂肪，_30°C冷藏備用。使用前先解凍，生理鹽水洗凈。試驗方法:采用Franz透皮擴散池進行透皮試驗，水浴溫度32 °C。攪拌速度300rpm,透皮面積2.93cm2,接收池體積18ml,接收液為pH7.4McIlvaine緩沖液。將實例1-3和進口樣品的貼片粘貼于皮膚角質(zhì)層，固定于接收池上，定時取樣5mL，補充32°C恒溫的空白接收液。樣品用高壓液相色譜進行分析。結(jié)果見表2和圖2。表I不同配方中妥洛特羅釋放度的比較
權(quán)利要求
1.一種妥洛特羅貼劑，其特征在于:該貼劑為順次層合(a)支撐物、(b)粘合劑層和(C)剝離襯墊的貼劑，在(b)層的該粘合劑層中含有妥洛特羅經(jīng)皮吸收性藥劑，該粘合劑是丙烯酸類壓敏性粘合劑。
2.權(quán)利要求1的妥洛特羅貼劑，其中丙烯酸類壓敏性粘合劑含有2-乙基己基丙烯酸酯、丙烯酸2-羥乙酯、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甘油酯幾種單體。
3.權(quán)利要求1和2的妥洛特羅貼劑，其中在粘合劑層中含有增塑劑。
4.權(quán)利要求3的妥洛特羅貼劑，其中增塑劑為一種或多種選自聚乙二醇400、聚乙二醇600、棕欖酸異丙酯和肉豆蘧酸異丙酯的增塑劑。
5.權(quán)利要求4的妥洛特羅貼劑，其中增塑劑為聚乙二醇400。
6.權(quán)利要求2-5中任一項的妥洛特羅貼劑，其中增塑劑的混合量為粘合劑層總重量的3%-15% 質(zhì)量。
7.權(quán)利要求1-6的妥洛特羅貼劑，其中在粘合劑層中進一步含有透皮促進劑。
8.權(quán)利要求7的妥洛特羅貼劑，其中透皮促進劑為一種或多種選自月桂酸、棕欖酸、油酸和亞油酸的透皮促進劑。
9.權(quán)利要求8的妥洛特羅貼劑，其中透皮促進劑為油酸。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的妥洛特羅貼劑，其中為粘合劑層總質(zhì)量的1%_10%質(zhì)量以上的妥洛特羅以溶解的狀態(tài)包含在粘合劑層中。
11.權(quán)利要求1-10中任 一項的妥洛特羅貼劑，其中粘合劑層為非水性粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療咳嗽哮喘的貼劑及其制備，本發(fā)明提供順次層合(a)支撐層、(b)含有經(jīng)皮吸收性藥物的妥洛特羅和根據(jù)需要親油性油狀物增塑劑的丙烯酸壓敏性粘合劑層、以及(c)剝離襯墊的妥洛特羅貼劑。該貼劑中的妥洛特羅經(jīng)皮吸收可持續(xù)性的釋放藥物，藥物持續(xù)性作用時間可達24小時，而且配方簡明，制備工藝簡單。
文檔編號A61K31/137GK103202823SQ201310103570
公開日2013年7月17日 申請日期2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月28日
發(fā)明者熊維政, 張軍兵, 武惠斌, 盧玉斌, 聶紅梅, 汪平 申請人:河南羚銳制藥股份有限公司, 北京羚銳偉業(yè)科技有限公司