一種熔融包衣的速釋藥物微粒及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種包覆有熔融包衣膜的藥物微粒，該微粒能夠使得藥物實現(xiàn)快速釋放且能夠掩蓋藥物的不良?xì)馕?。所述藥物微粒，主要包括：藥物或載藥微丸、及包覆于藥物或載藥微丸外的熔融包衣膜，按照重量百分比，以藥物或載藥微丸為計算基準(zhǔn)，熔融包衣膜增重為1%-500%。其中，所述熔融包衣膜，按照膜總重量計算，其主要包括50%-99%的熔融組分、1%-50%致孔劑和0-20%增塑劑和/或其他藥學(xué)上可接受的輔料。
【專利說明】一種熔融包衣的速釋藥物微粒及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地，涉及一種包覆有熔融包衣膜的藥物微粒，使之 能夠達到快速釋放且能很好掩味藥物的制劑技術(shù)。

【背景技術(shù)】
[0002] 熱熔技術(shù)又稱熔融技術(shù)，是近年來國外興起的一種制劑新技術(shù)，特別是在制備 緩控釋制劑技術(shù)方面有著獨特優(yōu)勢。例如，中國申請200480013889. 1提供一種口服的 可持續(xù)釋放的藥用組合物，采用了熱熔包衣技術(shù)，持續(xù)釋放能達8個小時，例如歐洲申請 EP468, 436記載了一種延續(xù)釋放的片劑，采用了將藥物和疏水性與水溶性成分粉末混合壓 制而成，其中疏水性材料由熔融噴霧制得。諸如此類技術(shù)在此不再贅述。
[0003] 同時，具有提高難溶藥物溶出度，適合于對水敏感性藥物等優(yōu)點，例如中國申請 200580028931. 1公開了一種對濕度敏感藥物的速釋制劑，采用了高剪切熔融制粒技術(shù)，在 保護藥物不受外界水分影響的同時，能夠?qū)崿F(xiàn)較快速度的釋放，30min達到50%以上，然而， 這樣的高剪切熔融制粒技術(shù)需要特殊的設(shè)備，特別對于制粒過程中的溫度控制要求非常嚴(yán) 格，成本昂貴。
[0004] 同樣，中國發(fā)明申請01823853. X記載了一種快速熔融口服劑型，其組合物主要包 括藥物、粘合劑、脂質(zhì)材料(熔融)、超級崩解劑，將上述物質(zhì)進行混合壓制或擠出制粒制備 而成，也就是說，其制備的組合物依賴于超級崩解劑才能實現(xiàn)快速溶出，這是因為，熔融采 用的脂質(zhì)材料是疏水性為主，用量較大，進入體內(nèi)后溶解分散需要大量水分，且其潤濕過程 較長，使得藥物完全釋完的時間有所延緩，這也是為什么該技術(shù)適合制備緩控釋制劑的原 因之一。中國發(fā)明申請200810034531. 7公開了一種采用熔融技術(shù)制備的速釋制劑，其將藥 物環(huán)孢素 A分散于脂質(zhì)材料中，然后加入多孔材料吸附冷卻制備成固體組合物粉末，其實 現(xiàn)快速釋放依賴于多孔材料的親水特性使得水分進入膨脹至極限將藥物擠出，實現(xiàn)藥物在 30min溶出約80%，換言之，其脂質(zhì)材料仍然是控制藥物釋放，更確切的是延緩了藥物的釋 放。
[0005] 由此可知，采用熔融技術(shù)制備速釋制劑，存在的主要問題，仍然是其熔融技術(shù)采用 的脂類材料或類脂類材料，對藥物釋放起阻滯作用，較難達到最佳的速釋效果，如我們常說 口腔崩解片，要求藥物在數(shù)秒鐘或幾分鐘內(nèi)溶散溶出，而上述技術(shù)仍然很難達到。
[0006] 其他常用的速釋技術(shù)，主要采用2種方式，第一，為冷凍干燥技術(shù)。由于冷凍干燥 工藝多采用水溶液或其他溶劑液體或混懸液制備而成，使之對水具有較高的親和力，且在 干燥中形成的粉末疏松多孔，使得這類制劑能夠在極少水量，如口腔唾液中快速溶散溶出， 但是本方法不適合于對水敏感的藥物，冷凍干燥的工藝也是費時費力，對能源消耗較大，且 制備的制劑容易破碎，不利于包裝運輸。第二，多是通過在制劑處方加入超級崩解劑與/或 泡騰劑，來引發(fā)加速崩解過程，從而實現(xiàn)藥物的快速釋放，然而，單用超級崩解劑很難達到 最佳釋放效果，如發(fā)明申請01823853. X對超級崩解劑提出了諸多參數(shù)要求，而泡騰劑對防 水要求高，不利于制劑穩(wěn)定性。
[0007] 因此，綜上，可以看出采用熔融組分制備的制劑，很難實現(xiàn)快速釋放的效果，相反， 特別適合制備緩釋材料，當(dāng)然，對于難溶性藥物，使用熔融基質(zhì)作為固體分散體的基質(zhì)時， 能夠使得藥物溶出變快，然而，這是改變了藥物的分散狀態(tài)，而非采用包衣技術(shù)，可見，稍未 發(fā)現(xiàn)采用熔融包衣膜實現(xiàn)藥物快速釋放的效果。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供一種包覆有熔融包衣膜的藥物微粒，該微粒能夠使得藥物實現(xiàn)快速釋 放且能夠掩蓋藥物的不良?xì)馕丁?br> [0009] 上述藥物微粒，主要包括：藥物或載藥微丸、及包覆于藥物或載藥微丸外的熔融包 衣膜，按照重量百分比，以藥物或載藥微丸為計算基準(zhǔn)，熔融包衣膜增重為1%-500%。其中， 所述熔融包衣膜，按照膜總重量計算，其主要包括50%-99%的熔融組分、1%-50%致孔劑和 0-20%增塑劑和/或其他藥學(xué)上可接受的輔料。
[0010] 相對于現(xiàn)有技術(shù),本發(fā)明通過烙融包衣膜,將包括烙融組分的包衣材料包覆于藥 物或載藥微丸表面，而非將藥物均勻分散于熔融組分中，使得藥物與熔融組分的接觸面積 大為減少，對藥物快速釋放影響至最小。另外，相對于采用高剪切制粒或者其他將藥物分散 于熔融材料中制粒相比，所需輔料量大大降低，包衣過程的縮短，能耗進一步降低，使得制 劑成本大幅度降低。并且，采用熔融包衣技術(shù)，不再選擇合適溶劑(特別是很多時候是有機 溶劑)，再將包衣膜組分進行溶解或分散包衣，簡化了制備工藝，避免了有機溶劑給環(huán)境帶 來污染。驚訝地是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過熔融包衣膜制備的微粒其釋放幾乎不受PH值影響，從 pHl. 0-8. 0都表現(xiàn)出近乎一樣的釋放行為。發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，相較于是分散體、有機溶劑 包衣，采用熔融包衣膜，使得藥物釋放行為更為均一，利于獲得更為穩(wěn)定的藥物制劑。
[0011] 同時，采用包衣膜的方式，能夠有效掩蓋藥物不良?xì)馕?。并且，通過優(yōu)化增重，使之 該包衣膜在有效掩味的同時，不影響快速釋放，因此，進一步，該熔融包衣增重為3%-500%。 更好為5%-100%，這樣一來，降低了包衣膜重量，大大節(jié)約了原輔料成本，并且縮短了包衣時 間，能耗降低，進一步降低了生產(chǎn)成本。進一步，優(yōu)化掩味與釋放的平衡，優(yōu)選為8%-50%，更 好為 10%-30%，最佳為 10%-20%。
[0012] 進一步，按照熔融包衣膜總重量計算，其主要包括70%_95%的熔融組分、5%_30%致 孔劑和0-10%增塑劑和/或其他藥學(xué)上可接受的輔料。這樣一來，通過致孔劑與熔融組分 的比例調(diào)配，使得熔融包衣膜通過其上的致孔劑，在實現(xiàn)快速釋放的同時，實現(xiàn)有效的掩味 作用。優(yōu)化地，其主要包括85%-95%的熔融組分、5%-20%致孔劑和0-10%增塑劑和/或其他 藥學(xué)上可接受的輔料。
[0013] 上述藥物微粒，在pHl. 0-8. 0范圍內(nèi)，IOmin的累積釋放度，不低于50%，優(yōu)選地，不 低于70%，最好不低于80%，最佳不低于85%。入口無苦味，甚至在口腔內(nèi)短暫停留3-5秒，甚 至10秒以上無苦味，足以完成藥物服用需求。
[0014] 本發(fā)明中，所述藥物是指具有藥理活性的單一化合物或兩種及其以上化合物的組 合。包括但不限于抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗血栓藥、抗驚厥藥、降血糖藥、解充血藥、抗阻 胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤藥、β -阻滯劑、抗炎藥、抗精神病藥、認(rèn)知功能促進劑、抗動脈粥樣硬 化藥、降膽固醇藥、抗肥胖藥、自身免疫疾病藥、抗陽痿藥、抗菌藥和抗真菌藥、催眠藥、抗生 素、抗抑郁藥、抗病毒藥以及上述藥物的組合。尤其適合于需快速起效的藥物，抗高血壓藥、 抗焦慮藥、抗血栓藥、抗驚厥藥等，特別適合兒童或老年人等吞咽困難的患者。
[0015] 進一步，所述載藥微丸可以根據(jù)藥物的規(guī)格采用合適方法制備，例如擠出滾圓、流 化床包衣等。
[0016] 進一步，所述藥物或載藥微丸粒徑不低于總重量的90%的粒徑為100-1000微米， 優(yōu)選為200-8000微米，最好在300-500微米之間。使用粒徑較為均勻的藥物核心/載藥微 丸，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，使得藥物釋放行為更為均一，利于獲得更為穩(wěn)定的藥物制劑，特別是在降 低包衣增重后，粒徑分布越窄的包衣核心，藥物釋放行為更為均一。更優(yōu)選地，選擇藥物作 為包衣核心，能進一步降低輔料用量。
[0017] 進一步，并且，所述藥物或載藥微丸的硬度不低于0. 01KG/N，優(yōu)選為0. 1KG/N。
[0018] 因此，本發(fā)明提供一種藥物微粒，主要包括：藥物或載藥微丸、及包覆于藥物或載 藥微丸外的熔融包衣膜，按照重量百分比，以藥物或載藥微丸為計算基準(zhǔn)，熔融包衣膜增重 為5%-100%。其中，按照熔融包衣膜總重量計算，其主要包括50%-99%的熔融組分、1%-50% 致孔劑和0-20%增塑劑和/或其他藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥物或載藥微丸粒徑不低于 總重量的90%的粒徑為200-800微米，最好在300-500微米之間。
[0019] 優(yōu)選地，所述藥物為類球或多面體形結(jié)晶。
[0020] 本發(fā)明中，所用的術(shù)語"熔融組分"是指在室溫（約25°C )為固體或半固體且具有 相對低的融化溫度物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。通常，融化溫度多在約25°C至約300°C，較佳的約 30°C至約150°C，這類熔融組分當(dāng)加熱至或接近其融化范圍內(nèi)的溫度時將由固態(tài)轉(zhuǎn)化成液 態(tài)。所述"融化范圍"是指從第一滴液體開始由固體形成的較低溫度至全部固體物質(zhì)變?yōu)?液體物質(zhì)的較高溫度的溫度范圍。這屬于現(xiàn)有技術(shù)，不再贅述。
[0021] 所述熔融組分包括熔融材料I，為疏水性材料或/和熔融材料II，為黏度大于 IOOcps的親水性高分子材料，所述熔融材料I或II可以為熔融材料III，為具有pH依賴性的 高分子材料中的一種或兩種及其以上的混合物。優(yōu)選地，所述熔融材料I :熔融材料II之間 的重量比為1:99-99:1，優(yōu)選為30:70-70:30。
[0022] 所述熔融材料I優(yōu)選自脂類或類脂類材料，包括但不限于酯、氫化油、天然蠟、合 成蠟、烴、脂肪醇、脂肪酸、單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯中的一種或兩種及其以上的混 合物。其中，常用的酯如甘油酯，優(yōu)選自單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、乙?；瘑?硬脂酸甘油酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、棕櫚酸鯨蠟酯中的一種或兩種及其以上的混合物。 氫化油，優(yōu)選自氫化蓖麻油、氫化棉籽油、氫化豆油、氫化棕櫚油中的一種或兩種及其以上 的混合物。蠟質(zhì)材料優(yōu)選自巴西棕櫚蠟、蜂蠟、鯨蠟、脂肪醇即具有約14至約31個碳原子 的高分子量不揮發(fā)醇如鯨蠟醇、硬脂醇、月桂醇、肉豆蘧醇中的一種或兩種及其以上的混合 物。所述熔融材料II，其黏度大于lOOcps，優(yōu)選大于lOOOcps，最佳為大于lOOOOcps，包括 但不限于纖維素及其衍生物，例如羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉等、卡波姆、海藻酸及其 鹽、海藻糖、（聚）丙烯酸樹脂及其衍生物、（聚）交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，例 如PEG6000、EPO等中的一種或兩種及其以上的混合物，優(yōu)選自聚乙二醇系列。所述熔融材 料III為具有pH依賴性的高分子材料，包括但不限于丙烯酸樹脂及其衍生物，例如丙烯酸樹 脂I號、II號、III號，或尤特奇系列、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP)、羥丙基甲基纖維素酞酸 酯（HPMCP)、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP)、醋酸纖維素苯三酸酯（CAT)、蟲膠中的一種或兩種及 其以上的混合物。優(yōu)選地，為丙烯酸樹脂及其衍生物，例如尤特奇系列。
[0023] 所述致孔劑，是指溶于水后能夠在包衣膜上形成微小孔道，加速包衣膜的破裂或 溶散，或者，其親水特性，能否使得水分快速在包衣膜表面鋪展，加快熔融組分的潤濕過程， 加快其形成膠體或凝膠的過程。因此，致孔劑為親水性材料，可以為小分子材料，即通常指 相對分子量低于10000的化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、蔗糖、磷酸氫鈣/鈉中的一種 或兩種及其以上的混合物。優(yōu)選為高分子材料，包括但不限于纖維素及其衍生物，例如羥 丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉等、卡波姆、海藻酸及其鹽、（聚）交聯(lián)聚維酮、聚乙二醇，例如 PEG6000、EP0等中的一種或兩種及其以上的混合物。優(yōu)選地，致孔劑亦可以選自有pH依賴 性的高分子材料中的一種或兩種及其以上的混合物。
[0024] 進一步，所述致孔劑粒徑不高于200微米，優(yōu)選不高于100微米，最佳不高于20微 米?？梢圆捎梦⒎刍夹g(shù)或其他現(xiàn)有技術(shù)實現(xiàn)。以便于致孔劑能分散更為均勻，且能順利 與水接觸潤濕溶解。
[0025] 優(yōu)選地，所述熔融組分和/或致孔劑具有增塑作用時，不再需要增塑劑。常用增 塑劑括但不限于苯二甲酸酯類，例如鄰苯、對苯、間苯二甲酸酯、脂肪族二元酸酯類，例如 包括己二酸酯、壬二酸酯、癸二酸酯、己二酸二辛酯D0A、磷酸酯類，例如磷酸脂肪醇酯、磷 酸酚酯和含氯磷酸酯、烷基磺酸酯類、多元醇酯、苯多酸酯類、檸檬酸酯類、聚酯類、環(huán)氧 類等，優(yōu)選自檸檬酸三乙酯、聚乙二醇系列、甘油、鄰苯二甲酸二丁酯、十二烷基硫酸鈉、 LabrafilM2125CS中的一種或兩種以上。
[0026] 進一步，所述藥物微粒，還包括矯味劑、填充劑、遮光劑、著色劑等常用組分。優(yōu)選 地，按照重量比，以藥物或載藥微丸計算，填充劑〇. 01-5000%，例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、 糊精等；遮光劑〇. 01-5%，如二氧化鈦、著色劑0. 01-5%，包括但不限于天然或人工合成色 素，例如胡蘿卜素、檸檬黃等、矯味劑0.01-5%，例如阿斯巴甜、人工香精等。
[0027] 本發(fā)明提供一種上述藥物微粒的制備方法：
[0028] 1)稱取處方量各組分備用；
[0029] 2)將熔融組分、致孔劑和/或增塑劑進行預(yù)熱至均勻流體狀混合物；
[0030] 3)將藥物或預(yù)先制備好的載藥微丸放入流化床，采用步驟2)所得混合物進行包 衣，包衣過程中保持步驟2)混合物溫度高于熔融組分的融化溫度。
[0031] 4)冷卻，加入矯味劑和/或填充劑和/或遮光劑和/或著色劑，混合均勻，灌裝，即 得。
[0032] 進一步，在步驟1)前，將藥物或載藥微丸過篩，選擇粒徑，在100-1000微米，優(yōu)選 為200-800微米，最好不低于總重量的90%的藥物或載藥微丸粒徑在300-500微米之間的 微粒；和/或?qū)⒅驴讋┻M行粉碎或過篩，選取粒徑，不高于200微米，優(yōu)選不高于100微米， 最佳不高于20微米的微粒。
[0033] 進一步，在步驟3)中，所述混合物溫度高于融化溫度約0_30°C，優(yōu)選2_20°C。
[0034] 進一步，在步驟4)灌裝前，可以將其與適量填充劑、潤滑劑/助流劑混合，壓制成 片劑。

【具體實施方式】
[0035] 以下通過實施例來進一步解釋或說明本
【發(fā)明內(nèi)容】
。所述的實施例僅為了幫助理解 本
【發(fā)明內(nèi)容】
，不應(yīng)被理解為對本發(fā)明主旨和保護范圍的限定。
[0036] 本發(fā)明釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測定 法（中國藥典2010年版二部附錄X C第二法）裝置，其具體測定方法參考中國藥典2010年 版，皆屬于本領(lǐng)域技術(shù)常識，不再贅述。
[0037] 實施例
[0038] 實施例1
[0039] 阿奇霉素顆粒劑/細(xì)粒劑（1000袋）

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物微粒，包括藥物或載藥微丸、及包覆于藥物或載藥微丸外的熔融包衣膜； 按照重量百分比，以藥物或載藥微丸為計算基準(zhǔn)，熔融包衣膜增重為1%-500% ;所述熔融包 衣膜，按照總重量計算，其主要包括50%-99%的熔融組分、1%-50%致孔劑和0-20%增塑劑和 /或其他藥學(xué)上可接受的輔料。
2. 權(quán)利要求1所述的藥物微粒，其特征在于，在pHl. 0-8. 0范圍內(nèi)，lOmin的累積釋放 度，不低于50%。
3. 權(quán)利要求2所述的藥物微粒，其特征在于，按照熔融包衣膜總重量計算，其主要包括 70%-95%的熔融組分、5%-30%致孔劑和0-10%增塑劑和/或其他藥學(xué)上可接受的輔料。
4. 權(quán)利要求3所述的藥物微粒，其特征在于，所述熔融組分包括熔融材料I，為疏水性 材料或/和熔融材料II，為黏度大于lOOcps的親水性高分子材料。
5. 權(quán)利要求4所述的藥物微粒，其特征在于，所述熔融材料I :熔融材料II之間的重量 比為 1:99-99:1。
6. 權(quán)利要求5所述的藥物微粒，其特征在于，所述熔融材料I或II為熔融材料III，為具 有pH依賴性的高分子材料中的一種或兩種及其以上的混合物。
7. 權(quán)利要求4所述的藥物微粒，其特征在于，熔融材料I選自脂類或類脂類材料，選自 酯、氫化油、天然蠟、合成蠟、烴、脂肪醇、脂肪酸、單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯中的一種 或兩種及其以上的混合物。
8. 權(quán)利要求7所述的藥物微粒，其特征在于，所述致孔劑，是指溶于水后能夠在包衣膜 上形成微小孔道，加速包衣膜的破裂或溶散，或者，其親水特性，能否使得水分快速在包衣 膜表面鋪展，加快熔融組分的潤濕過程，加快其形成膠體或凝膠的過程。
9. 權(quán)利要求8所述的藥物微粒，其特征在于，所述致孔劑粒徑不高于200微米。
10. 權(quán)利要求1-9任一項所述的藥物微粒，其特征在于，所述藥物或載藥微丸粒徑不低 于總重量的90%的粒徑為100-1000微米。
11. 一種藥物微粒，包括：藥物或載藥微丸、及包覆于藥物或載藥微丸外的熔融包衣 膜，按照重量百分比，以藥物或載藥微丸為計算基準(zhǔn)，熔融包衣膜增重為5%-100% ;其中，按 照熔融包衣膜總重量計算，其主要包括50%-99%的熔融組分、1%-50%致孔劑和0-20%增塑劑 和/或其他藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥物或載藥微丸粒徑不低于總重量的90%的粒徑為 200-800 微米。
12. 權(quán)利要求1-11任一項所述的藥物微粒，其特征在于，所述藥物為類球或多面體形 結(jié)晶。
13. 權(quán)利要求12所述的藥物微粒，其特征在于，所述藥物或載藥微丸的硬度不低于 0.01KG/N。
14. 權(quán)利要求13所述的藥物微粒，其特征在于，所述藥物是指具有藥理活性的單一化 合物或兩種及其以上化合物的組合，選自抗高血壓藥、抗焦慮藥、抗血栓藥、抗驚厥藥、降血 糖藥、解充血藥、抗阻胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗腫瘤藥、β -阻滯劑、抗炎藥、抗精神病藥、認(rèn)知功能促 進劑、抗動脈粥樣硬化藥、降膽固醇藥、抗肥胖藥、自身免疫疾病藥、抗陽痿藥、抗菌藥和抗 真菌藥、催眠藥、抗生素、抗抑郁藥、抗病毒藥以及上述藥物的組合。
15. -種制備如權(quán)利要求1-14任一項藥物微粒的制備方法，其步驟如下： 1)稱取處方量各組分備用； 2) 將熔融組分、致孔劑和/或增塑劑進行預(yù)熱至均勻流體狀混合物； 3) 將藥物或預(yù)先制備好的載藥微丸放入流化床，采用步驟2)所得混合物進行包衣，包 衣過程中保持步驟2)混合物溫度高于熔融組分的融化溫度。 4) 冷卻，加入矯味劑和/或填充劑和/或遮光劑和/或著色劑，混合均勻，灌裝，即得。
16. 權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)前，將藥物或載藥微丸過篩， 選擇粒徑；和/或?qū)⒅驴讋┻M行粉碎或過篩，選取粒徑。
17. 權(quán)利要求16所述的制備方法，其特征在于，在步驟3)中，所述混合物溫度高于融化 溫度約0_30°C。
18. 權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于，在步驟4)灌裝前，將其與適量填充劑、 潤滑劑/助流劑混合，壓制成片劑。
【文檔編號】A61K9/16GK104274408SQ201310289344
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月10日
【發(fā)明者】王錦剛, 蔣海松, 徐國徽, 朱廣輝, 左晧元 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司