用于治療病毒感染的化合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于治療易感性病毒感染的化合物和方法，尤其是丙肝病毒（HCV）感染以及HCV與其他病毒例如HBV和/或HIV的共感染。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式（I）的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其組合，及它們在治療病毒感染中的用途。
【專利說明】用于治療病毒感染的化合物和方法
[0001 ] 本申請是同名發(fā)明名稱的中國專利申請第200980120778.3號的分案申請，原案國際申請?zhí)枮镻CT/US2009/039424，國際申請日為2009年4月3日。
[0002]相關(guān)申請
[0003]本申請要求2008年4月3日提交的美國臨時申請N0.61/072，794 ;2008年4月3日提交的美國臨時申請N0.61/072,799 ;和2008年6月20日提交的美國臨時申請N0.61/074, 421的權(quán)利。在此將以上申請的全部內(nèi)容引入本文作參考。
【背景技術(shù)】
[0004]全世界有超過I億7千萬人受到丙肝病毒的感染。目前的治療方法具有劑量限制性毒性并存在重要的未滿足的醫(yī)療需求。幾種針對HCV聚合酶、HCV蛋白酶和HCV NS5A的化合物正在研發(fā)中。然而，病毒復(fù)制循環(huán)是明顯易出錯的，導(dǎo)致抗性突變體的出現(xiàn)，特別是在抗病毒治療的選擇性壓力下。這給研發(fā)抗病毒治療方案提出了意義重大的挑戰(zhàn)。
[0005]迄今為止，已經(jīng)研發(fā)的大部分抗-HCV藥劑是HCV聚合酶抑制劑。NS3蛋白酶抑制劑BILN-2061是在人體中測試的第一種化合物，在患者體內(nèi)產(chǎn)生了明顯的病毒負荷降低。核苷類似物匪283在HCV感染患者中顯示出抗病毒作用。然而，在臨床中使用少數(shù)化合物時已經(jīng)注意到了明顯的抗藥性和毒性。幾種抗病毒化合物正在臨床研發(fā)中。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了非核苷苯并噻二嗪、?；量┩椤⒈讲⑦秽?、苯丙氨酸、取代的噻吩、二氫吡喃酮、吡喃并吲哚、苯并咪唑和吲哚是NS5B聚合酶結(jié)構(gòu)域的抑制劑。然而，體外復(fù)制子試驗揭示了與不同的藥物有明顯交叉的抗藥性。
[0006]因為對抗病毒藥物產(chǎn)生抗藥性事實上是確定的，一種對抗方式是聯(lián)合治療，包括不會促進交叉抗藥性突變體的藥物。通常，影響不同病毒酶的藥物不會顯示出交叉抗藥性并可以成功聯(lián)合使用。因此，`具有不同作用機理的沒有交叉抗藥性的不同藥物的組合將是成功的抗病毒治療的關(guān)鍵。
[0007]與20-聚體相比具有較少數(shù)量電荷和較小分子量的較短鏈寡核苷酸(少于8-聚體)代表一類具有前景的新分子，其具有作為抗病毒劑的潛在治療特性。實際上，最近的報道表明單_、二 _、三-和短鏈寡核苷酸具有可以開發(fā)用于各種治療應(yīng)用的重要生物活性。然而，仍然需要具有改進特性的改進短鏈寡核苷酸，用于口服、經(jīng)皮或其他非侵害性方式遞送給患者，用作單獨的治療劑或聯(lián)合治療。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明提供用于治療易感性病毒感染的化合物和方法，所述病毒感染尤其是丙肝病毒(HCV)感染以及HCV與其他病毒如HBV和/或HIV的共感染。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其組合，及其在治療病毒感染中的用途:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.通式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、前藥或其組合在制備用于治療HCV的藥物中的應(yīng)用:
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中B1或B2是:
3.通式IV的化合物在制備用于治療HCV的藥物中的應(yīng)用:
4.權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中化合物是:
【文檔編號】A61K31/7076GK103816174SQ201310362314
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2009年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2008年4月3日
【發(fā)明者】R·P·伊耶爾, S·派德瑪納伯翰 申請人:春堤制藥公司